TWI701043B - 包含血管收縮素-II受體阻斷劑及ＨＭＧ-ＣｏＡ還原酶抑制劑之醫藥組合製劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種包含血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥組合製劑。更特定言之，本發明係關於一種醫藥組合製劑，其係藉由以下方法來製備：使血管收縮素-II受體阻斷劑或醫藥上可接受之鹽、鹼化劑以及醫藥上可接受之添加劑的混合物粒化，並且接著將此等顆粒與該HMG-CoA還原酶抑制劑混合。

Description

包含血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥組合製劑及其製備方法
本發明係關於一種包含血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥組合製劑。
需要藥物療法之高血壓係定義為持續地顯示90mmHg或更高之舒張壓(DBP)或140mmHg或更高之收縮壓(SBP)。高血壓係在周圍血管平滑肌中的張力提高之結果，並且造成小動脈阻力增加及靜脈容量減小。大多數高血壓患者沒有症狀，但慢性高血壓可在高血壓性DBP及SBP兩者中引起充血性心臟衰竭、心肌梗塞、腎損傷、大腦出血等。血壓係由交感神經系統介導之壓力感受器反射及腎素-血管收縮素-醛固酮系統調控。大部分抗高血壓藥藉由減少心輸出量或周圍阻力來降低血壓。腎血流量係由腎素-血管收縮素-醛固酮系統調控，該系統有助於血壓之長期調控。腎中之壓力感受器藉由釋放凝乳酶對降低的動脈壓做出反應，凝乳酶將血管收縮素原轉化為血管收縮素I，並且血管收縮素I在血管收縮素轉化酶之作用下 轉化為血管收縮素II。血管收縮素II係最有效的循環血管收縮劑以升高血壓，並且刺激醛固酮分泌，從而導致增加的腎鈉再吸收以及血容量之增加，此有助於進一步提高血壓。
使用血管收縮素-II受體阻斷劑(ARB)代替血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)。血管收縮素-II受體為強有力的循環血管收縮劑，並且血管收縮素-II受體阻斷劑包括氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)等，且已知坎地沙坦及奧美沙坦具有最優的抗高血壓效果。此等藥物具有針對血管收縮素II受體之拮抗作用以引起血管舒張並且阻斷醛固酮分泌，從而導致血壓下降。此外，血管收縮素-II受體阻斷劑具有類似於ACE抑制劑之藥理作用，但其具有顯著降低咳嗽、血管性水腫等風險之優勢。
血脂異常為冠心病(CHD)之主要原因，並且係一種造成發生在美國之所有死亡中的大約一半之疾病。血脂異常可由在脂類代謝中之單純的遺傳缺陷或遺傳與生活方式因素之組合引起。藉由針對血脂異常之藥物療法以及適當的生活方式改變，冠狀板塊之進展、上述病變之復發以及因CHD所致之死亡率可降低高達30~40%。CHD之發生與升高的膽固醇高度相關聯，並且詳言之，與血液中高含量之低密度脂蛋白(LDL)膽固醇強烈相關聯。因此，降低LDL濃度為膽固醇降低療法之主要目標。在基 於CHD之風險等級所推薦的各種療法中，作為膽固醇生物合成抑制劑之HMG-CoA還原酶抑制劑被認為是最有效的抗高血脂藥物之一。
HMG-CoA還原酶抑制劑藉由有效地與 HMG-CoA還原酶競爭來抑制酶活性，HMG-CoA還原酶為肝細胞中的膽固醇合成之限速酶。其效能導致細胞內膽固醇之耗盡以及合成膽汁酸所需的膽固醇之減少，從而誘導LDL受體數目之上調，這又促使血液中的LDL含量之降低。用作HMG-CoA還原酶抑制劑之藥物包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)等。其中，羅素伐他汀及阿托伐他汀被認識是最有效的降膽固醇他汀類藥物。
詳言之，存在許多情況，其中具有血脂異常 之高血壓患者長期用ARB與HMG-CoA還原酶抑制劑之組合治療以降低心血管疾病諸如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病等之風險(韓國專利第10-1129767號)。此等組合療法藥理學上的有利之處在於其縮小血管斑塊之尺寸、減少氧化氮(NO)之產生以抑制血小板聚集、預防脂質在動脈壁內的積聚以及降低oxLDL及磷脂酶活性，藉此抑制血脂異常之發生。
然而，大部分HMG-CoA還原酶抑制劑在酸 性及氧化條件下呈現不穩定的物理及化學性質。眾所周知 血管收縮素-II受體阻斷劑諸如坎地沙坦之穩定性根據藉由在呈晶體形式、詳言之錠劑形式之醫藥組合物的模製製程期間產生的製錠壓力及熱量而造成的物理壓力及溫度之變化大幅度地降低。因此，迫切需要研發一種組合製劑，其在兩種藥物之穩定性及含量均勻性上得到改良。
本發明者已進行了大量的工作來研發穩定有 效的組合製劑。因此，已研發出一種能夠同時改良HMG-CoA還原酶抑制劑及血管收縮素-II受體阻斷劑兩者之穩定性及含量均勻性的醫藥組合物及其製備方法，進而完成本發明。
本發明之一目標提供一種包含血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥組合製劑，其中該醫藥組合製劑藉由添加適當的鹼化劑有效地改良兩種藥物之穩定性，並且此外藉由使血管收縮素-II受體阻斷劑粒化，分離HMG-CoA還原酶抑制劑，將其混合在一起並且接著向其中添加適當的潤滑劑來改良該組合製劑之穩定劑及加工性。
圖1為顯示坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)隨時間之溶解速率的圖；及圖2為顯示羅素伐他汀隨時間之溶解速率的圖。
為了達成上述目標，本發明提供一種醫藥組 合製劑，其包含血管收縮素-II受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽；HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；以及醫藥上可接受之鹼化劑。
如本文所用，術語「血管收縮素-II受體阻斷 劑」係指具有針對血管收縮素-II受體之拮抗作用的藥物，其引起強烈的縮血管作用，並且其特定實例可包括氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦等以及其醫藥上可接受之鹽，但不限於此。較佳地，血管收縮素-II受體阻斷劑可為坎地沙坦西酯。血管收縮素-II受體阻斷劑可以5至1200mg之量包括在本發明之組合製劑內。此外，坎地沙坦較佳可以8至32mg之量包括在本發明之組合製劑內，但不限於此。
如本文所用，術語「HMG-CoA」為「3-羥基 -甲基戊二醯基-輔酶A」之縮寫，並且意謂用於生物合成包括膽固醇之固醇類的前驅體。如本文所用，術語「HMG-CoA還原酶抑制劑」意謂藉由抑制HMG-CoA還原酶活性提供降低體內的總膽固醇及LDL膽固醇含量之作用的化合物，HMG-CoA還原酶牽涉於膽固醇生物合成之早期HMG-CoA轉化為甲羥戊酸中。舉例而言，HMG-CoA還原酶抑制劑可為選自由以下組成之群的一或多種：羅素伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及其醫藥上可接受之鹽，但不限於此。本發明之HMG-CoA還原酶抑制劑較佳 為羅素伐他汀。較佳地，HMG-CoA還原酶抑制劑可以5至160mg之量包括在本發明之組合製劑內。此外，羅素伐他汀較佳可以5至40mg之量包括在本發明之組合製劑內，但不限於此。
如本文所用，術語「鹼化劑(alkalinizing agent)」又稱為「鹼化劑(alkalinizing agent)」或「鹼化劑(alkalizing agent)」，其為一種出於產物穩定性而用於提供鹼性介質的化合物。本發明之鹼化劑之實例可包括鈣鹽(碳酸鈣、氫氧化鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸三鈣及其水合物)、鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、氧化鎂、鋁酸鎂、水合鎂鋁合金)、鋰鹽(氫氧化鋰)、鉀鹽(氫氧化鉀)、鈉鹽(碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉)或其類似物，但不限於此。再者，有可能除穩定劑之外或作為穩定劑之替代物使用鹼性添加劑，諸如葡甲胺、精氨酸等。鹼化劑可以醫藥組合製劑之總重量計以0.001至40.0重量%，並且較佳地0.3至10.0重量%之量包括在內，但不限於此。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」意 謂不對有機體造成顯著刺激並且不消除所投與之血管收縮素-II受體阻斷劑或HMG-CoA還原酶抑制劑之生物活性及性質的化合物形式。醫藥上可接受之鹽可包括由能夠形成含有醫藥上可接受之陰離子的無毒酸加成鹽的酸形成之酸加成鹽，例如無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸，諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、 乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、水楊酸等；或磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。醫藥上可接受之羧酸鹽之實例包括金屬鹽或鹼土金屬鹽，諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等；胺基酸鹽，諸如賴胺酸、精胺酸、胍等；有機鹽，諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼、三乙胺等。
此外，本發明之組合製劑出於改良穩定性之 目的可進一步包含醫藥上可接受之潤滑劑。如本文所用，術語「潤滑劑」全體係指改良混合物在製錠期間之流動性的物質。其特定實例可包括滑石、二氧化矽、輕質無水矽酸、矽膠(Cab-O-Sil®、Syloid®、Aerosil®)、澱粉、矽酸鈣或聚乙二醇(macrogol)等，並且較佳包括聚乙二醇(macrogol)6000，但不限於此。潤滑劑可以醫藥組合製劑之總重量計以0.001至20重量%，並且較佳地0.3至5.0重量%之量包括在內，但不限於此。
此外，本發明之醫藥組合製劑可進一步在其 外表面上包含薄膜層。該薄膜層可為例如光屏蔽薄膜層、防潮薄膜層或糖薄膜層。外薄膜層較佳由水溶性材料形成，並且該水溶性成膜材料可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat；註冊商標為BASF，German)、 聚乙烯醇(PVA)(Opadry；註冊商標為Colorcon，USA)以及其混合物，但不限於此。
此外，本發明之醫藥組合製劑可藉由另外使 用通常所用之添加劑來調配，該添加劑諸如醫藥上可接受之稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、pH值調節劑、消泡劑、助溶劑，此等添加劑在不削弱本發明之醫藥組合製劑的效果之範疇內。
本發明之醫藥組合製劑可經調配成各種形 式，例如錠劑，諸如普通錠劑、包衣錠劑、單層錠劑、雙層錠劑、多層錠劑或帶芯錠劑；散劑；顆粒；膠囊或其類似物。
在本發明之實例及實驗性實例中，在包含坎 地沙坦作為血管收縮素-II受體阻斷劑及羅素伐他汀作為HMG-CoA還原酶抑制劑之混合物的組合製劑中，藉由使用黏合液將粒化的坎地沙坦與羅素伐他汀混合來製備(亦即藉由將單獨製備之兩種藥物(坎地沙坦相關化合物1.41%，羅素伐他汀相關化合物0.05%)混合來製備)的組合製劑與藉由使兩種藥物(坎地沙坦相關化合物2.50%，羅素伐他汀相關化合物1.31%)同時粒化來製備的組合製劑相比顯示明顯優越的穩定性(實例3)。此外，當添加聚乙二醇作為潤滑劑時，調配物具有更優越之穩定性(實驗性實例4)。
為了達成上述目標，本發明提供一種用於製 備醫藥組合製劑之方法，其包括：(a)藉由將血管收縮素-II 受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽與黏合液混合來製備顆粒；(b)將此等顆粒與HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽混合；及(c)製備包含步驟(b)之混合物的錠劑。
步驟(a)為製備包含血管收縮素-II受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽的顆粒之步驟。
在本發明中，顆粒可藉由將血管收縮素-II受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽與黏合液混合來製備。
如本文所用，術語「黏合液」又稱為「黏合劑」，是一種給予醫藥調配物以黏著性之物質，其中黏著性確保組合物在調配物內保持完整，尤其是在錠劑壓縮之後的情況下。視所用壓實技術(直接壓縮、乾式造粒或濕式造粒)而定，可使用不同黏合劑。i)用於乾式壓實技術(直接壓縮及乾式造粒)之適合的黏合劑由以下例示：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、粉狀纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣及其任何組合，但不限於此。ii)在濕式造粒製程中，黏合劑可用作溶液，並且適合的黏合劑可由以下例示：聚乙烯吡咯啶酮、可分散之纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、部分預糊化澱粉、阿拉伯樹膠、糊精、支鏈澱粉等。較佳地，如在本發明之實例中，可使用溶於乙醇等中且接著乾燥的羥基丙基纖維素，但不限於此。
步驟(b)為將此等顆粒與HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽混合的步驟。
血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原 酶抑制劑不同時粒化，而是將單獨製備之它們混合，進而使血管收縮素-II受體阻斷劑在錠劑模製期間的穩定性變化最小。因此，在步驟(b)中，將含有血管收縮素-II受體阻斷劑之顆粒與HMG-CoA還原酶抑制劑混合以製備混合物。較佳地，該混合物可進一步包含潤滑劑，諸如聚乙二醇等。
步驟(c)為製備包含步驟(b)之混合物的錠劑 之步驟。與製備本發明之醫藥組合製劑相關之方法可根據醫藥領域之典型製程進行。其特定實例可為壓縮模製方法，如在本發明之實例中，但不限於此。
在下文中，本發明將參考下列實例進行更詳細地描述。然而，此等實例僅出於說明性目的，並且本發明不意欲受到此等實例之限制。
實例1：製備坎地沙坦西酯顆粒
實例1-1
步驟1：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、12.8g乳糖、0.5g羧甲基纖維素鈣以及0.7g羥丙基纖維素混合。
步驟2：使步驟1之混合物穿過18目網篩，且接著與0.3g硬脂酸鎂混合以製備混合物。
實例1-2
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、12.8g乳糖及0.5g羧甲基纖維素鈣混合。
步驟3：添加步驟1之黏合液並且與步驟2之混合物混合。將所得混合物在50℃下乾燥2小時，並且穿過18目網篩。
步驟4：將步驟3之顆粒與0.3g硬脂酸鎂混合以製備顆粒。
實例1-3
坎地沙坦西酯錠劑以與實例1-2相同之方式來製備，例外之處在於使用純化水代替乙醇作為實例1-2之步驟1中的黏合液。
實例1-4
步驟1：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、12.8g乳糖、0.5g羧甲基纖維素鈣以及0.7g羥丙基纖維素混合。
步驟2：壓縮模製步驟1之混合物，並且接著使其穿過18目篩網。
步驟3：將步驟3之顆粒與0.3g硬脂酸鎂混合以製備顆粒。
實驗性實例1：坎地沙坦西酯顆粒之物理性質的測試
量測實例1-1至1-4中所製備之坎地沙坦西酯顆粒的含量均勻性並且結果顯示於以下表1中。
Figure 103145779-A0202-12-0011-1
Figure 103145779-A0202-12-0012-2
此外，將在實例1-1至1-4中所製備之坎地 沙坦西酯顆粒在60℃下儲存1週，且接著量測坎地沙坦西酯含量及總的相關化合物隨時間之變化並且結果顯示於以下表2中。
Figure 103145779-A0202-12-0012-3
如表1所示，當不使用黏合液時，該混合物 具有不良的含量均勻性，而當顆粒藉由使用黏合液或藉由壓縮模製來製備時該等顆粒具有改良的含量均勻性。
如表2所示，當顆粒藉由壓縮模製來製備 時，主要成分坎地沙坦西酯之穩定性與其他顆粒相比較低。實例1-1之顆粒具有最優越的穩定性，並且藉由使用乙醇作為黏合液來製備的實例1-2之顆粒保持穩定。
實例2：藉由使用鹼化劑製備坎地沙坦西酯錠劑
實例2-1
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙 醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶 纖維素、12.8g乳糖及0.5g羧甲基纖維素鈣混合。
步驟3：將步驟2之混合物與步驟1之黏合 液混合，在50℃下乾燥2小時，且接著篩分以製備顆粒。
步驟4：將步驟3之顆粒與0.3g硬脂酸鎂混 合。
步驟5：將步驟4之混合物壓縮模製以製備 錠劑，並且此時，一個錠劑之重量為150.0mg。
實例2-2
坎地沙坦西酯錠劑以與實例2-1相同之方式製備，例外之處在於使用11.8g乳糖並且1.0g碳酸氫鈉進一步用作實例2-1之步驟1中的鹼化劑。
實例2-3
坎地沙坦西酯錠劑以與實例2-2相同之方式來製備，例外之處在於使用碳酸鈣代替碳酸氫鈉作為實例2-2之步驟1中的鹼化劑。
實例2-4
坎地沙坦西酯錠劑以與實例2-2相同之方式來製備，例外之處在於使用碳酸鎂代替碳酸氫鈉作為實例2-2之步驟1中的鹼化劑。
實例2-5
坎地沙坦西酯錠劑以與實例2-2相同之方式來製備，例外之處在於使用二水合磷酸氫鈣代替碳酸氫鈉 作為實例2-2之步驟1中的鹼化劑。
實驗性實例2：根據鹼化劑類型測試坎地沙坦西酯錠劑之穩定性
將在實例2-1至2-5中所製備之坎地沙坦西酯錠劑在60℃下儲存1週，並且量測坎地沙坦西酯含量及總的相關化合物隨時間之變化且結果顯示於以下表3中。
Figure 103145779-A0202-12-0014-4
如表3所示，主要成分(坎地沙坦西酯)之穩定性一般藉由添加鹼化劑而降低，但穩定性在藉由使用碳酸鈣製備之錠劑中與不用鹼化劑製備之錠劑相比得以改良。
實例3：根據混合方式製備坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑
實例3-1
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、2.08g羅素伐他汀鈣、12.5g微晶纖維素、12.8g乳糖及0.4g羧甲基纖維素鈣混合。
步驟3：將步驟2之混合物與步驟1之黏合液混合，在50℃下乾燥2小時，且接著篩分以製備顆粒。
步驟4：將步驟3之顆粒與0.32g硬脂酸鎂混合。
步驟5：將步驟4之混合物壓縮模製以製備錠劑，並且此時，一個錠劑之重量為160.0mg。
實例3-2
坎地沙坦西酯錠劑以與實例3-1相同之方式製備，例外之處在於使用11.8g乳糖並且1.0g碳酸鈣進一步用作實例3-1之步驟1中的鹼化劑。
實例3-3
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、12.8g乳糖及0.4g羧甲基纖維素鈣混合。
步驟3：將步驟2之混合物與步驟1之黏合液混合，並且在50℃下乾燥2小時以製備顆粒。
步驟4：將步驟3之顆粒與2.08g羅素伐他汀鈣及0.32g硬脂酸鎂混合。
步驟5：將步驟4之混合物壓縮模製以製備錠劑，並且此時，一個錠劑之重量為160.0mg。
實例3-4
坎地沙坦西酯錠劑以與實例3-3相同之方式製備，例外之處在於使用11.8g乳糖並且1.0g碳酸鈣進 一步用作實例3-3之步驟1中的鹼化劑。
實驗性實例3：根據混合方式的坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑之穩定性的測試
將在實例3-1至3-4中所製備之坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑在60℃下儲存1週，並且量測兩種主要成分隨時間之變化。結果顯示於以下表4及5中。
Figure 103145779-A0202-12-0016-5
Figure 103145779-A0202-12-0016-6
如表4及5所示，在製備坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑時，藉由使用黏合液同時混合兩種主要成分所製備之實驗性實例顯示兩種主要成分之低穩定性，而藉由單獨製備且將其混合所製備之實驗性實例顯示兩種主要成分之穩定性改良。此外，藉由使用碳酸鈣作為鹼化劑所製備之實驗性實例顯示兩種主要成分之穩定性改良。
實例4：藉由潤滑劑之類型製備坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑
實例4-1
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、11.0g乳糖、0.4g羧甲基纖維素鈣及1.0g碳酸鈣混合。
步驟3：將步驟2之混合物與步驟1之黏合液混合，在50℃下乾燥2小時，且接著篩分以製備顆粒。
步驟4：將步驟3之顆粒與2.08g羅素伐他汀鈣、0.8g滑石及0.32g硬脂酸鎂混合。
步驟5：將步驟4之混合物壓縮模製以製備錠劑，並且此時，一個錠劑之重量為160.0mg。
實例4-2
坎地沙坦西酯錠劑以與實例4-1相同之方式來製備，例外之處在於使用輕質無水矽酸代替滑石作為實例4-1之步驟4中的潤滑劑。
實例4-3
坎地沙坦西酯錠劑以與實例4-1相同之方式來製備，例外之處在於使用macrogol(聚乙二醇)6000代替滑石作為實例4-1之步驟4中的潤滑劑。
實驗性實例4：藉由使用潤滑劑的坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑的調配物均勻性之測試
量測實例3-4及實例4-1至4-3中所製備之坎 地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑的含量均勻性，並且結果顯示於以下表6中。
Figure 103145779-A0202-12-0018-7
此外，將在實例3-4及實例4-1至4-3中所製 備之坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑在60℃下儲存1週，並且量測兩種主要成分隨時間之含量及總的相關化合物之變化。結果顯示於以下表7及8中。
Figure 103145779-A0202-12-0018-8
Figure 103145779-A0202-12-0018-9
Figure 103145779-A0202-12-0019-10
如表6所示，在製備坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑時，當在與羅素伐他汀混合期間不使用潤滑劑時，主要成分(羅素伐他汀)之調配物均勻性降低。相反，當使用潤滑劑時，調配物均勻性得以改良。
此外，如表7及8所示，兩種主要成分之穩定性藉由使用輕質無水矽酸作為潤滑劑而大大地降低，而兩種主要成分之穩定性藉由使用聚乙二醇6000而得以改良。
實例5：藉由使用崩解劑製備坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑
實例5-1
步驟1：將0.7g羥丙基纖維素溶於5.0g乙醇中以製備黏合液。
步驟2：將3.2g坎地沙坦西酯、12.5g微晶纖維素、11.0g乳糖、0.2g羧甲基纖維素鈣及1.0g碳酸鈣混合。
步驟3：將步驟2之混合物與步驟1之黏合液混合，在50℃下乾燥2小時，且接著篩分以製備顆粒。
步驟4：將步驟3之顆粒與2.08g羅素伐他汀鈣、0.2g羧甲基纖維素鈣、0.8g聚乙二醇6000及0.32g硬脂酸鎂混合。
步驟5：將步驟4之混合物壓縮模製以製備錠劑，並且此時，一個錠劑之重量為160.0mg。
實例5-2
坎地沙坦西酯錠劑以與實例5-1相同之方式製備，例外之處在於羧甲基纖維素鈣不用作實例5-1之步驟2中的崩解劑，並且0.4g羧甲基纖維素鈣用作步驟4中之崩解劑。
實例5-3
坎地沙坦西酯錠劑以與實例5-1相同之方式製備，例外之處在於11.7g微晶纖維素用於實例5-1之步驟2中，並且1.0g羧甲基纖維素鈣用作步驟4中之崩解劑。
實驗性實例5：藉由使用崩解劑的坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑之溶解的測試
在實例4-3及實例5-1至5-3中製備的坎地沙坦西酯與羅素伐他汀之組合製劑經受在水+1% PSB、pH 6.6、900ml及50rpm條件下藉由槳式方法之溶解測試，並且結果顯示於以下表9及10中。
Figure 103145779-A0202-12-0020-11
Figure 103145779-A0202-12-0020-12
Figure 103145779-A0202-12-0021-13
如表9及10所示，主要成分(坎地沙坦西酯) 之溶解速率受到在坎地沙坦西酯顆粒製備期間混合的崩解劑之量的影響，並且主要成分(羅素伐他汀)之溶解速率受到在羅素伐他汀混合時混合的崩解劑之量的影響，表明兩種主要成分之溶解概況的獨立控制是可能的。
本發明之效果
本發明之醫藥組合製劑包含不影響血管收縮素-II受體阻斷劑之穩定性的鹼化劑，進而改良兩種藥物、亦即血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑之穩定性。
此外，血管收縮素-II受體阻斷劑及HMG-CoA還原酶抑制劑不同時粒化，而是單獨製備並且混合以使血管收縮素-II受體阻斷劑在錠劑造模期間之穩定性變化最小。
此外，本發明之醫藥組合製劑係藉由選擇並且使用適當的潤滑劑來製備，進而改良兩種藥物之穩定性及調配物之均勻性。

Claims (4)

  1. 一種醫藥組合製劑，其包含：血管收縮素-II受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽；HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；醫藥上可接受之鹼化劑；以及潤滑劑；其中，該血管收縮素-II受體阻斷劑係坎地沙坦，該HMG-CoA還原酶抑制劑係羅素伐他汀，該鹼化劑係碳酸鈣，和該潤滑劑係聚乙二醇；且其中，該醫藥組合製劑調配成單層錠劑，且該單層錠劑包括以下之組合物：(i)包括該血管收縮素-II受體阻斷劑和該鹼化劑的顆粒、(ii)該HMG-CoA還原酶抑制劑、和(iii)該潤滑劑。
  2. 如請求項1所記載之醫藥組合製劑，其中，以該醫藥組合製劑之總重量計，該鹼化劑以0.3至10重量%之量包括在內。
  3. 如請求項1所記載之醫藥組合製劑，其中，以該醫藥組合製劑之總重量計，該潤滑劑以0.3至5.0重量%之量包括在內。
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項所記載之醫藥組合製劑之方法，其包括以下步驟：(a)製備包含血管收縮素-II受體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽的顆粒； (b)形成包含該顆粒和HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物；以及(c)製備包含步驟(b)之混合物的錠劑；其中，將潤滑劑加入步驟(b)之該混合物，且其中該潤滑劑係聚乙二醇。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE055181T2 (hu) * 2015-07-08 2021-11-29 Hk Inno N Corp Amlodipint, valsartant és rosuvastatint tartalmazó gyógyászati készítmény
KR101920996B1 (ko) * 2017-04-26 2018-11-22 알보젠코리아 주식회사 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제
CN109481437B (zh) * 2017-09-13 2020-12-18 北京福元医药股份有限公司 一种氯沙坦钾药物制剂
US11737988B2 (en) 2019-04-17 2023-08-29 CardioPharma, Inc. Anti-hypertensive and cholesterol-lowering fixed-dose combination and method of manufacture

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110213004A1 (en) * 2006-10-30 2011-09-01 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-ii-receptor blocker and hmg-coa reductase inhibitor
CN103002883A (zh) * 2010-05-14 2013-03-27 韩美科学株式会社 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
AU2008201290B2 (en) * 2003-09-26 2010-12-09 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic treatment
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0600709D0 (en) * 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
KR20090114190A (ko) * 2008-04-29 2009-11-03 한올제약주식회사 방출성이 제어된 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원 효소 억제제와안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 복합 조성물
CN101632673B (zh) * 2008-07-24 2011-08-10 鲁南制药集团股份有限公司 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途
AU2010242938A1 (en) * 2009-04-30 2011-11-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Fixed dose drug combination formulations
MX2013000824A (es) 2010-07-21 2013-10-28 Nucitec Sa De Cv Forma de dosificacion diaria unica para la prevencion y tratamiento del sindrome metabolico.
BR102012009735A2 (pt) * 2012-04-26 2014-04-15 Hypermarcas S A Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica
KR20140030505A (ko) * 2012-08-31 2014-03-12 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110213004A1 (en) * 2006-10-30 2011-09-01 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-ii-receptor blocker and hmg-coa reductase inhibitor
CN103002883A (zh) * 2010-05-14 2013-03-27 韩美科学株式会社 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂

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