CN112569357B - 双重内皮素受体拮抗剂与利尿剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗肺动脉高压的药物组合物，由双重内皮素受体拮抗剂、吲达帕胺及药剂学上可接受的载体组成。本发明提供的药物组合物可以有效降低肺动脉高压，并且能减少单一活性成份的副作用；另外，本药物组合物还可以使患者服药方便，提高依从性。

Description

双重内皮素受体拮抗剂与利尿剂的组合物
技术领域
本发明提供一种治疗肺动脉高压的药物组合物，由双重内皮素受体拮抗剂、吲达帕胺及药剂学上可接受的载体组成。本发明属于药学领域。
背景技术
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是指在静息状态下，平均肺动脉压≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，且肺毛细血管楔压≤15mmHg的疾病状态。PAH通常为进展性，严重危害人体健康。PAH的病因有特发性、遗传性、药物或毒物诱导、结缔组织病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、门脉高压、体循环－肺循环分流等原因。肺动脉高压的基本病理改变是进展性血管内皮、平滑肌增生与肥厚、纤维化、血管收缩与原位血栓形成。病理生理机制涉及炎症、血管内皮与血小板功能异常、平滑肌、纤维组织、胶原基质在多种分子机制作用下异常增生等。特发性PAH(idiopathicPAH，IPAH)的发病率约(7～8)/100万，结缔组织病相关性PAH(PAH－CTD)约为(5～6)/100万，结缔组织病患者中患病率最高达40％。如得不到有效治疗，PAH的中位生存时间为2.8年。
内皮素在PAH发生和发展中起重要作用。正常情况下，机体通过内皮素与其受体的平衡作用控制血管收缩、增生和肥大。内皮素两种类型受体ETA和ETB均表达于血管平滑肌细胞，且ETA受体显著性多于ETB；血管内皮有与平滑肌等量的ETB表达。内皮素与ETA结合导致血管收缩、增生、肥大和纤维化。内皮素与内皮细胞和平滑肌上的ETB结合可加速内皮素降解，血管扩张(一氧化氮、前列环素I2浓度升高)、抗纤维增生和促进动脉增生(一氧化氮浓度升高)，但与血管平滑肌上的ETB结合则导致纤维增生和血管收缩。应用内皮素受体拮抗剂阻断PAH病理生理环节，是靶向治疗方法之一。内皮素受体拮抗剂分为两大类：一类是选择性内皮素受体拮抗剂，如安利生坦(ambrisentan)、西他生坦(sitaxentan，已撤市)，另一类是双重内皮素受体拮抗剂，如波生坦(bosentan，全可利)、马西替坦(macitentan)。研究证据表明，从干预PAH病理生理环节角度看，双重阻断内皮素受体的效果更好。
双重内皮素受体拮抗剂虽然是目前治疗PAH的一线药物，但在使用过程中会产生一定的副作用，给患者带来风险。例如，波生坦常见的不良反应为转氨酶升高，即肝功能损害，西他生坦可引起严重的外周水肿或体液潴留。服用西他生坦100mg引起的水肿发生率约为9％，体液潴留还会导致咳嗽、呼吸困难、心力衰竭风险增加等。因此，需要对双重内皮素受体拮抗剂进行产品改进，为PAH患者提供一种更加有效和/或副作用更少的治疗手段，满足重要临床需求。
发明内容
本发明的目的是针对双内皮素受体拮抗剂治疗PAH存在的不足，提供一种疗效显著、毒副作用更小的药物组合物。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种治疗肺动脉高压的药物组合物，由以下成分组成：
(1)2.5-10mg的双重内皮素受体拮抗剂；
(2)1.25-5mg吲达帕胺；
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明中，所述的双重内皮素受体拮抗剂为马西替坦。
在本发明提供的药物组合物中，马西替坦可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的马西替坦作为药物成分，马西替坦的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请包含的范围内。在本发明中，马西替坦的药用剂量为2.5-10mg，优选5-10mg。马西替坦的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等的药用剂量可以进行相应换算。
在本发明提供的药物组合物中，吲达帕胺可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的吲达帕胺作为药物成分，吲达帕胺的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请包含的范围内。在本发明中，吲达帕胺的药用剂量选自1.25-5mg，优选1.25-2.5mg。吲达帕胺的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等的药用剂量可以进行相应换算。
在本发明中，组合物有效成分的药用剂量是指该药药效成分在该组合物中与其他药效成分组合后使组合物发挥药效的剂量范围。优选剂量是组合物有效成分的药用剂量的优选，优选剂量的药效比药用剂量的药效效果好。通常组合物有效成分的药用剂量包括使组合物产生最大药效的最佳剂量或最佳剂量范围，此最佳剂量或最佳剂量范围将使患者更多获益。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是5mg马西替坦和1.25mg吲达帕胺。
作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是2.5mg马西替坦和1.25mg吲达帕胺。
作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是5mg马西替坦和2.5mg吲达帕胺。
作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是10mg马西替坦和2.5mg吲达帕胺。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明提供的药物组合物针对肺动脉高压患者提供一种有效的药物组合物。本发明提供的药物组合物的药用有效成分为双重内皮素受体拮抗剂和吲达帕胺，其中双重内皮素受体拮抗剂单用时有水肿、肝功能损害、心力衰竭风险增加等副作用，通过与吲达帕胺联合应用，可以达到增加整体疗效、减轻副作用的协同效果，此外可以使患者服药方便、提高治疗依从性。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1-实施例8制备马西替坦和吲达帕胺(1000片)
配方组成 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
马西替坦 2.5g 5g 10g 2.5g 5g 10g 5g 10g
吲达帕胺 1.25g 1.25g 1.25g 2.5g 2.5g 2.5g 5g 5g
预胶化淀粉 42g 46g 66g 72g 78g 73g 81g 79g
微晶纤维素 63g 68g 99g 104g 116g 109g 122g 118g
羧甲淀粉钠 3g 3g 8g 6g 5g 5g 6g 6.4g
十二烷基硫酸钠 0.40g 0.45g 3.6g 0.6g 0.9g 0.9g 1.8g 1.8g
10％聚维酮K-30 适量 适量 适量 适量 适量 适量 适量 适量
硬脂酸镁 0.75g 0.75g 2.5g 2g 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g
制备工艺：
将马西替坦和吲达帕胺混合，加入羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，压片制成1000片即得。
实施例9：西地替坦/吲达帕胺治疗肺动脉高压大鼠的疗效和安全性评价
(一)方法
实验造模：雄性SD大鼠适应性饲养一周后，将10只大鼠不经过任何处理，作为正常对照组。其余将大鼠予以一次腹腔内注射0.5ml野百合碱(MCT)60mg/kg，两周后形成肺动脉高压大鼠，然后随机分组。
实验分组及给药方案：正常对照组(n＝10)，造模后的大鼠随机分成模型组和给药组，具体分组及给药剂量见表1，灌胃给药4周后各组禁食过夜，各组停药48小时后进行血流动力学测定，包括右心房压以及肺动脉平均压。
统计分析：
1.试验数据结果均以
Figure BDA0002223650320000053
表示。组间比较采用t检验，P<0.05有显著性统计学差异，P<0.01具有非常显著统计学差异，P>0.05无统计学差异。
2.为证实本发明提供的药物组合物的科学性，说明药物组合物的两种组分配伍合理，相互结合可以发挥协同增效作用,而不是简单的药理作用叠加，对实验结果采用金正均Q值法分析。金正均Q值法又称概率相加法，根据在量效曲线区内，两种药物联用的药理作用及两种药物单用的药理作用，用如下计算公式计算：Q＝EA+B/(EA+EB-EA*EB)，式中分子代表“实测合并效应”，分母代表“期望合并效应”，(为满足组分及组合物药理作用关系的分析，将它们的药理作用转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：Ei＝1-Pi/P模型组，Pi为各组分的药理指标，P模型组为模型组的药理指标)，Q为两者之比：Q小于0.85时认为两种药物联用为拮抗作用；小于1.15大于0.85时，认为是相加作用；大于1.15时认为是协同作用。
(二)结果：
表1.本发明组合物对大鼠血流动力学指标的影响(
Figure BDA0002223650320000051
n＝10-12)/>
Figure BDA0002223650320000052
Figure BDA0002223650320000061
与正常对照组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与相应剂量马西替坦比较，□P<0.05。
表2.本发明组合物对大鼠肺动脉高压患者血流动力学指标的效应分析
Figure BDA0002223650320000062
表1结果显示，模型组与正常对照组相比，肺动脉平均压和右心房压水平显著升高，表明造模成功。马西替坦组、马西替坦+吲达帕胺组肺动脉平均压和右心房压水平与模型组相比显著下降，具有统计学差异(P<0.05，P<0.01)，吲达帕胺单用无明显效果；马西替坦+吲达帕胺(0.5+0.25)mg/kg组与相应剂量0.5mg/kg马西替坦单药组比较，马西替坦+吲达帕胺组肺动脉平均压和右心房压进一步显著降低(P<0.05)，且其作用效果与马西替坦1mg/kg剂量组相当；马西替坦+吲达帕胺(1+0.25)mg/kg组与相应剂量1mg/kg马西替坦单药组比较，马西替坦+吲达帕胺组肺动脉平均压和右心房压无显著改善。金正均Q值分析组合物马西替坦+吲达帕胺在(0.5+0.25)mg/kg剂量组合的情况下，肺动脉平均压、右心房压Q值分别为1.32和1.20，均大于1.15，说明该在剂量组合下两者具有显著的协同增效作用；马西替坦+吲达帕胺组合物在(1+0.25)mg/kg剂量组合下，Q值分别为0.89和1.02，仅表现出相加的作用。
综上，马西替坦与吲达帕胺联合使用在较低的剂量条件下(相当于人用日剂量的5mg+2.5mg)，可以达到较高剂量马西替坦(相当于人用日剂量的10mg)的疗效，由于降低了马西替坦药物使用剂量，由其所致的不良反应也将会减少。因此马西替坦与吲达帕胺组合物是一种有益的药物组合，在治疗肺动脉高压疾病上具有协调增效减毒的作用。

Claims (3)

1.一种用于肺动脉高压的药物组合物，组成成分为：
（1）5mg的双重内皮素受体拮抗剂；
（2）2.5mg吲达帕胺；
（3）药剂学上可接受的载体；
所述双重内皮素受体拮抗剂为马西替坦。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为普通片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂。
3.权利要求1~2任一项所述的药物组合物在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。
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