JP7223701B2 - ４－ピリミジンスルファミド誘導体の、エンドセリン関連疾患治療用の有効成分との合剤 - Google Patents

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特許法第３０条第２項適用 ウェブサイトで発表、掲載年月日：平成２９年５月２２日、掲載アドレス：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｔｅｌｉｏｎ．ｃｏｍ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｔｅｌｉｏｎ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ｍｅｄｉａ－ｒｅｌｅａｓｅｓ

特許法第３０条第２項適用 刊行物名：「第１５回国際エンドセリン学会」２０１７年プラハ、チェコ共和国の予稿集、第７０頁、開催日：平成２９年１０月４日～７日

特許法第３０条第２項適用 集会名：第１５回国際エンドセリン学会、公開日：平成２９年１０月５日（開催日：平成２９年１０月４日～７日）

本発明は、特定のエンドセリン関連疾患の予防又は治療における、アンジオテンシン受容体ブロッカー（特にバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））及び／又はカルシウムチャンネルブロッカー（特にアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ））、そして好ましくはサイアザイド様利尿剤である利尿剤（特に、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）又はクロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ））を含む他の有効成分又は治療剤と組み合わせた、化合物、アプロシテンタン（ａｐｒｏｃｉｔｅｎｔａｎ）及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。本発明はさらに、当該他の有効成分又は治療剤と組み合わせて、アプロシテンタンを有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、アプロシテンタンの新規な結晶形を有するそのような医薬組成物；そのような結晶形から製造される医薬組成物、及び、当該エンドセリン関連疾患の予防又は治療における、当該他の有効成分又は治療剤と組み合わせた、そのような結晶形の使用に関する。

アプロシテンタン、｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミド（以下、「化合物」とも記載する。）は、式Ｉで表される。

上記の名称でも知られ、ＡＣＴ－１３２５７７とも呼ばれる式Ｉの化合物は、エンドセリン受容体阻害剤であり、エンドセリン受容体アンタゴニストとして有用である。式Ｉの化合物は、以前にＷＯ０２／０５３５５７において包括的に開示された構造ファミリーのメンバーである。特に、式Ｉの化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト活性を示す一方、イン ヴィヴォにおいて、対応するアルキル化誘導体と比較して、はるかに長い半減期及びはるかに短いクリアランスを示す。そのため、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９／０２４９０６に開示されるように、持効性の医薬組成物として特に好適である。

エンドセリンの結合を阻害するその能力により、式Ｉの化合物は、エンドセリンに起因する血管れん縮、増殖又は炎症の増大と関連するエンドセリン関連疾患の治療に使用することができる。そのような疾患の例は、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若し
くは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍及び門脈圧亢進症である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症の治療及び予防、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症、並びに現在エンドセリンに関連のあることが知られている他の疾患の治療又は予防にも使用することができる。エンドセリン関連疾患の具体例は、治療困難性／抵抗性高血圧を特に含む高血圧を包含する高血圧関連疾患；肺高血圧；慢性心不全を特に含む心不全；心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性心不全の臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、心不全、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；狭心症；及び拡張機能障害；勃起不全；ＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ、本態性高血圧、特に抵抗性高血圧に起因／関連するこれらのステージのＣＫＤ）；並びに糖尿病及び、糖尿病性動脈疾患、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；並びに、少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、高血圧、特に抵抗性高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、心不全、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させることである。

２０１４年のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎとＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎの共同声明［Ｗｅｂｅｒら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ。Ａ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ（２０１４）、１６（１）、１４－２６］、２０１３年のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎとＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙの共同ガイドライン［Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１－１３５７］並びに幾つかの国内ガイドライン［Ｄｅｎｏｌｌｅら、Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１６）、３０（１１）、６５７－６６３；ＭｃＣｏｒｍａｃｋら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０１３）、２０（ｓｕｐｐｌ １）、Ｓ１－Ｓ１６］によれば、抵抗性高血圧（ｒＨＴ）（又は、治療困難性高血圧）は、利尿剤を含む異なる薬理学的クラス（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｌａｓｓｅｓ）の３種の降圧療法を最大又は最適用量で同時投与したにもかかわらず、制御できない血圧（ＢＰ）（すなわち、ＢＰを予め決められたスレショルドに下げることができない）と定義される。すなわち、抵抗性高血圧の患者は、３種を超える医薬の使用により血圧が制御される患者を包含する。すなわち、血圧は制御されるが、そのためには４種以上の医薬を必要とする患者は、治療に抵抗性であると考えられるべきである（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）を参照されたい。）。

高血圧及び／又は腎臓疾患を患う患者に対して、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）が顕著な治療効果を有するかもしれないことが、臨床試験により示された。しかしながら、治療による有益性が、催奇性作用の潜在リスク等の潜在的副作用を凌駕する必要がある。加えて、選択的ＥＴ_Ａアンタゴニスト並びにＥＴ_Ａ及びＥＴ_Ｂの両受容体のデュアルアンタゴニストは、過去に試験を行った多くのＥＲＡに関連する共通の副作用である体液貯留を引き起こすかもしれない。危険性－有益性バランスは、（例えば、デュアル
アンタゴニストであるボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）及びマシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）、ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストであるアンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）等のＥＲＡに対する過去における連続的な承認に反映されているように）肺高血圧等の適応症については、ほとんどの場合、ＥＲＡを用いた治療に有利であるが、ＥＲＡは原発性高血圧の処置には適さず（Ｌａｆｆｉｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ２０１５、３５、１６８－１７５）、また、ｒＨＴ、慢性腎臓疾患又は他の高血圧関連疾患をＥＲＡで治療する可能性を考える場合、体液貯留等の副作用の問題が残るであろう。

ＥＴ_Ａ選択的エンドセリン受容体アンタゴニストであるダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）が、ｒＨＴの治療のために開発中である（Ｂａｋｒｉｓら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０１０、５６，８２４－８３０、ＷＯ２００７／０９８３９０も参照されたい。）。ｒＨＴの患者における１４週間の第３相試験において、ダルセンタンは、自由行動下血圧（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の減少に対して効果を示したが、主要エンドポイントである収縮期血圧に対する有意な治療効果を示すことができなかった。患者は、利尿剤を含む異なる薬物クラス（ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｅｓ）の３種以上の降圧薬による最適用量における治療にもかかわらず、抵抗性高血圧（１４０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧）の治療を受けている場合、参加する資格を有した。１日当たり２５ｍｇの最小用量のヒドロクロロチアジド（又は、等価の他のサイアザイド利尿薬）が必要であった。たとえ、試験の間に、体液貯留を処置するために、研究者の裁量で利尿療法を強化することができたとしても、ダルセンタンに関連して最も頻発する有害イベントは体液貯留／浮腫であり、他の群のそれぞれにおいて１２％であったのに対し２８％であった。プラセボと比べ、より多くの患者がダルセンタンの有害イベントのために試験を中止した。

ＣＫＤ及びｒＨＴを含む種々の適応症に対してＥＲＡを試験した総括的要約が、ＷＯ２０１６／０７３８４６に記載されている。ダルセンタンに対する上記の観察と同様に、ＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡであるａｖｏｓｅｎｔａｎもまた、糖尿病患者のタンパク尿を減少させるためにａｖｏｓｅｎｔａｎの使用を試みる試験において、有意な治療効果を示したが、それは、主として水分過負荷及びうっ血性心不全に関連する有害イベントによる試験投薬の中止の有意な増大を伴った。上記試験は途中で打ち切られ、著者は、「２５～５０ｍｇの用量において、ＥＴＡ受容体に対するａｖｏｓｅｎｔａｎの選択性はより低く、従って、ナトリウム及び水の貯留並びに血管内から血管外空間への潜在的体液移動を伴う末梢血管拡張を引き起こすのかもしれない。ａｖｏｓｅｎｔａｎがより高い用量でＥＴＢ受容体を遮断するという仮定は、ＡＣＥＩで治療した人々における選択的ＥＴＡ受容体遮断のナトリウム利尿効果を示すデータによりさらに支持される（Ｍａｎｎら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ
Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０、２１（３）：５２７-５３５。）」と結論づけた。ＷＯ２０１６／０７３８４６には、体液貯留が、ＥＲＡであるボセンタン、ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ、アンブリセンタン及びアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）の副作用の増大を引き起こした可能性があるさらなる例が記載されている。ＷＯ２０１６／０７３８４６は、結論として、体液貯留の予測装置を用いて、ＥＲＡで、特にＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡであるアトラセンタンでＣＫＤを治療する方法を提案しており；当該方法は、ＥＲＡを対象に投与した場合の体液貯留のリスクを決定する工程；及び、上記リスクが許容レベルである場合に、対象にＥＲＡを投与する工程を有する。

前臨床及び臨床データは、ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストであるｓｉｔａｘｅｎｔａｎ及びアンブリセンタンは、デュアルＥＲＡであるボセンタン及びマシテンタンよりも体液貯留のリスクが高いことを示唆している（Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎら、ＪＰＥＴ ２０１７、３６１、３２２－３３３）。一方、前臨床データは、ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と併用したＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡの血圧に対する相乗効果は、ＥＴ
_Ｂ受容体の同時遮断により消失することを示した（Ｇｏｄｄａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４、１５、２６０１－２６１０）。

両エンドセリン受容体を効果的に遮断するＥＲＡであるアプロシテンタンは、本態性高血圧を有する対象の血圧を効果的に、すなわち背景療法（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ）なしで制御するであろうことが第２相試験において示されている（Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ、２０１７年５月２２日のプレスリリース）。有害イベントの全体的な頻度は、プラセボ群において観察されたものと同様であった。従って、ＷＯ２０１６／０７３８４６の方法とは異なり、アプロシテンタンに対しては、高血圧関連疾患、特に抵抗性高血圧の治療に使用する場合、体液貯留に関するリスク評価及び／又は副作用を軽減するための用量減少は不要であろう。

さらに、高血圧のラットモデルにおいて、各有効成分のみの効果と比較して、アプロシテンタンは、バルサルタンと併用すると相乗的な薬理学的効果を有し、アムロジピンと併用すると相乗的な薬理学的効果を有するであろうことが見いだされた。特に、バルサルタン、アムロジピン及びサイアザイドクラスの利尿剤を含む異なる薬理学的クラスの３種の降圧療法（例えば、市販のＥｘｆｏｒｇｅ ＨＣＴ（登録商標）（すなわち、バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドの固定用量の合剤））と併用すると、アプロシテンタンは、使用可能な標準的追加治療であるスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）よりも優れた効果を示すであろう。さらに、アプロシテンタンは、これまでに抵抗性高血圧及び他のエンドセリン関連疾患において試験された主としてＥＴ_Ａ選択的なアンタゴニストとは異なる薬理学的プロファイルを有するであろう。従って、両エンドセリン受容体を効果的に遮断するＥＲＡであるアプロシテンタンは、特にバルサルタン等のアンジオテンシン受容体ブロッカー、特にアムロジピン等のカルシウムチャンネルブロッカー及び特にサイアザイドクラスの利尿剤（サイアザイド様利尿剤）、とりわけクロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）又はメトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）等の利尿剤を特に含む、異なる薬理学的クラスの１又は２種以上の降圧療法と組み合わせて処方すると、抵抗性高血圧の治療に特に適するであろう。そのような併用治療は、そのような降圧療法単独での治療と比較して、血圧をより効果的に制御する一方、アプロシテンタンの最適効果用量においてでさえも良性の副作用プロファイルを維持し、例えば体液貯留に関する、例えばＷＯ２０１６／０７３８４６のリスク評価法及び／又は副作用を軽減するための用量減少を必要としないであろう。

さらに、医薬組成物の製造に適するアプロシテンタンの特定の結晶形が特定の条件下で得られることが見いだされた。「化合物」の当該結晶形は、新規であり、薬学的有効成分としての「化合物」の使用可能性の観点から、有利な特性を有するであろう。そのような利点には、より良好な流動特性；より低い吸湿性；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、より良好な形成再現性及び／又はより良好な沈降性）；及び／又は一定したモルフォロジーを含むであろう。「化合物」のそのような結晶形は、特定の医薬組成物の製造方法に特に向いているであろう。「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、特に他の有効成分又は治療剤と併用した場合に、特定の障害の治療に特に有用であることも見いだされた。

図の説明
図１は、実施例１から得られた結晶形Ａにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、
１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）。

図２は、実施例２から得られた結晶形Ｂにおける「化合物」のジクロロメタン溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
１１．２°（１６％）、１６．２°（５７％）、１８．０°（２１％）、１８．６°（７１％）、１８．８°（３６％）、１９．８°（１９％）、２０．３°（１００％）、２２．４°（４５％）、２２．９°（２８％）、２４．３°（４４％）、２４．８°（１１％）、２５．０°（４１％）、２５．７°（２２％）、２６．１°（３１％）、２７．４°（２０％）、２９．４°（１６％）、２９．８°（３８％）及び３２．４°（１２％）。

図３は、実施例３から得られた結晶形Ｃにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）。

図４は、実施例４から得られた結晶形Ｄにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
４．６°（２７％）、８．４°（１５％）、８．６°（１１％）、１６．４°（１７％）、１６．８°（２６％）、１７．２°（１０％）、１８．６°（１１％）、１８．９°（１８％）、１９．３°（４０％）、１９．６°（４５％）、２０．１°（１００％）、２０．６°（５５％）、２０．８°（２６％）、２２．０°（１０％）、２２．７°（１４％）、２３．０°（２４％）、２３．５°（３２％）、２３．８°（１２％）、２４．２°（１７％）、２４．７°（２０％）、２５．１°（５５％）、２５．４°（２２％）、２５．６°（１４％）、２６．２°（１６％）、２６．８°（１７％）、２７．２°（２８％）、２８．１°（２１％）及び２８．１°（１９％）。

図５は、実施例５から得られた結晶形Ｅにおける「化合物」のアセトニトリル溶媒和物
の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．０°（２１％）、９．５°（５６％）、１１．３°（６１％）、１４．５°（４１％）、１４．８°（１５％）、１５．６°（４７％）、１６．０°（２６％）、１６．５°（１００％）、１８．２°（８４％）、１８．７°（７３％）、１８．９°（５６％）、２０．２°（２０％）、２０．７°（５６％）、２２．８°（９６％）、２３．９°（２２％）、２４．５°（７０％）、２５．３°（７７％）、２５．６°（２９％）、２６．０°（１４％）、２６．６°（６６％）、２７．５°（２７％）、２９．６°（３１％）、３０．２°（６６％）及び３３．０°（１３％）。

図６は、実施例６から得られた結晶形Ｊにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
４．０°（４４％）、４．７°（１４％）、６．５°（２３％）、９．０°（２７％）、１６．１°（４０％）、１７．２°（１１％）、１８．７°（２２％）、１９．０°（５８％）、１９．４°（２８％）、１９．８°（４６％）、２０．７°（５７％）、２１．２°（１７％）、２１．９°（１００％）、２２．６°（１４％）、２３．２°（２３％）、２４．１°（３７％）、２４．８°（４０％）、２５．６°（４２％）、２７．０°（２９％）、２８．２°（２７％）、２９．０°（２０％）、３０．３°及び３０．８°（１０％）。

図７は、実施例７から得られた結晶形Ｋにおける「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
１０．９°（１６％）、１６．９°（１８％）、１８．２°（２６％）、１８．４°（３０％）、１８．６°（２９％）、１８．７°（５５％）、１９．３°（１００％）、２０．８°（３５％）、２１．２°（４７％）、２１．９°（２６％）、２４．３°（２１％）、２４．８°（２４％）、２５．４°（２９％）、２５．８°（２２％）、２６．７°（３４％）、２７．７°（１３％）、２７．８°（１４％）、２８．６°（１５％）、２９．４°（１８％）、３１．５°（２３％）及び３１．８°（１２％）。

図８は、実施例８から得られた結晶形Ｌにおける「化合物」のエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：
９．１°（３１％）、９．３°（３４％）、１１．３°（４９％）、１２．２°（１０％）、１４．６°（１７％）、１４．８°（４６％）、１５．７°（１６％）、１６．１°（１０％）、１６．４°（８０％）、１７．９°（１７％）、１８．２°（１９％）、１８．７°（９６％）、２０．０°（３８％）、２０．３°（１００％）、２２．６°（１１％）、２２．８°（７６％）、２３．２°（５０％）、２４．１°（１４％）、２４．
５°（５６％）、２４．７°（６８％）、２５．４°（４６％）、２５．９°（３２％）、２６．４°（１４％）、２６．８°（２２％）、２７．７°（３８％）、２８．２°（１２％）、２９．７°（１１％）、２９．５°（６４％）、２９．８°（１４％）、３０．３°（１４％）、３０．５°（１３％）及び３２．４°（１６％）。

本明細書に開示される結晶形は、遊離塩基の結晶形における（すなわち塩の形態ではない）「化合物」を含むものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してもよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ
Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。結晶形Ａ及びＣは無水和物又は非溶媒和物形態であり、結晶形ＢはＤＣＭ溶媒和物であり、結晶形ＥはＭｅＣＮ溶媒和物であり、結晶形ＫはＤＭＳＯ溶媒和物である。

図９は、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄａｈｌ ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｓ）の平均動脈圧（「ＭＡＰ」）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。

図１０は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓａｌｔ ｒａｔｓ）のＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。

図１１は、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｓｐｏｎｔａｎｅａｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ）のＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。

図１２は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はバルサルタンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。

図１３は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はバルサルタンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。

図１４は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はエナラプリルと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。

図１５は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はアムロジピンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。

図１６は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の長期経口投与の効果を示す。

図１７は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットの腎血管抵抗に対するＡＣＴ－１３２５７７の長期経口投与の効果を示す。

図１８は、Ｗｉｓｔａｒ系ラットへの単回経口投与の２４時間後のヘマトクリット（Ｈ
ｃｔ）に対する、アプロシテンタン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）の急性用量－反応効果を示す。

図１９は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＡＣＴ－１３２５７７と併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧自然発症ラットにおける急性効果を示す。

図２０は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びスピロノラクトンと併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧自然発症ラットにおける急性効果を示す。

図２１は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＡＣＴ－１３２５７７と併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける急性効果を示す。

図２２は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びスピロノラクトンと併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける急性効果を示す。

本発明の詳細な記述
１） 第１の態様は、有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、特にバルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物に関する。

２） 本発明の第２の側面は、有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、
－ 特にバルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩；及び／又は、
－ 特にアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物に関する。

３） 本発明の第３の側面は、有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、
－ 特にバルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
－ 特にアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
及び
－ サイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される塩；
と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物に関する。

４） さらなる態様は、前記アンジオテンシン受容体ブロッカーがバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であり；前記カルシウムチャンネルブロッカーがアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であり；かつ、前記利尿剤がヒドロクロロチアジド若しくはその薬学的に許容される塩又はクロルタリドン若しくはその薬学的に許容される塩である
、態様３）に従う医薬組成物に関する。

５） さらなる態様は、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩及びアムロジピン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて有し；かつ、ヒドロクロロチアジド若しくはその薬学的に許容される塩又はクロルタリドン若しくはその薬学的に許容される塩と組み合わせて有し；
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２．５～１００ｍｇ（特に５又は１０～５０ｍｇ、とりわけ１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、特に１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ）のアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型（ａ
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で有し；
－ バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１００～３２０ｍｇ（特に１６０又は３２０ｍｇ、とりわけ１６０ｍｇ）のバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ アムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２～１０ｍｇ（特に５又は１０ｍｇ、とりわけ５ｍｇ）のアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、
－ ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩を、それを含有する場合には、１日当たり５～２５ｍｇ（特に１２．５又は２５ｍｇ）のヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；クロルタリドン又はその薬学的に許容される塩を、それを含有する場合には、１日当たり１０～１５０ｍｇ（特に１５ｍｇ又は３０ｍｇ）のクロルタリドンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；
態様３）に従う医薬組成物に関する。

６） さらなる態様は、前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、態様４）に従う医薬組成物に関する。

７） さらなる態様は、
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２．５～１００ｍｇ（特に５又は１０～５０ｍｇ、とりわけ１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、特に１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ）のアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１００～３２０ｍｇ（特に１６０又は３２０ｍｇ、とりわけ１６０ｍｇ）のバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ アムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２～１０ｍｇ（特に５又は１０ｍｇ、とりわけ５ｍｇ）のアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、
－ ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５～２５ｍｇ（特に１２．５又は２５ｍｇ）のヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；
態様６）に従う医薬組成物に関する。

副態様において、アプロシテンタンを、１日当たり１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１６０ｍｇのバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；アムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；各容量の組み合わせ、すなわち１２．５ｍｇ／１６０ｍｇ／５ｍｇ／１２．５ｍｇ；１２．５ｍｇ／１６０
ｍｇ／１０ｍｇ／１２．５ｍｇ；１２．５ｍｇ／１６０ｍｇ／５ｍｇ／２５ｍｇ；１２．５ｍｇ／１６０ｍｇ／１０ｍｇ／２５ｍｇ；２５ｍｇ／１６０ｍｇ／５ｍｇ／１２．５ｍｇ；２５ｍｇ／１６０ｍｇ／１０ｍｇ／１２．５ｍｇ；２５ｍｇ／１６０ｍｇ／５ｍｇ／２５ｍｇ；及び２５ｍｇ／１６０ｍｇ／１０ｍｇ／２５ｍｇを明示的に開示する。

「アンジオテンシン受容体ブロッカー」又は「ＡＲＢ」は、本出願において、バルサルタン、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、アジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＲＢは、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩である。

「カルシウムチャンネルブロッカー」又は「ＣＣＢ」は、本出願において、アムロジピン、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）若しくはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＣＣＢは、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩である。

「利尿剤」は、本出願において、特にクロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、インダパミド又はメトラゾン等のサイアザイドクラスの利尿剤（サイアザイド様利尿剤）を特に意味する。好ましい利尿剤は、クロルタリドン又はヒドロクロロチアジドであり；従って、本発明の側面の１つは、アプロシテンタン、ＡＲＢであるバルサルタン及びＣＣＢであるアムロジピンのクロルタリドンとの合剤に関し；本発明の別の側面は、アプロシテンタン、ＡＲＢであるバルサルタン及びＣＣＢであるアムロジピンのヒドロクロロチアジドとの合剤に関する。

加えて、有効成分として、特にエナラプリル又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせてアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物がさらに開示される。「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」又は「ＡＣＥ阻害剤」は、本出願において、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）若しくはシラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル又はその薬学的に許容される塩である。

８） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ Ｋα２
ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲
内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

９） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１０） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１７．８°、１８．６°、２０．０°、２１．５°、２２．８°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１１） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１４．５°、１５．４°、１５．６°、１６．９°、１７．２°、１７．８°、１８．６°、１９．９°、２０．０°、２１．５°、２１．９°、２２．８°、２３．２°、２３．５°、２４．９°、２５．１°、２５．３°、２５．６°、２５．９°、２７．１°、２７．３°、２８．５°、２９．０°、２９．４°、３０．１°及び３０．６°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ
Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１２） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

本データは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。

１３） さらなる態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す結晶形Ａのアプロシテンタンを有し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

この文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

１４） さらなる態様は、ｐＨ６．２～６．８において水溶液中で「化合物」を結晶化することにより得ることができる結晶形Ａのアプロシテンタンを有する、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。

例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。

数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

１５） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１６） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．
８°、９．７°、１５．７°、１９．８°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１７） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２２．０°、２３．６°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１８） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２０．１°、２０．６°、２１．６°、２２．０°、２３．４°、２３．６°、２４．１°、２４．５°、２５．１°、２５．３°、２５．７°、２６．８°、２７．１°、２８．５°、３０．８°及び３０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１９） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ
Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

本データは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。

２０） さらなる態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

この文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

２１） さらなる態様は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はプロパン－２－オールから「化合物」を結晶化することにより得ることができる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有する、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

２２） さらなる態様は、非晶質形のアプロシテンタンを有する、態様１）～７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。そのような非晶質形は、Ａ形を粉砕すること（ｍｉｌｌｉｎｇ）により得てもよい。例えば、非晶質形はボールミル（ＭＭ２００ Ｒｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ、２メノウビーズ）内で、周囲温度において３０Ｈｚで３０ｍｉｎ粉砕することにより得ることができる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

２３） さらなる態様は、薬学的に許容される賦形剤として、不活性 微結晶セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを有する、態様１）～２２）のいずれか１つに従う、特に態様８）～１４）のいずれか１つに従う、又は、態様１５）～２１）のいずれか１つに従う、（特に錠剤の形態の）固体医薬組成物に関する。

２４） 特に、態様２３）の固体医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で５～２５％のアプロシテンタン、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２０～３０％の微結晶セルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で４０～６５％のラクトース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１～３％のヒドロキシプロピルセルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２～８％のクロスカルメロースナトリウム及び医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で０．２～２％のステアリン酸マグネシウムを有し、固体医薬組成物の全重量パーセントは常に１００であり；上記固体医薬組成物は特に錠剤の形態である。

２５） 本発明のさらなる態様は、錠剤の形態である、態様２３）～２４）に従う医薬組成物に関する。副態様において、薬学的に有効な成分は、当該錠剤に打錠する前の顆粒に含まれる。

態様２５）に従う錠剤は、任意で、適切な保護薄膜（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｅｌｌｉｃｌｅ）により被覆されてもよい。当該保護薄膜は、特に、医薬組成物が湿気と直接的に接触するのを防止し；また、上記医薬組成物を他と区別するために好ましく使用されるインプリントを容易にする。

そのような保護薄膜を形成する被覆材は、（ポリビニルアルコール（例えば、製造元ＢｉｏｇｒｕｎｄのＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）白色ＰＶＡ）又はジメチルアミノエチル メタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）等の）低水蒸気透過性ポリマーを含んでもよい。上記被覆材はさらに、可塑剤（例えば、プロピレングリコール、トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｙｎｅ）、フタル酸ジブチル又はセバチン酸ジブチル）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム又はＴｗｅｅｎ（登録商標）等
のポリソルベート）及び／又は潤滑剤／滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム又はタルク）を含んでもよい。さらに、被覆材は、錠剤を着色するために、色素（例えば、酸化鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩＩ）又は酸化チタン）を含んでもよい。

２６） 本発明のさらなる態様は、カプセル剤の形態である、態様２３）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。副態様において、前記薬学的に有効な成分は、当該カプセル剤中に充填する前の顆粒中に含まれる。

いかなる疑義をも避けるために、本発明はさらに、本明細書に開示されるアプロシテンタンの前記結晶形、特に結晶形Ａに関し、そのような結晶形は、（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）アプロシテンタンの最終単離工程として適し／使用されるが、（例えば、アプロシテンタンの上記元の結晶形は、製造過程の間にさらに変換され、及び／又は、医薬的に許容される担体材料中に溶解されるため；すなわち、最終医薬組成物中において、アプロシテンタンは、非結晶形、別の結晶形又は溶解形態等で存在し得るため）態様１）～２６）に従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。

態様１）～２６）に従うそのような合剤医薬組成物は、高血圧、肺高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎若しくは心筋虚血、腎不全、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、指潰瘍又は門脈圧亢進症を含むエンドセリン関連疾患の治療、並びに、アテローム性動脈硬化、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、結合組織病、糖尿病合併症、血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛又は高脂血症の治療又は予防のために特に有用である。

態様１）～２６）に従う合剤医薬組成物はまた、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ、本態性高血圧に起因するこれらのステージのＣＫＤの治療にも有用である。

態様１）～２６）に従う医薬組成物は下記の治療に特に有用である：特に治療困難性／抵抗性高血圧を含む高血圧を包含する高血圧関連疾患；肺高血圧；特に慢性心不全を含む心不全；心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性心不全の臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、心不全、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；狭心症；及び拡張機能障害；勃起不全；ＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ、本態性高血圧、特に抵抗性高血圧に起因／関連するこれらのステージのＣＫＤ）；並びに糖尿病及び、糖尿病性動脈疾患、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；並びに、少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、高血圧、特に抵抗性高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、心不全、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること。

好ましくは、態様１）～２６）に従う医薬組成物は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及びＣＫＤ（特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉ
ｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因するこれらのステージのＣＫＤ）からなる群より選択される疾患と定義してもよい特定のエンドセリン関連疾患の治療に有用である。

さらに、態様１）～１９）に従う医薬組成物は、本態性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧及び肺動脈高血圧からなる群より選択される疾患の治療に（特に、抵抗性高血圧の治療に）有用である。

（原発性高血圧又は突発性高血圧とも呼ばれる）本態性高血圧は、定義により、特定可能な原因を有さない高血圧の形態であり、血管系及び腎系病態並びに心血管死亡率に影響する世界的な公衆衛生上の大きな懸念である。２又はそれを超える連続的な通院における複数回の収縮期血圧測定の平均が一貫して特定のスレショルド値Ｔ_ＳＢＰと同じであるか又はそれを上回る場合に、本態性高血圧と診断される。正常血圧が高い個体は、一般集団の平均を上回る血圧を維持する傾向があり、確定的な高血圧及び心血管イベントが進行するリスクが一般集団より高い。上回った場合に治療が推奨されるスレショルド値Ｔ_ＳＢＰについては、臨床医の間で定期的に議論されている（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１－１３５７を参照されたい。）；従って、患者の全般的な状況及び年齢により、Ｔ_ＳＢＰは１４０又は１３０ｍｍＨｇ、又は別の適正な値を取りえる。

「抵抗性高血圧」という用語［「治療困難性高血圧」という用語と同義］は、本発明において、異なるクラスの３種の降圧剤の同時使用にもかかわらず、目標よりも高く留まったままである血圧と定義される。上記３種の薬剤の１つは利尿剤であるべきであり、すべての薬剤は最適／最大用量で処方されるべきである。定義した通り、抵抗性高血圧の患者には、血圧が３種を超える医薬の使用により制御される患者が包含される。すなわち、血圧は制御されるが、そのためには４種以上の医薬を必要とする患者は、治療に抵抗性であると考えられるべきである（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１－１３５７を参照されたい。）。

２７） 従って、本発明の第４の側面は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療において（特に、抵抗性高血圧の治療において）使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカーと組み合わせて投与されることが意図される。

２８） さらなる態様は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療において（特に、抵抗性高血圧の治療において）使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；及び
－ 特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；
と組み合わせて投与されることが意図される。

２９） さらなる態様は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療において（特に、抵抗性高血圧の治療において）使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；
－ 特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；及び
－ サイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される塩；
と組み合わせて投与されることが意図される。

３０） さらなる態様は、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療において（特に、抵抗性高血圧の治療において）使用するための、態様１）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

３１） さらなる態様は、抵抗性高血圧を含む高血圧；慢性心不全を含む心不全；拡張機能障害；本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含むＣＫＤの治療において使用するための；又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクを減少させるための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；
－ 特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；及び
－ サイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される塩；
と組み合わせて投与されることが意図される。

３２） さらなる態様は、前記アンジオテンシン受容体ブロッカーが、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩であり；前記カルシウムチャンネルブロッカーが、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩であり；かつ、前記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド若しくはその薬学的に許容される塩又はクロルタリドン若しくはその薬学的に許容される塩である、態様２９）又は３１）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３３） さらなる態様は、前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、態様３２）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３４） さらなる態様は、必要な変更を加えて、前記薬学的に有効な成分が、態様５）又は７）に開示される用量で投与されることが意図される、態様３２）又は３３）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３５） 別の態様は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、糖尿病、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症、糖尿病性脈管障害、慢性心不全及び拡張機能障害からなる群より選択される障害の治療において使用するための、態様２７）～２９）又は３１）～３４）のいずれか１つに定義する組み合わせで投与されることが意図されるアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩；又は、態様１）～２６）のいずれか１つに定義する、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物に関する。

３６） 態様３５）の副態様の１つは、ＣＫＤ、特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ本態性高血圧に起因するこれらのステージのＣＫＤの治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３７） 態様３５）の別の副態様は、糖尿病（すなわち、１型又は２型糖尿病）の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３８） 態様３５）の別の副態様は、糖尿病性ネフローゼの治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３９） 態様３５）の別の副態様は、糖尿病網膜症の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４０） 態様３５）の別の副態様は、糖尿病性脈管障害の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４１） 態様３５）の別の副態様は、慢性心不全の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４２） 副態様４１）の変形の１つに従えば、副態様４７）の慢性心不全は、駆出率が保たれた心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｉｕｒ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）である。

４３） 副態様４１）の別の変形に従えば、副態様４７）の慢性心不全は、拡張期心不全（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）である。

４４） 態様３５）の別の副態様は、拡張機能障害の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

従って、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩は、当該さらなる薬学的に有効な成分と組み合わせて使用するためのものである。対応する併用療法は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてもよい。

投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの有効成分は、固定用量合剤（ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非固定用量合剤（ａ ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２種又はより多くの異なる投与経路を用いる非固定用量合剤により投与されてもよく、当該投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、ＡＲＢ及び／又はＣＣＢ及び利尿剤（存在する場合）と組み合わせて使用する場合、「化合物」は場合によっては「同時に」使用されるであろう。

「固定用量合剤」は、投与形態に関連する場合、本出願においては、該当する投与形態が、特に態様１）～２６）の医薬組成物のような、２種又はより多くの有効成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。

投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なく
とも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、少なくとも１種の有効成分及び／又は治療を、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、１種の有効成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。

「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はそれ以上の有効成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。

４５） さらなる態様は、抵抗性高血圧を含む高血圧；慢性心不全を含む心不全；拡張機能障害；本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含むＣＫＤの治療において使用するための；又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクを減少させるための、態様１）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

アプロシテンタンが、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；又は、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；及び特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；
又は、
－ 特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー；特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；及びサイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される塩；
等のさらなる有効成分と組み合わせて投与されることが意図される、特定のエンドセリン関連疾患の治療において使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する態様はいずれも、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることが意図されるそのようなさらなる有効成分；アプロシテンタン及び当該さらなる有効成分を有する医薬組成物の製造のためのアプロシテンタンの使用；そのような疾患の治療のための、アプロシテンタン及びそのようなさらなる有効成分を有する医薬組成物の使用に；及び、当該さらなる有効成分と組み合わせて投与されることが意図されるアプロシテンタンの効果的な量を、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与する工程を有する、又は、アプロシテンタン及び本明細書に開示する当該さらなる有効成分を有する医薬組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、当該疾患の治療方法；にも関することが理解されるべきである。

４６） さらなる態様は、アプロシテンタンを、
－ 薬学的に効果的な量の、特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー、
－ 薬学的に効果的な量の、特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；及び
－ 薬学的に効果的な量の、サイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される
塩；
と組み合わせて投与する；
薬学的に効果的な量のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を有する、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療（特に、抵抗性高血圧の治療）のための方法に関する。

４７） さらなる態様は、態様１）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物を投与する工程を有する、高血圧、肺高血圧、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び慢性腎臓疾患の治療（特に、抵抗性高血圧の治療）のための方法に関する。

４８） さらなる態様は、薬学的に効果的な量のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を有する、抵抗性高血圧を含む高血圧；慢性心不全を含む心不全；拡張機能障害；本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含むＣＫＤの治療のための；又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクを減少させるための方法に関し、アプロシテンタンは、
－ 薬学的に効果的な量の、特にバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であるアンジオテンシン受容体ブロッカー、
－ 薬学的に効果的な量の、特にアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であるカルシウムチャンネルブロッカー；及び
－ 薬学的に効果的な量のサイアザイド様利尿剤である利尿剤（特にヒドロクロロチアジド又はクロルタリドン、とりわけヒドロクロロチアジド）又はその薬学的に許容される塩；
と組み合わせて投与される。

４９） さらなる態様は、態様１）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物を投与する工程を有する、抵抗性高血圧を含む高血圧；慢性心不全を含む心不全；拡張機能障害；本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含むＣＫＤの治療のための；又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクを減少させるための方法に関する。

５０） さらなる態様は、前記アンジオテンシン受容体ブロッカーがバルサルタン又はその薬学的に許容される塩であり；前記カルシウムチャンネルブロッカーがアムロジピン又はその薬学的に許容される塩であり；かつ、前記利尿剤がヒドロクロロチアジド若しくはその薬学的に許容される塩又はクロルタリドン若しくはその薬学的に許容される塩である、態様４６）又は４８）に従う方法に関する。

５１） さらなる態様は、前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、態様５０）に従う方法に関する。

５２） さらなる態様は、必要な変更を加えて、前記薬学的に有効な成分が態様５）又は７）に開示された用量で投与される、態様５０）又は５１）に従う方法に関する。

本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

実験手順
略語:
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光法又はスペクトル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ｏｒｇ． 有機
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖｏｌ． 体積
ｗ／ｗ 重量／重量比
ｗｔ． 重量単位
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折

実施例
ＸＲＰＤパターンの取得方法
本明細書に記載の固体形のすべてのＸＲＰＤパターンは、以下に記載の通りに取得した。粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα－照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。

実施例１：Ａ形：
１．１． ３Ｌ二重ジャケットリアクター（ｄｏｕｂｌｅ ｊａｃｋｅｔｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ）に、５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６ フルオロピリミジン（１００ｇ、０．２１３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、スルファミド（４０．９ｇ、０．４２５ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４７ｇ、１．０６ｍｏｌ、５ｅｑ．）及び水（２ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を混ぜたＤＭＳＯ（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）を仕込んだ。不均一な混合物を７０℃に約３ｈの間加熱した後、完全な変換が観察された。２０℃に冷却した後、無機塩の大部分をろ過により除いた。フィルターケークをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。チャコール層（２０ｇ、０．２ｗｔ．）を載せたＣｅｌｉｔｅ（１００ｇ、１ｗｔ．）をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で前処理した（ろ液は廃棄した）。反応混合物をこのケーク上でろ過し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）でリンスした。次いで、温度を２５～３５℃に維持しながら、１Ｍ ＮａＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ、０．５ｍｏｌ、２．３ｅｑ、５ｖｏｌ．）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５０
０ｍＬ、５ｖｏｌ．）で２回洗浄した。水相に、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ、１ｅｑ．、２ｖｏｌ．）を、２５－３０℃にて１ｈの間添加した。ｐＨ８．５－８．０で結晶化が始まった。粗生成物を、ＸＲＰＤパターンＫ形（ＤＭＳＯ溶媒和物）又はＡ形とＫ形の混合物としてろ過した。それを水で２回洗浄した（２ｘ１０００ｍＬ、２ｘ１０ｖｏｌ．）。固体を、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中でスラリー化した。固体をろ過し、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中で２回目のスラリー化を行った。水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で洗浄した後、純粋な生成物を４０℃にて真空下で乾燥して、｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを白色から灰白色の固体として得た（７５ｇ、収率６５％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。

１．２． リアクター（２００Ｌ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）に、５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６ フルオロピリミジン（２４．２ｋｇ、５１．５ｍｏｌ）、スルファミド（９．７ｋｇ、１００．９ｍｏｌ、１．９６ｅｑ．）、炭酸カリウム（３５．５ｋｇ、２５６．９ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（１３３ｋｇ、５ｖｏｌ．）及び水（４９０ｇ、２７．２ｍｏｌ、０．５３ｅｑ．）を仕込んだ。リアクターの内容物を７０－７５℃に加熱した。ＨＰＬＣによるモニターが４時間後に完全な変換を示した。内容物を２０－２５℃に冷却し、固体を遠心分離した。各ロードをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（６５ｋｇ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。ろ液をリアクター内に再度仕込み、チャコール（２．４ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）とＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４．８ｋｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。内容物を１５－２０℃にて１ｈ撹拌し、カートリッジフィルターを通してろ過し、リアクター内に戻した。フィルターをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（４３ｋｇ、２ｖｏｌ．）でリンスした。温度を２５℃未満に維持しながら、ＮａＯＡｃ（８％水溶液）（１２４ｋｇ、５ｖｏｌ．）を２ｈにわたって添加した。相を分離した後、水層を、２０－２５℃にてＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（１０９ｋｇ、５ｖｏｌ．）で洗浄した。硫酸（５％水溶液；６４Ｌ、３２．６ｍｏｌ、０．６３ｅｑ．）を、２５－３０℃にて２時間にわたって水層に添加して、ｐＨを６．４にした。次いで、内容物を１５－２０℃に１ｈ冷却した。固体をろ過し、水で２回洗浄した（２ｘ２４Ｌ、２ｘ１ｖｏｌ．）。固体を、１５－２０℃にて、水中で、それぞれ３時間２回スラリー化し（２ｘ２４２ｋｇ、２ｘ１０ｖｏｌ．）、ろ過し、乾燥して、５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを白色の固体として得た（２１．６ｇ、収率７７％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。

実施例２： Ｂ形（「化合物」のＤＣＭ溶媒和物）：
５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６ フルオロピリミジン（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、スルファミド（４．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＫ_２ＣＯ_３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．）中に懸濁し、７０℃に５ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、４ｖｏｌ．）、次いで水（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）を添加した。層を分離した後（有機相は廃棄した。）、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で抽出した。ＤＣＭ層をｐＨ１１．５からｐＨ７．０に、濃ＡｃＯＨ（３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）で酸性化して、生成物の結晶化を行った。懸濁液を、０℃に１ｈ、次いで－５℃に１５ｍｉｎ冷却した。固体をろ過し、冷ＤＣＭで洗浄し（１０ｍＬ、１ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｂ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＤＣＭ溶媒和物を白色の固体として得た（９．８ｇ、収率８４％）。

実施例３： Ｃ形：
｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドをＴＨＦ中に５０ｍｇ／ｍＬにて溶解した０．２ｍＬの保存溶液を、３本のバイアルに分注した。溶媒を、３５℃、２００ｍｂａｒで作動させたＨｅｔｔｉｃｈ ＡＧ（Ｂａｅｃｈ、スイス）製のＣｏｍｂｉｄａｎｃｅｒ装置内で、９０ｍｉｎ蒸発させた。その後速やかに、０．０１５ｍＬのＭｅＯＨを第１のバイアルに、ＥｔＯＨを第２のバイアルに、ｉＰｒＯＨを第３のバイアルに添加し、蓋をして３日間放置した。Ｃ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドの固体残差を、これらの溶媒のそれぞれについて得た。

実施例４： Ｄ形：
４．１． リアクターに、スルファミド（２．００ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．００ｅｑ．）、５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６－フルオロピリミジン（１．００ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（５．０ｖｏｌ．）及び水（０．０２ｖｏｌ．）を仕込んだ。混合物を７５℃に２ｈ加熱した。２３℃に冷却した後、懸濁液をろ過し、リアクター内をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５．５ｖｏｌ．）でリンスした。ろ液をインラインフィルターを通して再びろ過し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（１．５ｖｏｌ．）でリンスした。１Ｍ ＮａＯＡｃ水溶液（５．０ｖｏｌ．）を２７℃にて添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。水相を、０．５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２．３５ｖｏｌ．）を用いて２．５ｈにわたってｐＨ５．８に酸性化し、結晶化させた。２０℃にて１ｈ撹拌した後、懸濁液をろ過し、水（２ｘ１０ｖｏｌ．）で洗浄した。固体を、２０℃にて、水中で、それぞれ３時間２回スラリー化し（２ｘ１０ｖｏｌ．）、ろ過し、水（１０ｖｏｌ．）で洗浄し、乾燥して、Ｄ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを得た。

４．２． Ａ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミド、５０ｍｇを、新しい７ｍＬガラスバイアル内で３ｍＬのメチル－エチルケトン中に溶解した。超音波浴内で１ｍｉｎ超音波処理した後、バイアルを開口したまま、ｒｔにて３日間放置した。固体残差は、Ｄ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドであった。

実施例５： Ｅ形（「化合物」のＭｅＣＮ溶媒和物）：
Ａ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを、１０体積のＭｅＣＮ中で加熱還流した。１０ｍｉｎ後、（加熱浴を除いて）それを１ｈ以内に２０℃に冷却した。ろ過し、減圧下、４５℃で乾燥した。固体残差は、Ｅ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＭｅＣＮ溶媒和物であった。

実施例６： Ｊ形：
｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＤＣＭ溶媒和物、Ｂ形（９．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（１９ｍＬ、２ｖｏｌ．）中に溶解した。溶液をＨ_２Ｏ（９４ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中に添加し、ｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、Ｈ_２Ｏで２回洗浄し（２ｘ９４ｍＬ、２ｘ１０ｖｏｌ
．）、乾燥して、Ｊ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを白色の固体として得た（６．８ｇ、収率７２％）。

実施例７： Ｋ形（「化合物」のＤＭＳＯ溶媒和物）：
７．１． ｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミド、Ａ形（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＳＯ（２ｍＬ、２ｖｏｌ．）中に溶解した。この溶液に、ＤＭＳＯ中の１０％Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）をゆっくりと添加し、次いで純粋なＨ_２Ｏ（２ｍＬ、２ｖｏｌ．）を添加した。Ｋ形でシードすることにより、化合物の結晶化が始まった。懸濁液をろ過し、Ｈ_２Ｏ（５ｘ１０ｍＬ、５ｘ１０ｖｏｌ．）で洗浄し、乾燥して、Ｋ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミド、ＤＭＳＯ溶媒和物を白色の固体として得た（０．９５ｇ、収率９５％）。

７．２． ５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６－フルオロピリミジン（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、スルファミド（４．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＫ_２ＣＯ_３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ．）中に懸濁し、５０℃に２０ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＭＩＢＫ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）、次いで水（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）を添加した。層を分離した後（有機相は廃棄した。）、水相を濃ＡｃＯＨ（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）でｐＨ１１．４からｐＨ６．５に酸性化すると、生成物が結晶化した。固体をろ過し、水で洗浄し（４ｘ５０ｍＬ、４ｘ５ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｋ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＤＭＳＯ溶媒和物をベージュ色の固体として得た（１０．４ｇ、収率９０％）。

実施例８： Ｌ形（「化合物」のＥｔＯＨ溶媒和物）：
Ｋ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＤＭＳＯ溶媒和物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ、５ｖｏｌ．）中で、ｒｔにて４ｈスラリー化した。懸濁液をろ過し、Ｈ_２Ｏで２回洗浄し（２ｘ０．５ｍＬ、２ｘ５ｖｏｌ．）、乾燥して、Ｌ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドのＥｔＯＨ溶媒和物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、収率４０％）。

実施例９： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例１０： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例９の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例１１： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例１２
実施例１１の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例１３： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例１４： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例１３の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例１５： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例１６： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例１５の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

結晶形の特性
実施例１７：室温での貯蔵
（上記実施例１に従って得られた）「化合物」のＡ形結晶のサンプルを、２０～２５℃の温度、９２％の相対湿度で２か月間貯蔵した。２か月の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、サンプルはなお「化合物」のＡ形結晶のみからなることがわかった。上記の条件下で８週間貯蔵した後においても同じ結果が得られた。８週間貯蔵した後のサンプルのＨＰＬＣコントロールにより、ピーク面積％の有意な変化は観られず、すなわち、そのような条件下において有意な劣化は観察されなかった。

（上記実施例２に従って得られた）「化合物」のジクロロメタン溶媒和物のＢ形結晶のサンプルを、蓋をしたバイアル内に、２０～２５℃の温度で約３週間貯蔵した（２０ｍｇのＢ形結晶を蓋をした４ｍＬバイアルに入れた）。３週間の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、Ｂ形結晶は「化合物」のＡ形結晶に変換したことが示された。

（上記実施例７に従って得られた）「化合物」のジメチルスルホキシド溶媒和物のＫ形結晶のサンプルを、蓋をしたバイアル内に、２０～２５℃の温度で約３週間貯蔵した（２０ｍｇのＫ形結晶を蓋をした４ｍＬバイアルに入れた）。３週間の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、Ｋ形結晶は「化合物」のＡ形結晶に変換したことが示された。

実施例１８： 吸湿性
Ａ形は、重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）による測定から、わずかに吸湿性であると考えられる。実施例１に従って得られたサンプルの質量増加は、４０％のｒ．ｈ．から８０％のｒ．ｈ．の第１サイクルにおいて、０．４％に相当する。９５％のｒ．ｈ．では、２．２％の水分が、乾燥時にヒステリシスを起こすことなく可逆的に吸着された。

ＡＣＴ－１３２５７７の治療における使用の実施例
実施例Ａ： ダール食塩感受性ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（以下、「Ｄａｈｌ－Ｓラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｒａｐｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９８２）、４、７５３－７６３を参照されたい。）内における遠隔測定（ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ）により評価した。

飲料水中に１％の塩化ナトリウムを供給することにより、Ｄａｈｌ－Ｓラットに血圧上昇を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６～７匹のＤａｈｌ－Ｓラットの群を用いた。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図９に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＣＴ－１３２５７７は、Ｄａｈｌ－ＳラットにおいてＭＡＰを１９±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｂ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６～１１匹のＤＯＣＡ塩ラットの群を用いた。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図１０に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＣＴ－１３２５７７は、ＤＯＣＡ塩ラットにおいてＭＡＰを２９±６ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｃ： 高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（１、３、
１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、４～６匹のＳＨＲの群を用いた。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出した。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図１１に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＣＴ－１３２５７７は、ＳＨＲにおいてＭＡＰを１８±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｄ： 高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

各処置群当たり６匹のＳＨＲをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１２に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｅ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり７～８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１３に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｆ：高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はエナラプリルとの併用の急性効果：
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、３ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したエナラプリルと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

各処置群当たり７匹のＳＨＲをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１４に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とエナラプリルの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｇ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はアムロジピンとの併用の急性効果：
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、１ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したアムロジピンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり６～８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１５に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出した）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とアムロジピンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｈ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の慢性効果：
ＡＣＴ－１３２５７７を１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で繰り返し投与した場合の慢性効果、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）を、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）において評価した。片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラット
に高血圧を誘発する。ＡＣＴ－１３２５７７で処置したＤＯＣＡ塩ラットの結果を、ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）のみを与えられたＷｉｓｔａｒ系ラット又はＤＯＣＡ塩ラットについて得られた結果と比較した。

ａ） ＭＡＰに関して得られた結果を図１６に要約する。データの各点は２４時間の平均である。５つの試験群のそれぞれに６匹のラットを使用した（Ｗｉｓｔａｒ系対照ラット（図１６の最下部のライン）、ＤＯＣＡ塩対照ラット（図１６の一番上のライン）並びに１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＡＣＴ－１３２５７７を繰り返し投与されたＤＯＣＡ塩ラット（図１６の一番上からそれぞれ２番目から３番目のライン）。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７を４週間経口投与すると、ＨＲを変えることなく、ＭＡＰのＤＯＣＡ塩誘発上昇が用量依存的に緩和された。

ｂ） 腎血管抵抗について得られた結果を図１７に要約する。

－ ＤＯＣＡ O ２ｗは、ＡＣＴ－１３２５７７による処置を開始する直前に犠牲に供されたＤＯＣＡ塩ラットを示し；
－ 「^＊」は、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、次いでＮｅｗｍａｌ－Ｋｅｕｌｓ多重比較事後検定（Ｎｅｗｍａｌ－Ｋｅｕｌｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ｔｅｓｔ）を用いた場合の、統計的有意性因子（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ）、ｐ＜０．０５を示す。

要約すると、これらの試験に基づいて、ＤＯＣＡ塩ラットにＡＣＴ－１３２５７７を慢性的に経口投与すると、用量依存的に、腎血流が増大し、腎血管抵抗が減少した。Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）の血漿濃度の用量依存的減少から示唆されるように、ＡＣＴ－１３２５７７はまた、左室肥大を減少させる傾向もあった。

実施例Ｉ： ＡＣＴ－１３２５７７単独又はＡＣＥ阻害剤若しくはＡＲＢとの併用の、糖尿病の動物モデルにおける効果：
ＡＣＴ－１３２５７７の効果は糖尿病のげっ歯類モデルで評価することができる（これに関しては、下記の参考文献に記載のモデルを参照されたい：Ｓｅｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（２０１２）、９１（１３－１４）、６５８－６６８；Ｊａｎｉａｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６）、５３４、２７１-２７９；及びＩｇｌａｒｚら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８）、３２７（３）、７３６－７４５）。特に、ＡＣＴ－１３２５７７を単独又は組み合わせて使用した場合の、耐糖能、インスリン血症及び終末器官損傷に対する効果を調べることができる。終末器官損傷は：血管機能、腎機能（例えば、タンパク尿）、心機能及びリモデリング並びに糖尿病により影響を受けるいかなる他の標的器官（例えば、眼）をも包含する。

実施例Ｊ： 体液貯留に対するＡＣＴ－１３２５７７の効果の評価
ヘマトクリット（Ｈｃｔ）又はヘモグロビンの減少が、血漿体積の増大に続いて２次的に起こり、体液貯留のマーカーとして使用することができる。アプロシテンタン（１－３０ｍｇ／ｋｇ）又はベヒクル（ゼラチン）を、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、胃管（ｇａｖａｇｅ）により単回経口投与した。投与から２４時間後に、イソフルラン誘発麻酔下で、舌下血を採取した。ヘマトクリットを血液分析器を用いて測定した。ＡＣＴ－１３２５７７はヘマトクリット（Ｈｃｔ）に影響を与えなかったため、体液貯留を引き起こす傾向が低いことが示唆される（図１８）。

比較実施例１： バルサルタンと組み合わせて使用した場合の、高血圧自然発症ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトン（３００ｍｇ／ｋｇ）の急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により、実施例Ｄに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。

ＡＣＴ－１３２５７７と異なり、スピロノラクトン処置のバルサルタン処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。

比較実施例２： バルサルタンと組み合わせて使用した場合の、デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトン（３００ｍｇ／ｋｇ）の急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット(以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。)内における遠隔測定により、実施例Ｅに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。

ＡＣＴ－１３２５７７と異なり、スピロノラクトン処置のバルサルタン処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。

比較実施例３： エナラプリルと組み合わせて使用した場合の、高血圧自然発症ラットにおけるスピロノラクトンの急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、バルサルタンと組み合わせた場合のスピロノラクトン（３００ｍｇ／ｋｇ）の急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット(以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。)内における遠隔測定により、実施例Ｆに記載したものと同様のプロトコルを用いて評価した。

ＡＣＴ－１３２５７７と異なり、スピロノラクトン処置のエナラプリル処置との併用については、ＭＡＰ減少に関して相乗効果は見られなかった。

実施例Ｋ： 高血圧自然発症ラットにおける、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）のＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンとの併用の急性効果：
ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）（すなわち、バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドの固定用量合剤；バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドを、それぞれ１．６ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｇ／ｋｇ／０．２５ｍｇ／ｋｇの用量に調整）をＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンと併用した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する急性効果も、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

各処置群当たり９匹のＳＨＲをこの試験に使用した。このモデルにおいて同時投与され
る薬剤の血圧に対する最大効果に適合させるために、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）ｍｇ／ｋｇの３日間の経口投与に続いて、アプロシテンタン１００ｍｇ／ｋｇを第３日に経口投与し、また、第１日にスピロノラクトン３００ｍｇ／ｋｇをＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）と同時経口投与した後、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）を２日間投与した。ＭＡＰに関して得られた結果を図１９及び２０に要約する。データの各点は６時間の平均である。

ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）に上乗せすると、アプロシテンタン又はスピロノラクトンは血圧をさらに減少させた。しかしながら、アプロシテンタンはスピロノラクトンを超える血圧減少を誘発した。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｌ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）のＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンとの併用の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、ＡＣＴ－１３２５７７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はスピロノラクトン（３００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた場合の、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）（バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドを、それぞれ３．２ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｇ／ｋｇ／０．５ｍｇ／ｋｇの用量に調整）の急性効果も、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価した。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり７～９匹のＳＨＲをこの試験に使用した。ＭＡＰに関して得られた結果を図２１及び２２に要約する。データの各点は６時間の平均である。

ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）に上乗せすると、アプロシテンタン１０ｍｇ／ｋｇ又はスピロノラクトン３００ｍｇ／ｋｇは血圧をさらに減少させた。しかしながら、アプロシテンタンはスピロノラクトンを超える血圧減少を誘発した。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

Claims (11)

1. 有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、
   － バルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
   － アムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー又はその薬学的に許容される塩；及び
   － ヒドロクロロチアジドである利尿剤又はその薬学的に許容される塩；
   と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する、
   抵抗性高血圧を含む高血圧、
   慢性心不全を含む心不全、
   拡張機能障害、又は、
   本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含む慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の治療用の医薬組成物。
2. － アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２．５～１００ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
   － バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１００～３２０ｍｇのバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
   － アムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２～１０ｍｇのアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、
   － ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５～２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；
   請求項１に記載の医薬組成物。
3. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形のアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 抵抗性高血圧を含む高血圧、
   慢性心不全を含む心不全、
   拡張機能障害、若しくは、
   本態性高血圧に起因する若しくは関連するステージ３のＣＫＤを含む慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の治療用の医薬、
   又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクの減少において使用するための医薬、
   の製造のためのアプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、
   － バルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
   － アムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー又はその薬学的に許容される塩；及び
   － ヒドロクロロチアジドである利尿剤又はその薬学的に許容される塩；
   と組み合わせて使用される、アプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用。
5. 前記医薬は、アプロシテンタンを、１日当たり２．５～１００ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で含有し；
   前記医薬は、
   １日当たり１００～３２０ｍｇのバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩；
   １日当たり２～１０ｍｇのアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩；及び
   １日当たり５～２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩；
   と組み合わせて使用される、
   請求項４に記載のアプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用。
6. 前記医薬が高血圧の治療用である、請求項４又は５に記載のアプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用。
7. 前記医薬が抵抗性高血圧の治療用である、請求項４又は５に記載のアプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用。
8. 前記医薬が、本態性高血圧に起因する又は関連するＣＫＤを含む慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の治療用であり、
   前記ＣＫＤがステージ１～４であり、
   又は、高血圧を含む少なくとも１つの他の心血管危険因子を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベントが進行するリスクの減少において使用される、
   請求項４又は５に記載のアプロシテンタンの使用又はその薬学的に許容される塩の使用。
9. アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を含む降圧剤であって、
   前記降圧剤は、
   － バルサルタンであるアンジオテンシン受容体ブロッカー又はその薬学的に許容される塩；
   － アムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー又はその薬学的に許容される塩；及び
   － アムロジピンであるである利尿剤又はその薬学的に許容される塩；
   と組み合わせて使用される、降圧剤。
10. 前記降圧剤は、アプロシテンタンを、１日当たり２．５～１００ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で含有し；
    前記降圧剤は、
    １日当たり１００～３２０ｍｇのバルサルタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩；
    １日当たり２～１０ｍｇのアムロジピンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩；及び
    １日当たり５～２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型である、ヒドロクロロチアジド又はその薬学的に許容される塩；
    と組み合わせて使用される、
    請求項９に記載の降圧剤。
11. 前記降圧剤が抵抗性高血圧の治療用である、請求項９又は１０に記載の降圧剤。

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