CN101327213B - 厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物，其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20～60份、一水乳糖20～60份、交联羧甲基纤维素钠15～25份、羟丙甲基纤维素1～10份、微粉硅胶2～7份、硬脂酸镁1～3份组成。其为将主药分别同部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合碾碎，然后加入一水乳糖混合；将上步混合物加入2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液，混合均匀，过筛网制粒，并干燥整粒；干颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和剩余交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片包衣，即得。本发明所得组合物处方合理、质量稳定可靠、具有良好溶出度。

Description

厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种治疗高血压的药物组合物及其制备方法，更具体的说为一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部于2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6.16％。大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。

厄贝沙坦是一种口服有效的抗高血压药物，为血管紧张素II(Angiotensin II，A ng II)受体抑制剂，能抑制Ang I转化为Ang II，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，通过选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。

厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用较单用所增加的疗效对达到治疗指南(JNC7和WHO/ISH)的目标血压十分重要。此外，长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。

对于该药物组合物，已有多篇专利进行公开。其中，最早为欧洲专利EP1275391公开了一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的分散片，其使用微晶纤维素和一水乳糖做稀释剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，预胶化淀粉为粘合剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，并使用氧化铁为着色剂。该方法中采用预胶化淀粉为粘合剂，但预胶化淀粉在生产过程中由于温度、用水量等生产因素的影响，所得产品在颗粒组成和粒度分布上会有一定的区别，且不同厂家生产的也会有差别，而这种差别又进一步影响了药物的溶出，从而影响药效发挥，造成了药物质量的不稳定性。

其后，中国专利CN1199641公开了一种厄贝沙坦-氢氯噻嗪的胶囊。该方案中同样采用了预胶化淀粉。此外还使用了聚乙烯吡咯烷酮K30作为粘合剂，但有报道公开聚乙烯吡咯烷酮K30在一定条件下会发生交联反应，生成不溶于水的物质，且该物质的人体安全性还没有得到验证，这无疑降低了患者用药的安全性。

此后，WO2006013545公开了一种厄贝沙坦-氢氯噻嗪的片剂组合物，其为使用微晶纤维素为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，羟丙甲基纤维素为粘合剂，硅胶为助流剂，硬脂酸钙为润滑剂。但我们按照该方案进行试验，却发现制备出的片剂外观差，出现裂缝，用手指轻碾即破碎。随后进行的溶出度试验也不尽人意。分析可能为厄贝沙坦原料药密度低、流动性差，而该专利公开的方案使用了不合理的处方配比，从而不能得到合格的片剂产品。

中国专利申请200510097977公开了另外一种该药物组合物的分散片方案，该方案中使用了甘露醇为填充剂，而甘露醇用于制备片剂时，常常出现药物片剂破碎的问题。该方案还使用了滑石粉作为润滑剂，而滑石粉因其具有致癌的潜在因素，在美国所限制使用。该组合物中作为调味剂的甜菊素同样也由于其可能的致癌性，而被欧美国家列为不安全的添加剂。该发明还同时公开了一种厄贝沙坦-氢氯噻嗪分散片的制备工艺，其为将主药、微晶纤维素、甘露醇、甜菊素和羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂制软材，然后过筛，烘干，再过筛整粒，最后加入低取代羟丙基纤维素、微分硅胶和滑石粉混合压片即得。

文献“厄贝沙坦分散片的制备研究”(《安徽医药》，11(10)，2007，974～875页)公开了一种厄贝沙坦分散片的制备方法，其为将厄贝沙坦、微晶纤维素、一部分羧甲基淀粉钠、甜菊素和淀粉混合后，同时用50％乙醇配制4％的吡咯烷酮溶液，将上述产物混合后制软材，然后过40目筛制湿粒，烘干后整粒，最后加入剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后压片。经过试验，发现该方法虽然能够得到外观较好、硬度适中的片剂，但是在进行溶出度试验时结果不很理想，分析可能是因为厄贝沙坦密度小，难以混合均匀造成。

综上所述，目前现有技术大都使用了具有一定毒副作用的药用辅料生产厄贝沙坦-氢氯噻嗪片，且其处方用量也极为不合理。因此，寻找一种安全有效、质量稳定可靠的厄贝沙坦-氢氯噻嗪片已成为当前首要任务。针对于此，特提出本发明。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种处方更加合理的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物。

本发明另一目的在于提供一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物的制备方法，本方法所提供的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物具有纯度高、外观好、稳定性更佳的优点。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量份的物质组成：

厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20～60份、-水乳糖20～60份、交联羧甲基纤维素钠15～25份、羟丙甲基纤维素1～10份、微粉硅胶2～7份、硬脂酸镁1～3份。

乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，且其性能优于淀粉和糊精。但乳糖在吸湿后药粉将难以维持粉末状，故加入微晶纤维素来做改善。经过处方筛选试验，发现二者总量同主药比例约为1/4～1时药品能达到最佳外感。

交联羧甲基纤维素钠是一种优良的药用崩解剂，其具有吸水性，从而加速药物的崩解。但该组份用量极其关键，如果太少，则影响药物的崩解，如果过多，会大大增加药物制备成本，加重患者负担。

羟丙甲基纤维素是一种稳定的药用粘合剂，其不同主药发生反应，也很难分解成其他物质。同时还具有一定的促进崩解作用。常用纯水或一定浓度的乙醇为溶剂溶解羟丙甲纤维素制成溶液作粘合剂，制备粘合剂的溶剂不同时，使用该粘合剂制得的颗粒硬度也不相同，用不同硬度的颗粒压得的片的硬度和溶出度也会有所不同。

微粉硅胶、硬脂酸镁用来起助流、润滑作用，其化学性质稳定，对人体没有任何毒害作用。

本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，对于厄贝沙坦氢氯噻嗪片起到非常好的辅助作用。其用量均经过大量试验摸索，具有良好的质量稳定性。

根据前面所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，所述组合物的片芯中：

微晶纤维素30～50份、一水乳糖30～50份、交联羧甲基纤维素钠17～23份、羟丙甲基纤维素2～5份、微粉硅胶3～6份、硬脂酸镁2份。

根据前面所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，所述组合物的片芯中：

微晶纤维素40份、一水乳糖40份、交联羧甲基纤维素钠20份、羟丙甲基纤维素3份、微粉硅胶5份。

根据前面所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，所述组合物的片芯外还有一层药用包衣。

该包衣采用的是欧巴代II(Opadry II上海卡乐康包衣技术有限公司)，用量为当厄贝沙坦为150份时，包衣为8份。

一种制备前面所述组合物的方法，所述方法由下列步骤组成：

(1)、将处方量的厄贝沙坦和3/8处方量的交联羧甲基纤维素钠混合后碾碎，再将处方量的氢氯噻嗪、微晶纤维素和3/8处方量的交联羧甲基纤维素钠混合后碾碎，然后将上述全部碾碎后的粉末加入处方量的一水乳糖混合均匀；

在制备中，首先将主药分别同部分崩解剂混合碾碎成极细的粉末，然后再同其他稀释剂混合。意外的发现药物崩解、溶出性能有了很大的提高，分析可能为崩解剂同主药接触的更加紧密，从而提高了崩解性能。而且，由于厄贝沙坦密度低，流动性很差，常规方法可能造成混合不均匀，而我们的方法将细小的厄贝沙坦微粒同交联羧甲基纤维素钠紧密结合后，在一定程度上改善了厄贝沙坦的流动性，使得混合更加均匀。

此外，我们还将微晶纤维素同氢氯噻嗪先行混合，并发现采用该工艺的产品具有更持久的稳定性。分析原因，可能为氢氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺结构，稳定性较差，而同微晶纤维素混合碾碎后，被富有羟基的微晶纤维素所包含，从而增强了药物整体稳定性，其真正原理目前还在研究中。

(2)、将处方量羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中制得2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液；

在将前面制备的药粉同粘合剂混合时，粘合剂配制的溶液浓度非常重要。目前所公开的厄贝沙坦氢氯噻嗪片中，羟丙甲基纤维素采用了水或高浓度乙醇溶液(70～90％)进行溶解，但经过试验发现按照现有技术方法制得的片剂外观和溶出度不能达到标准。如所得药片疏松、易碎，往往经过长时间运输药品就出现了掉粉的现象，这对于药品的长期保存也是不利的。我们通过试验筛选，采用了合理方案，克服了这种缺陷，进一步提高了药品的溶出性能。

经过筛选，确定了如上所述的用50％乙醇配成2％的羟丙甲基纤维素溶液。

(3)、取步骤(2)得到的产物与步骤(1)得到的产物混合均匀，用24目筛网制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)、将步骤(3)最后得到的干颗粒先与处方量的微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁、1/4处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，测定主药含量，压片；

(5)、将步骤(4)制得的片置包衣锅中包衣，即得。

根据前面所述的制备方法，步骤(1)中所述碾碎为碾碎到500目。

根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加入一水乳糖后混合为混合机转速为15转/分钟，混合30分钟。

根据前面所述的制备方法，步骤(3)中所述混合为混合机转速为30转/分钟，混合25分钟。

将主药分别同上述辅料混合后，还需进一步同其他辅料进行混合。混合的速度、时间对于本制备来说影响不是很大，按照制剂中通常所用的方法即可达到本发明目的。但发明人为了进一步提高药品质量，仍然对混合速度、时间进行了大量试验，并发现上述方案组合能达到最佳质量。

根据前面所述的制备方法，步骤(4)中所述混合为混合机转速为20转/分钟，混合25分钟。

根据前面所述的制备方法，步骤(5)中所述包衣为先用纯化水将包衣制成20％的水溶液。

本发明所制备的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物和所述制备方法具有如下优势：

(1)处方合理，所用辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全。

(2)所制得片芯外观好，同时具有更优良的溶出性能。

(3)质量稳定，不易分解变质，也不会因运输颠簸而对药片产生破坏。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

      微晶纤维素            40g

      一水乳糖              40g

      交联羧甲基纤维素钠    20g

      微粉硅胶              5g

      硬脂酸镁              2g

      羟丙甲基纤维素        3g

将厄贝沙坦同3/8的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成500目粉末，再将氢氯噻嗪、3/8的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合碾碎，碾成500目粉末，然后将两种粉末和一水乳糖混合均匀，混合机速度15转/分钟，混合时间为30分钟。再将羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中制得2％羟丙甲基纤维素溶液。取前面所得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟。随后用24目筛网制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒。将得到的颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为20转/分钟，混合时间为25分钟。测定主药含量合格后，压成1000片。将制得的片芯置包衣锅中，加入

配制的20％水溶液进行包衣，将片芯筛去细粉后置于包衣锅内，调节包衣锅转速5～8转/分钟，开启热风使片预热到40～45℃，调节喷枪雾化压力及喷雾量，将包衣液喷雾于转动的片芯上，控制热风温度使片床保持在38～42℃，直至喷雾结束，将包好衣的片继续吹热风干燥即得。实施例2

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

      微晶纤维素            20g

      一水乳糖              60g

      交联羧甲基纤维素钠    15g

      微粉硅胶              2g

      硬脂酸镁              1g

      羟丙甲基纤维素        3g

将厄贝沙坦同3/8的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成400目粉末，再将氢氯噻嗪、3/8的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合碾碎，碾成400目粉末，然后将两种粉末和一水乳糖混合均匀，混合机速度20转/分钟，混合时间为25分钟。再将羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中制得2％羟丙甲基纤维素溶液。取前面所得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为25转/分钟，混合时间为30分钟。随后用24目筛网制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒。将得到的颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为25转/分钟，混合时间为20分钟。测定主药含量合格后，压成1000片。将制得的片芯置包衣锅中，加入配制的20％水溶液进行包衣，将片芯筛去细粉后置于包衣锅内，调节包衣锅转速5～8转/分钟，开启热风使片预热到40～45℃，调节喷枪雾化压力及喷雾量，将包衣液喷雾于转动的片芯上，控制热风温度使片床保持在38～42℃，直至喷雾结束，将包好衣的片继续吹热风干燥即得。

实施例3

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

      微晶纤维素            60g

      一水乳糖              20g

      交联羧甲基纤维素钠    22g

      微粉硅胶              3g

      硬脂酸镁              1g

      羟丙甲基纤维素        5g

将厄贝沙坦同3/8的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成500目粉末，再将氢氯噻嗪、3/8的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合碾碎，碾成500目粉末，然后将两种粉末和一水乳糖混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为30分钟。再将羟丙甲基纤维素溶于50％醇中制得2％羟丙甲基纤维素溶液。取前面所得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为35转/分钟，混合时间为20分钟。随后用24目筛网制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒。将得到的颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为15转/分钟，混合时间为25分钟。测定主药含量合格后，压成1000片。将制得的片芯置包衣锅中，加入配制的20％水溶液进行包衣，将片芯筛去细粉后置于包衣锅内，调节包衣锅转速5～8转/分钟，开启热风使片预热到40～45℃，调节喷枪雾化压力及喷雾量，将包衣液喷雾于转动的片芯上，控制热风温度使片床保持在38～42℃，直至喷雾结束，将包好衣的片继续吹热风干燥即得。

实施例4

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

      微晶纤维素            50g

      一水乳糖              45g

      交联羧甲基纤维素钠    17g

      微粉硅胶              6g

      硬脂酸镁              2g

      羟丙甲基纤维素        10g

将厄贝沙坦同3/8的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成500目粉末，再将氢氯噻嗪、3/8的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合碾碎，碾成500目粉末，然后将两种粉末和一水乳糖混合均匀，混合机速度15转/分钟，混合时间为25分钟。再将羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中制得2％羟丙甲基纤维素溶液。取前面所得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为20转/分钟，混合时间为25分钟。随后用24目筛网制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒。将得到的颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为20转/分钟，混合时间为15分钟。测定主药含量合格后，压成1000片。将制得的片芯置包衣锅中，加入配制的20％水溶液进行包衣，将片芯筛去细粉后置于包衣锅内，调节包衣锅转速5～8转/分钟，开启热风使片预热到40～45℃，调节喷枪雾化压力及喷雾量，将包衣液喷雾于转动的片芯上，控制热风温度使片床保持在38～42℃，直至喷雾结束，将包好衣的片继续吹热风干燥即得。

实施例5

处方：厄贝沙坦             150g

      氢氯噻嗪             12.5g

      微晶纤维素           30g

      一水乳糖             35g

交联羧甲基纤维素钠         19g

微粉硅胶                   4g

硬脂酸镁                   3g

羟丙甲基纤维素             1g

将厄贝沙坦同3/8的交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，碾成500目粉末，再将氢氯噻嗪、3/8的交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合碾碎，碾成500目粉末，然后将两种粉末和一水乳糖混合均匀，混合机速度10转/分钟，混合时间为15分钟。再将羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中制得2％羟丙甲基纤维素溶液。取前面所得到的混合粉末加入到羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为25分钟。随后用24目筛网制粒，60℃干燥，干颗粒过24目筛网整粒。将得到的颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，混合机速度为10转/分钟，混合时间为30分钟。测定主药含量合格后，压成1000片。将制得的片芯置包衣锅中，加入配制的20％水溶液进行包衣，将片芯筛去细粉后置于包衣锅内，调节包衣锅转速5～8转/分钟，开启热风使片预热到40～45℃，调节喷枪雾化压力及喷雾量，将包衣液喷雾于转动的片芯上，控制热风温度使片床保持在38～42℃，直至喷雾结束，将包好衣的片继续吹热风干燥即得。

实施例6

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

      微晶纤维素            45g

      一水乳糖              25g

      交联羧甲基纤维素钠    23g

      微粉硅胶              7g

      硬脂酸镁              2g

      羟丙甲基纤维素        4g

完全按照实施例1方案制备。

实施例7

处方：厄贝沙坦              150g

      氢氯噻嗪              12.5g

微晶纤维素            35g

一水乳糖              55g

交联羧甲基纤维素钠    20g

微粉硅胶              5g

硬脂酸镁              2g

羟丙甲基纤维素        8g

完全按照实施例1方案制备。

本发明人还提供了若干试验例，以对本发明进行证明。

试验例1处方筛选：

我们以处方中微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料的用量，配制粘合剂的乙醇溶液的浓度及崩解剂加入方式为主要因素，以颗粒的休止角，素片的外观、硬度、溶出度及压片时有无粘冲等为指标进行综合评价，优选最佳辅料用量和制备工艺。

综合评分＝(最小休止角/休止角)*15+素片外观分值(片面光滑计15分，片面粗糙计0分)+(片硬度/最大硬度)*15+(厄贝沙坦溶出度/厄贝沙坦最大溶出度)*20+(氢氯噻嗪溶出度/氢氯噻嗪最大溶出度)*20+压片时有无粘冲的分值(不粘冲计15分，粘冲计0分)

表1、试验因素水平表

选用L₁₈(3⁷)正交试验表安排试验：

表2、试验因素正交表

表3、试验试验结果分析

由试验结果得试验4的综合评分最高，得素片处方：

厄贝沙坦              150mg

氢氯噻嗪              12.5mg

微晶纤维素            40mg

一水乳糖              40mg

交联羧甲基纤维素钠    20mg

微粉硅胶              5mg

硬脂酸镁              2mg

羟丙甲纤维素          3mg

而对于现有技术所报道的其他原、辅料配比，我们也进行了摸索，一并列举对比试验结果如下表所示：

表4、WO2006013545同本发明配方对比

由上表可得知，本发明提供的辅料配方为最优方案。

试验例2溶出度试验：

测定法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时取样滤过，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定；另精密称取厄贝沙坦对照品和氢氯噻嗪对照品各适量，制备对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算两成分的溶出量。

表5、不同混合方法溶出度比较

由上表可知，通常方法所得到的片剂溶出度较低，而我们经过改进，通过将厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别同交联羧甲基纤维素钠碾碎混合后，较大程度的提高了药品的溶出度。

表6、混合速度、时间对溶出度影响

由上表可知，当步骤(1)混合速度15转/分钟，混合时间30分钟；步骤(2)混合速度30转/分钟，混合时间25分钟；步骤(3)混合速度20转/分钟，混合时间25分钟时，能够达到最佳效果。

试验例3稳定性实验：

本品稳定性试验的重点考察项目：性状、含量、有关物质、溶出度。

本品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察；

在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进行长期试验，考察12个月，分别于第3、6、9、12月取样，按稳定性重点考察项目进行考察。

表7、加速试验考察结果

表8、长期试验考察结果

加速、长期试验下样品各项考察结果均无明显变化，稳定性好。

表9、不同工艺制备稳定性比较

Claims (9)

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述组合物的片芯由下列重量份的物质组成：

厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素30～50份、一水乳糖30～50份、交联羧甲基纤维素钠17～23份、羟丙甲基纤维素2～5份、微粉硅胶3～6份、硬脂酸镁2份。

2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述组合物的片芯由下列重量份的物质组成：

厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素40份、一水乳糖40份、交联羧甲基纤维素钠20份、羟丙甲基纤维素3份、微粉硅胶5份、硬脂酸镁2份。

3.根据权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述组合物的片芯外还有一层药用包衣，所述包衣为8份。

4.一种制备含有权利要求1所述组合物的片剂的方法，其特征为，所述方法由下列步骤组成：

(1)、将处方量的厄贝沙坦和3/8处方量的交联羧甲基纤维素钠混合后碾碎，再将处方量的氢氯噻嗪、微晶纤维素和3/8处方量的交联羧甲基纤维素钠混合后碾碎，然后将上述全部碾碎后的粉末加入处方量的一水乳糖混合均匀；

(2)、将处方量羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中，制得2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液；

(3)、取步骤(2)得到的产物与步骤(1)得到的产物混合均匀，用24目筛网制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；

(4)、将步骤(3)最后得到的干颗粒先与处方量的微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁、1/4处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，测定主药含量，压片；

(5)、将步骤(4)制得的片置包衣锅中包衣，即得。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

步骤(1)所述碾碎为碾碎到500目。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

步骤(1)中加入一水乳糖后混合为混合机转速为15转/分钟，混合30分钟。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

步骤(3)中所述混合为混合机转速为30转/分钟，混合25分钟。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

步骤(4)中所述混合为混合机转速为20转/分钟，混合25分钟。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

步骤(5)中所述包衣为先用纯化水将包衣材料制成20％的水溶液。