CN103690508A - 一种含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法，其中包含了主药匹伐他汀钙与多孔性填充剂、崩解剂、润滑剂、欧巴代薄膜预混剂，同时采用粉末直接压片方法，可显著提高产品的稳定性。

Description

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法。 

技术背景

匹伐他汀钙是新一代羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，通过抑制内源性胆固醇的合成而发挥降血脂和抗动脉硬化作用。临床上主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症及脂质代谢的紊乱。大量临床实验数据表明，匹伐他汀钙一般耐药性良好，毒副作用低，治疗效果明显，使其在他汀类药物中具有“超级汀”的美誉。 

传统的匹伐他汀钙片组合物及其制备方法为湿法制粒后压片，原辅料压片前受湿热及光照的影响，增加了分解的可能性，有关物质会增大。 

发明内容

本发明的目的在于解决上述匹伐他汀钙片组合物的问题，提高产品的稳定性和可操作性，结合匹伐他汀钙的理化性质，本发明提供了一种含匹伐他汀钙的片组合物，该组合物按重量份计包括以下组分： 

其中多孔性填充剂为多孔性甘露醇、多孔性乳糖、多孔性淀粉乳糖复合物、多孔性纤维素乳糖复合物、多孔性微晶纤维素乳糖复合物、多孔性乳糖交联羧甲基纤维素复合物、多孔性乳糖微晶纤维素复合物、多孔性微晶纤维素甘露醇复合物、多孔性甘露醇羧甲基纤维素钠复合物、多孔性乳糖聚维酮交联聚维酮复合物、多孔性甘露醇交联聚维酮聚乙酸乙烯酯聚维酮复合物、多孔性麦芽糖、多孔性木糖醇和多孔性山梨醇中的一种或多种； 

所述甘露醇可选自

和

由法国罗盖特公司提供；所述乳糖可选自和

由德国美剂乐集团提供；所述微晶纤维素可选自PH101和PH101，由德国梅尔父子公司提供；所述淀粉乳糖复合物可选自

由法国罗盖特公司提供；所述纤维素乳糖复合物可选自

由德国美剂乐集团提供;所述纤维素乳糖复合物可选自

由德国美剂乐集团提供;所述乳糖教练羧甲基纤维素复合物 可选自Disintequik，由英国谢菲尔德公司提供；所述乳糖微晶纤维素复合物可选自Disintequik MCC，由英国谢菲尔德公司提供；所述甘露醇羧甲基纤维素钠复合物可选自

由德国默克尔公司提供；所述乳糖聚维酮交联聚维酮复合物可选自

由德国巴斯夫公司提供；所述甘露醇交联聚维酮聚乙聚乙烯酯聚维酮复合物可选自

由德国巴斯夫公司提供； 

所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种； 

所述欧巴代薄膜包衣预混剂为殴巴代“03B84548”、殴巴代“Y-1-7000”中的一种。 

所述殴巴代薄膜包衣预混剂所含成分一把包括聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、磷脂或大豆磷脂、羟丙甲纤维素、黄氧化铁、红氧化铁等，具体型号和产品组成由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。 

上述含匹伐他汀钙的片剂组合物中的欧巴代薄膜包衣预混剂和纯化水的用量均为适量，因为生产过程中可以根据经验调节，这是本领域技术人员均可以灵活控制的。 

所述组分进行优化，按重量份计如下： 

所述组分进行优化，按重量份计如下： 

所述组分进行优化，按重量份计如下： 

本发明提供了一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤； 

（1）将匹伐他汀钙、多孔性复合物填充剂、崩解剂、硬脂酸镁过80-100目筛，备用； 

（2）将匹伐他汀钙、交联聚维酮、多孔性复合物、硬脂酸镁投置混合机中混合25-45分钟，备用； 

（3）测定粉末的含量，确定片中，压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌30-50分钟配制成15%-20%浓度的包衣液，过60-80目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

优选地，所述步骤（1）中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后经喷雾干燥制得。 

优选地，所述步骤（1）中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后，添加崩解剂均匀分散后，经喷雾干燥制得。 

再优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。 

本发明提供了一种含匹伐他汀钙的片剂药物组合物，具有以下有益效果: 

1、本发明采用多孔性填充剂，工艺可行，具有较好的实用性。 

2、本发明制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物的有关物质含量低，提高了产品的稳定性。 

3、本发明制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物崩解快、分散好、溶出度高。 

本发明提供了一种含匹伐他汀钙的片剂药物组合物的制备方法，具有以下有益效果： 

1、本发明采用粉末直压工艺，工艺简单，可操作性强，具有较高的实用性。 

2、本发明采用粉末直压工艺，从而避免了传统湿法制粒工艺中湿、热及光照对产品稳定性的影响。 

具体实施方式

以上所述是本品发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。 

实施例一 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物，按重量份计包括以下组分： 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将匹伐他汀钙过100目筛，

交联聚维酮、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（2）将匹伐他汀钙、交联聚维酮、

硬脂酸镁投置混合机中混合30分钟，备用； 

（3）测定粉末的含量，确定片重，压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌45分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

实施例二 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物，按重量份计包括以下组分： 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）制备多孔性甘露醇：水溶性山梨醇溶解后，经喷雾干燥制备成具有多孔性的颗粒； 

（2）将匹伐他汀钙过100目筛，多孔性甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（3）称取处方量的匹伐他汀钙、多孔性甘露醇、硬脂酸镁投置混合机中混合30分钟，备用； 

（4）测定粉末的含量，确定片重，压片； 

（5）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌45分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（6）包薄膜衣，即得匹伐他汀钙片的组合物。 

实施例三 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物，按重量份计包括以下组分： 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将匹伐他汀钙过100目筛，多孔性微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（2）将处方量的匹伐他汀钙、交联聚维酮、多孔性甘露醇、硬脂酸镁投置混合机中混合30分钟，备用； 

（4）测定粉末含量，确定片中，压片； 

（5）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌45分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（6）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

对比实施例 

为清楚地阐述本发明的有益效果，提供本发明含匹伐他汀钙的片剂组合物及其制备方法实施例与对比实施例一、二的对比试验如下： 

对比实施例一 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物，按重量份计包括以下组分： 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将匹伐他汀钙过100目筛，一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（2）将处方量的匹伐他汀钙、一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，投入高效湿法混合制 粒机中混合约5分钟，加入纯化水制软材，24目制粒，50℃烘干，过24目整粒，加入硬脂酸镁置三维混合机中混合约25分钟，备用； 

（3）中间体检验合格后压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌30-50分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

对比实施例二 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物，按重量份计包括以下组分： 

一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将匹伐他汀钙过100目筛，一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（2）将处方量的匹伐他汀钙、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，投入高效湿法混合制粒机中混合约5分钟，加入纯化水制软材，24目制粒，50℃烘干，过24目整粒，加入硬脂酸镁置三维混合机中混合约25分钟，备用； 

（3）中间体检验合格后压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代“03B84548”边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌30-50分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得匹伐他汀钙片的组合物。 

实验目的：通过对各实施例稳定性考察，测量各指标，观察质量稳定性变化情况。 

试验方法：实施例1-3和对比实施例1、2所制得的含匹伐他汀钙的片剂组合物，铝塑包装，分别在25℃±2℃，RH60%±10%条件下放置，于0月、6月、12月、18月、24月取出，按下述方法考察其性状、有关物质、溶出度、含量、含量均匀度等，进行比较，结果见表1. 

表1长期稳定性试验比较结果 

从以上实施例1-3与对比实施例1、2的表1比较可以看出，本发明粉末直接压片制备的实施例1-3含匹伐他汀钙的片剂组合物和用湿法制粒制备的对比实施例1、2含匹伐他汀钙的片剂组合物相比较，在性状、溶出度、含量、含量均匀度方面没有明显差异，但在有关物质方面差异较大，实施例1-3方法制备出的0月含匹伐他汀钙的片剂组合物的有关物质的量分别为：实施例1-3的0月非对映异构体≤0.18，内酯≤0.10，最大单杂≤0.07，总杂质≤0.60；对比实施例1的0月非对映异构体0.29，内酯0.18，最大单杂0.09，总杂质0.85；对比实施例2的0月非对映异构体0.34，内酯0.22，最大单杂0.08，总杂质0.78，对比实施例1、2制备的0月有关物质明显高于实施例1-3制备的0月含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

从以上实施例1-3与对比实施例1、2的表1比较可以看出，在相同包装条件和相同试验条件下长期稳定性考察24个月结果显示，实施例1-3制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物的0-24月的检测数据表明，非对映异构体、最大单杂、总杂基本不随时间的变化而发生变化，内酯的量仅略有增加，但小于或远远小于质量标准要求的限度；反之，对比实施例1制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物0-24个月加速试验条件内，内酯持续增加，在18个月以后超出标准范围；对比实施例2制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物0-24个月加速试验条件内，内酯、非对映异构体，单杂均持续增加，在18个月以后超出标准范围。 

因此，本发明的含匹伐他汀钙的片剂组合物和本发明的制备方法制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物有关物质明显低于对比实施例1、2制备的含匹伐他汀钙的片剂组合物，产品的稳定性得到显著提高。 

Claims (9)

1.一种含匹伐他汀钙的片剂的组成原料如下： 

。

2.如权利要求1所述的，其中多孔性填充剂为多孔性甘露醇、多孔性乳糖、多孔性淀粉乳糖复合物、多孔性纤维素乳糖复合物、多孔性微晶纤维素乳糖复合物、多孔性乳糖交联羧甲基纤维素复合物、多孔性乳糖微晶纤维素复合物、多孔性微晶纤维素甘露醇复合物、多孔性甘露醇羧甲基纤维素钠复合物、多孔性乳糖聚维酮交联聚维酮复合物、多孔性甘露醇交联聚维酮聚乙酸乙烯酯聚维酮复合物、多孔性麦芽糖、多孔性木糖醇和多孔性山梨醇中的一种或多种。 

3.如权利要求1所述的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 

4.如权利要求1所述的，所述欧巴代薄膜包衣预混剂为欧巴代“Y-1-7000”、欧巴代“03B84548”中的一种。 

5.一种含匹伐他汀钙的片剂组合物的制备方法，其特征在于：该方法将匹伐他汀钙、多孔性复合物填充剂、崩解剂、润滑剂过筛直接混合压片。其具体制备方法如下： 

（1）将匹伐他汀钙、多孔性复合物填充剂、微晶纤维素、崩解剂、硬脂酸镁过80-100目筛，备用 

（2）称取处方量的原辅料，投置混合机中混合均匀； 

（3）测定粉末的含量，确定片重，压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代薄膜衣预混剂边搅拌便加入到纯化水中，然后再搅拌30-50分钟配制成15%-20%浓度的包衣液，过60-80目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

6.如权利要求5所述的一种含匹伐他汀钙的片剂的制备方法，其特征在于该制备工艺的优化选择如下： 

（1）将匹伐他汀钙过100目筛，多孔性复合物填充剂、崩解剂、硬脂酸镁均过80目筛，备用； 

（2）将匹伐他汀钙、崩解剂、多孔性复合物、润滑剂投置混合机中混合25-45分钟，备用； 

（3）测定粉末的含量，确定片中，压片； 

（4）配制包衣液：将欧巴代薄膜衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌30-50分钟配制成15%浓度的包衣液，过60目筛，备用； 

（5）包薄膜衣，即得含匹伐他汀钙的片剂组合物。 

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的多孔性复合物填充剂的制备方法为填充剂溶解后经喷雾干燥制得。 

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的多孔性复合物填充剂的制备方法为填充剂溶解后，添加崩解剂均匀分散后经喷雾干燥制得。 

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。