CN103655579A - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用复方组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复方组合物，该组合物可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂和包衣片剂，通过筛选使用特定的粘合剂，其活性成分厄贝沙坦的溶出度能够达到94%以上，氢氯噻嗪的溶出度能够达到96%以上，并且该组合物在高温60℃条件下放置10天后，所含两种活性成分的溶出度基本保持不变，具有良好的稳定性，能够满足临床用药的需求。

Description

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用复方组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药用的复方组合物及其制备方法，具体是指一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药用复方组合物及其制备方法。

背景技术

近年来，由于社会经济的快速发展和人们生活方式的变化，我国人群高血压患病率一直呈上升趋势。据2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿，与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万。在全球许多国家，成人患有高血压的比例高达15%-25%，高血压是成人死亡和残疾的首要病因。

厄贝沙坦为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂，可以抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能够特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体（AT1），通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪的作用机制主要是抑制远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收，引起交感神经系统和肾素－血管紧张素系统激活，并降低血钾水平，既可以降压也可以利尿。厄贝沙坦与氢氯噻嗪合用后，厄贝沙坦能够抵消由氢氯噻嗪诱发的代偿机制，从而增强氢氯噻嗪的降压效果，同时还能选择性地阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦还能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪的耐受性以及每天1片的简单用药方法对病人坚持治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。

中国专利CN1415298公开了一种用于治疗高血压的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其配方组成为主药厄贝沙坦、氢氯噻嗪，辅料预凝胶玉米淀粉（稀释剂）、乳糖（稀释剂、矫味剂）、微晶纤维素（稀释剂、崩解剂）、交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）、二氧化硅（助流剂）、硬脂酸镁（润滑剂）、10%聚乙烯吡咯烷酮K30（粘合剂）。

中国专利CN101327213开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片剂，其片芯的组成为厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20-60份、一水乳糖20-60份、交联羧甲基纤维素钠15-25份、羟丙甲基纤维素1-10份、微粉硅胶2-7份、硬脂酸镁1-3份，片芯外还有一层药用包衣。

中国专利CN101780089公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其配方组成为厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、聚维酮。

上述现有技术中公开的厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂溶出度均较低，而且在高温条件下放置后溶出度会变得更低，因此仍需进一步研究以提高其溶出度并确保其稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种溶出度高，并且在高温条件下溶出稳定的厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物。

本发明人通过实验研究发现，粘合剂的类型对厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物的溶出度以及高温条件下的稳定性有很大的影响，并据此筛选出该复方组合物合理的配方组成。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物，其配方中包含：

（1）250-350重量份的厄贝沙坦

（2）12.5-25重量份的氢氯噻嗪

（3）2-25重量份的粘合剂

（4）其它药用辅料

配方总重为500重量份，其中粘合剂为纤维素衍生物、明胶或聚乙二醇，加水或乙醇配置成溶液使用。

上述复方组合物，所述纤维素衍生物包括羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素。

上述复方组合物，其配方中粘合剂优选羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素。

上述复方组合物，其配方中包含250、300或350重量份的厄贝沙坦。

上述复方组合物，其配方中包含12.5、20或25重量份的氢氯噻嗪。

上述复方组合物，其处方中包含的其它药用辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂，填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、无机盐中的一种或多种，崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

上述复方组合物，其配方中包含的其它药用辅料优选乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁。

上述复方组合物，可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、包衣片剂。

一种上述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物的制备方法，其过程为先将处方量的粘合剂加水或乙醇配置成溶液，然后称取处方量的其它组分混合均匀，制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或包衣片剂。

本发明所述厄贝沙坦氢氯噻嗪的复方组合物，通过选择使用特定的粘合剂，使得其活性成分厄贝沙坦的溶出度达到94%以上，氢氯噻嗪的溶出度达到96%以上，并且该组合物在高温60度条件下放置10天后，所含两种活性成分的溶出度基本保持不变，具有良好的稳定性，能够满足临床用药的需求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。

实施例1  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

组分                               单位（g）

氢氯噻嗪                                25

 厄贝沙坦                               300

 乳糖                                   87.5

 微晶纤维素                              53

 交联羧甲基纤维素钠              25

 微粉硅胶                                2

 硬脂酸镁                                2.5

 甲基纤维素                              5

       制成                                1000片

称取处方量的甲基纤维素，配置成5%的甲基纤维素水溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素混合均匀，然后加部分（10g）交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入5%甲基纤维素水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加剩余量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣即得。

实施例2  厄贝沙坦氢氯噻嗪颗粒剂的制备

              组分                               单位（g）

      氢氯噻嗪                                25

        厄贝沙坦                               300

            乳糖                                    90

            微晶纤维素                             55

            交联羧甲基纤维素钠            25

            明胶                                   5

            分装成                                  1000袋

称取处方量的明胶，配置成5%的明胶水溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5%的明胶水溶液，制粒，干燥，整粒，然后分装，即得颗粒剂。

实施例3  厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备

        组分                               单位（g）

      氢氯噻嗪                                25

      厄贝沙坦                               300

         乳糖                                    83

       微晶纤维素                           52

        交联羧甲基纤维素钠           25

         聚乙二醇 4000                     15

           分装                                 1000粒

称取处方量的聚乙二醇4000，配置成15%的聚乙二醇4000水溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入15%聚乙二醇 4000水溶液，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。

实施例4  厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备

        组分                               单位（g）

       氢氯噻嗪                          12. 5

            厄贝沙坦                        300

            乳糖                                100

            微晶纤维素                       53

            羧甲基淀粉钠                    21

            微粉硅胶                            2

            硬脂酸镁                             2.5

            羟丙基纤维素                     7

            制成                                1000片

称取处方量的羟丙基纤维素，加入70%的乙醇，配置成5%的羟丙基纤维素70%乙醇溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素混合均匀，然后加部分（7g）羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入5%HPC70%乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，然后加剩余量的羧甲基淀粉钠和处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

实施例5  厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备

组分                               单位（g）

氢氯噻嗪                                20

 厄贝沙坦                               250

 乳糖                                   127.5

 微晶纤维素                              68

 交联羧甲基纤维素钠               25

 微粉硅胶                                2

 硬脂酸镁                                2.5

 羟丙甲基纤维素                          5

     制成                                1000片

称取处方量的羟丙甲基纤维素，配置成2%的羟丙甲基纤维素水溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素混合均匀，然后加部分（8g）交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入2%HPMC水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加剩余量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

实施例6  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

组分                               单位（g）

氢氯噻嗪                                25

厄贝沙坦                               350

    乳糖                                   45.5

微晶纤维素                              30

交联羧甲基纤维素钠              25

微粉硅胶                                2

硬脂酸镁                                2.5

 羧甲基纤维素钠                     20

      制成                                  1000片

称取处方量的羧甲基纤维素钠、配置成10%的羧甲基纤维素钠水溶液；称取处方量的氢氯噻嗪、厄贝沙坦、乳糖、微晶纤维素混合均匀，然后加部分（12g）交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入10%羧甲基纤维素钠水溶液，制粒，干燥，整粒，然后加剩余量的交联羧甲基纤维素钠和处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣即得。

对比实施例1  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

参照实施例1的处方和制备工艺，将5%甲基纤维素水溶液替换为5%的聚乙烯吡咯烷酮 K30水溶液，其它同实施例1。

对比实施例2  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

参照实施例1的处方和制备工艺，将5%甲基纤维素水溶液替换为10%的淀粉水溶液，其它同实施例1。

对比实施例3  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

参照实施例1的处方和制备工艺，将5%甲基纤维素水溶液替换为水，其它同实施例1。

对比实施例4  厄贝沙坦氢氯噻嗪包衣片的制备

参照实施例1的处方和制备工艺，将5%甲基纤维素水溶液替换为50%的乙醇，其它同实施例1。

实施例7  样品检测

为了考察本发明所述组合物的溶出度和稳定性，本发明人对实施例1-6以及对比实施例1-3制备得到的产品0天和高温60℃放置10天后的溶出度进行了检测。溶出度测定选择在0.1mol/L的盐酸溶出液中采用浆法，50转/min条件下进行。检测结果如表1、表2所示。

表1  0天样品溶出度测定结果

样品	厄贝沙坦溶出度（%）	氢氯噻嗪溶出度（%）
			实施例1	95	96
实施例2	98	97
			实施例3	94	98
实施例4	98	97
			实施例5	96	97
实施例6	94	96
			对比实施例1	85	89
对比实施例2	65	82
			对比实施例3	72	78
对比实施例4	70	76

表2   高温60℃放置10天后样品溶出度测定结果

样品	厄贝沙坦溶出度（%）	氢氯噻嗪溶出度（%）
			实施例1	94	96
实施例2	97	96
			实施例3	92	95
实施例4	97	93
			实施例5	95	94
实施例6	97	93
			对比实施例1	75	71
对比实施例2	50	72
			对比实施例3	60	70
对比实施例4	63	72

由表1和表2中数据可以看出，本发明所述复方组合物中厄贝沙坦和氢氯噻嗪的溶出度明显高于其它处方成分的组合物，并且在高温60℃放置10天后溶出度无明显变化，稳定性良好。

Claims (10)

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物，其特征在于，配方中包含：

（1）250-350重量份的厄贝沙坦

（2）12.5-25重量份的氢氯噻嗪

（3）2-25重量份的粘合剂

（4）其它药用辅料

配方总重为500重量份，其中粘合剂为纤维素衍生物、明胶或聚乙二醇，加水或乙醇配置成溶液使用。

2.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物包括羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素。

3.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，配方中包含的粘合剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素。

4.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，配方中包含250、300或350重量份的厄贝沙坦。

5.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，配方中包含12.5、20或25重量份的氢氯噻嗪。

6.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，配方中包含的其它药用辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂。

7.根据权利要求6所述，其特征在于，填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、无机盐中的一种或多种，崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述复方组合物，其特征在于，配方中包含的其它药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁。

9.根据权利要求1所述复方组合物，可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂和包衣片剂。

10.一种权利要求1所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方组合物的制备方法，其过程为先将处方量的粘合剂加水或乙醇配置成溶液，然后与处方量的其它组分混合均匀，制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或包衣片剂。