WO2021088645A1 - 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2021088645A1
WO2021088645A1 PCT/CN2020/122546 CN2020122546W WO2021088645A1 WO 2021088645 A1 WO2021088645 A1 WO 2021088645A1 CN 2020122546 W CN2020122546 W CN 2020122546W WO 2021088645 A1 WO2021088645 A1 WO 2021088645A1
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csi
crystal form
crystalline
preparation
aprocitentan
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PCT/CN2020/122546
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Inventor
陈敏华
朱宏艳
Original Assignee
苏州科睿思制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Definitions

  • the invention relates to the field of crystal chemistry. Specifically, it relates to the crystal form of Aprocitentan and its preparation method and use.
  • Resistant hypertension is the main cause of heart failure, renal failure, and multiple cardiovascular diseases.
  • RH Resistant hypertension
  • a patient takes three antihypertensive drugs at the highest tolerable dose, and one of them is a diuretic the condition in which the blood pressure cannot be controlled at the target value is called refractory hypertension.
  • refractory hypertension the condition in which the blood pressure cannot be controlled at the target value.
  • patients with refractory hypertension need to take four or more drugs at the same time to control their blood pressure.
  • crystal form A is the most suitable solid form of Compound I for pharmaceutical development.
  • the preparation process of the crystal form A disclosed in WO2018154101A1 is very complicated: it is crystallized in an organic solvent with a pH of 8.5 to 8.0 to obtain a crude product of a mixture of crystal form A and crystal form K, and then the crude product is subjected to multiple washings and long-term beating. After washing and drying, the crystal form A can be obtained.
  • the inventor of the present application repeated the preparation method disclosed in the prior art WO2018154101A1 to obtain crystal form A and characterized its properties. As a result, it was found that most of the crystal form A became amorphous after grinding, with poor stability. Therefore, there is still a need in the art to develop a compound I crystalline form that is easy to prepare, has good stability, and is safe and non-toxic for use in the development of drugs containing compound I.
  • the crystal form CSI of the present invention has advantages in physical and chemical properties, preparation processing performance and bioavailability, such as melting point, solubility, moisture absorption, purification, and stability.
  • Adhesion, compressibility, fluidity, internal and external dissolution, bioavailability and other aspects have advantages in at least one aspect, especially low moisture absorption, more stable thermodynamics, good physical and chemical stability, good mechanical stability, particle size
  • the uniform distribution, high density, and good formulation stability provide a new and better choice for the development of drugs containing compound I, which is of great significance.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises an effective therapeutic amount of crystalline CSI and a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant.
  • the present invention provides the use of crystalline CSI in the preparation of dual endothelin receptor antagonist drugs.
  • the "drying” can be performed at room temperature or higher.
  • the drying temperature is from room temperature to about 80°C, or to 60°C, or to 40°C.
  • the drying time can be more than 0.5 hours, or overnight. Drying is carried out in a fume hood, blast oven or vacuum oven.
  • the X-ray powder diffraction pattern of a crystal form in the present invention does not have to be exactly the same as the X-ray powder diffraction pattern in the embodiment referred to here, and any characteristic peaks in these patterns.
  • the crystal forms of the same or similar X-ray powder diffraction patterns fall within the scope of the present invention.
  • Those skilled in the art can compare the X-ray powder diffraction pattern listed in the present invention with the X-ray powder diffraction pattern of an unknown crystal form to confirm whether the two sets of images reflect the same or different crystal forms.
  • Figure 4 is an XRPD diagram of the crystal form CSI obtained according to Example 2.
  • Figure 11 is the XRPD comparison diagram of crystalline CSI before and after tableting at different pressures (from top to bottom: before tableting, 3kN tableting, 7kN tableting, 14kN tableting)
  • PSD particle size distribution
  • Example 4 The X-ray powder diffraction patterns described in Example 4 and Example 7 of the present invention were collected on a Bruker D2PHASER X-ray powder diffractometer.
  • the method parameters of the X-ray powder diffraction are as follows:
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the present invention was collected on TA Q2000.
  • the method parameters of the DSC are as follows:
  • the compound I and/or its salt as a raw material includes, but is not limited to, solid form (crystalline or amorphous), oily, liquid form and solution.
  • the compound I and/or its salt and/or its acetonitrile solvate as a raw material are in solid form.
  • the XRPD diagram of the crystal form CSI obtained in this embodiment is shown in FIG. 5, and the XRPD data is shown in Table 6.
  • the crystalline CSI can be stable for at least 6 months under the conditions of 25°C/60%RH (open and closed) and 40°C/75%RH (open and closed).
  • the crystal form CSI can be physically stable for at least 2 months under 60°C/75%RH open and closed conditions to keep its crystal form unchanged; crystal form A will undergo crystal transformation in the next month under 60°C/75%RH open conditions.
  • the crystal form CSI can maintain good physical and chemical stability under low temperature, long-term and accelerated conditions and severe conditions. Compared with the crystal form A, the crystal form CSI has better stability.

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Abstract

Aprocitentan(称为"化合物I")的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备双重内皮素受体拮抗剂药物和治疗难治性高血压药物中的用途。提供的Aprocitentan晶型具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及Aprocitentan的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
难治性高血压(Resistant hypertension,RH)是心衰、肾功能衰竭、多发性心血管疾病发生的主要原因。患者以最高耐受剂量同时服用三种降压药，且其中一种是利尿剂时，仍不能将血压控制在目标值的病情称为难治性高血压。也就是说，难治性高血压患者需要同时服用四种或四种以上的药物才能使血压得到控制。
Aprocitentan也称为ACT-132577，是一种的双重内皮素受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，用于治疗与因内皮素水平提高而产生的血管收缩、增生或发炎相关的疾病，如高血压、肺动脉高血压、冠心病、心功能不全、肾及心肌缺血、肾衰竭等。研究结果表明，Aprocitentan在难治性高血压临床II期试验阶段取得了较好的效果。
Aprocitentan的化学名称为{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
Figure PCTCN2020122546-appb-000001
晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
WO2018154101A1中公开了化合物I游离形式晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型J、晶型K、晶型L以及化合物I的非晶形式。结合专利文本中披露的内容，上述晶型性质如下表1所示。
表1
Figure PCTCN2020122546-appb-000002
Figure PCTCN2020122546-appb-000003
由WO2018154101A1中公开的信息可知，晶型B、晶型E、晶型K和晶型L含有对人体有一定毒性的有机溶剂，不适合药用。晶型C虽然为非水合物或非溶剂化物形式，但是具有一定的吸湿性，不利于储存。晶型A为其中性质较好的非水合物或非溶剂化物形式，在制备化合物I的片剂时，优选性质更优的晶型A。
在上述现有技术公开的化合物I所有固体形式中，晶型A是最适合药用开发的化合物I固体形式。但是WO2018154101A1中公开的晶型A的制备过程非常复杂：在pH 8.5至8.0的有机溶剂中结晶得到晶型A与晶型K混合的粗产品，随后粗产品经过多次洗涤和长时间的打浆后再进行洗涤干燥才能得到晶型A。本申请发明人重复现有技术WO2018154101A1中公开的制备方法得到晶型A并对其性质进行表征，结果发现晶型A研磨后大部分转变为无定形，稳定性较差。因此，本领域仍然需要开发一种易于制备且稳定性好、安全无毒的化合物I结晶形式，以用于含化合物I的药物开发。
为克服现有技术的缺点，本申请发明人对化合物I进行了大量实验研究试图得到更适合药用的晶型，但大部分得到的均是化合物I溶剂合物，例如1,4-二氧六环溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、三氯甲烷溶剂合物、苯甲醚溶剂合物、二甲基甲酰胺溶剂合物等。结合现有技术WO2018154101A1中的公开信息可知，化合物I极易形成溶剂合物，化合物I的非溶剂合物是非常难以制备的。
本申请的发明人付出了大量创造性劳动意外发现了本发明晶型CSI，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是引湿性低，热力学更稳定，物理化学稳定性好，机械稳定性好，粒度分布均匀，密度大，制剂稳定性好，为含化合物I的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供化合物I的新晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型CSI(以下称作“晶型CSI”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为14.2°±0.2°、21.1°±0.2°、23.5°±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.9°±0.2°、28.8°±0.2°、27.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ为19.9°±0.2°、28.8°±0.2°、27.3°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为25.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ为25.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.6°±0.2°中的3处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，晶型CSI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.5°±0.2°、14.2°±0.2°、21.1°±0.2°、23.5°±0.2°、19.9°±0.2°、28.8°±0.2°、27.3±0.2°、25.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.6°±0.2°、27.0°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10、或11处有特征峰。
非限制性地，晶型CSI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
非限制性地，晶型CSI的热重分析图基本如图2所示，在加热至140℃具有约0.1％的失重。
非限制性地，晶型CSI的差示扫描量热分析图基本如图3所示，在161℃附近出现吸热峰，为熔化吸热峰；在167℃附近出现放热峰，为分解放热峰。
非限制性地，晶型CSI为无水物。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSI的制备方法，所述制备方法包括:
(1)将化合物I的固体置于水和酯类混合溶剂中，悬浮搅拌，离心分离，干燥固体得到晶型CSI；或
(2)将化合物I固体和晶型CSI晶种分散于醇类、酯类、或者水和酯类混合溶剂中悬浮搅拌，离心，干燥得到晶型CSI。
进一步地，方法(1)中所述酯类优选乙酸乙酯；所述混合溶剂比例优选1:20-1:3，更优选1:9；所述搅拌温度优选-15℃-15℃，更优选5℃；所述搅拌时间优选10天以上，更优选15天；方法(2)中所述醇类优选乙醇，所述酯类优选乙酸乙酯，所述搅拌温度优选-20℃-70℃，所述搅拌时间优选0.5小时以上。
本发明提供的晶型CSI具有以下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSI原料药和制剂均具有更好的稳定性。晶型CSI原料药在25℃/60％RH(相对湿度)(开口和闭口)条件下放置，6个月晶型未发生变化，且化学纯度保持在99.8％以上。晶型CSI与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％RH条件下放置，至少一个月晶型未发生变化，且化学纯度保持在99.8％以上。说明晶型CSI原料药和制剂在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
同时，晶型CSI原料药在40℃/75％RH(开口和闭口)条件下放置，6个月晶型未发生变化，且纯度基本保持不变。晶型CSI原料药在60℃/75％RH(开口和闭口)条件下至少2个月晶型未发生变化。现有技术晶型A在60℃/75％RH开口条件下放置1个月后发生明显的转晶。晶型CSI与辅料混合做成药物制剂后，在40℃/75％RH条件下放置，至少1个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.8％以上，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSI原料药和制剂在加速条件及更严苛的条件下，具有更好的稳定性。季节差异、不同地区气候差异和天气因素等带来的高温和高湿条件会影响原料药的储存、运输、生产。因此，原料药在加速条件及严苛条件下的稳定性对于药物至关重要。晶型CSI原料药和制剂在苛刻的条件下具有更好的稳定性，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。
同时，晶型CSI具有良好的机械稳定性。晶型CSI原料药研磨前后晶型保持不变，具有 良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。在不同压力下，晶型CSI原料药均具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，甚至引起药物的毒副作用。良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型CSI具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化，生物利用度改变，甚至引起药物的毒副作用。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSI热力学更稳定。将晶型CSI和现有技术晶型A在不同溶剂，不同温度下搅拌，均得到晶型CSI，说明晶型CSI具有更好的热力学稳定性。
(3)本发明提供的晶型CSI具有较低的引湿性。测试结果表明，晶型CSI在80％RH条件下引湿增重为0.04％，属于无或几乎无引湿性。
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
(4)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSI具有更大的密度。实验结果表明：本发明晶型CSI的松密度与振实密度均大于晶型A。在大规模生产中，更大的密度可减少粉尘，降低职业危害，保障生产安全。
(5)与现有技术相比，本发明提供的晶型CSI具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型CSI的平均黏附量低于晶型A的平均黏附量。晶型CSI更优的黏附性可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型CSI更优的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。
(6)本发明提供的晶型CSI具有均匀的粒度分布。其均匀的粒度有助于保证含量均匀度及降低体外溶出度的变异性。同时可简化制剂工艺，无需对原料药进行前处理，节约成本，也降低研磨可能带来的晶型结晶度降低和转晶的风险。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSI及药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，本发明提供晶型CSI在制备双重内皮素受体拮抗剂药物中的用途。
更进一步地，本发明提供晶型CSI在制备治疗难治性高血压药物中的用途。
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约80℃，或者到60℃,或者到40℃。干燥时间可以0.5小时以上，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器测试条件和参数、仪器型号的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
附图说明
图1为根据实施例1所得晶型CSI的XRPD图
图2为根据实施例1所得晶型CSI的TGA图
图3为根据实施例1所得晶型CSI的DSC图
图4为根据实施例2所得晶型CSI的XRPD图
图5为根据实施例3所得晶型CSI的XRPD图
图6为根据实施例4所得晶型CSI的XRPD图
图7为根据实施例4所得晶型CSI的 1H NMR图
图8为晶型CSI在不同条件下放置一定时间的XRPD对比图(从上到下依次为：起始，25℃/60％RH闭口放置6个月，25℃/60％RH开口放置6个月，40℃/75％RH闭口放置6个月，40℃/75％RH开口放置6个月，60℃/75％RH闭口放置2个月，60℃/75％RH开口放置2个月)
图9为晶型A在60℃/75％RH开口条件下放置一个月前后的XRPD对比图(上：起始，下：放置后)
图10为晶型CSI和晶型A在溶剂中室温搅拌前后的XRPD对比图(从上到下依次为：起 始晶型A，起始晶型CSI，混合晶型搅拌两天后)
图11为晶型CSI在不同压力压片前后XRPD对比图(从上到下依次为：压片前，3kN压片，7kN压片，14kN压片)
图12为晶型CSI研磨前后XRPD对比图(上：研磨后，下：研磨前)
图13为晶型A研磨前后XRPD对比图(上：研磨后，下：研磨前)
图14为晶型CSI的DVS图
图15为晶型CSI在制剂前后的XRPD图(从上到下依次为：空白辅料混粉，制剂后，制剂前)
图16为晶型CSI的制剂在不同条件下放置一个月的XRPD对比图(从上到下依次为：空白混粉，放置前，25℃/60％RH放置后，40℃/75％RH放置后)
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
PSD：粒度分布
1H NMR：液态核磁氢谱
HPLC：高效液相色谱
采集数据所用的仪器及方法：
本发明实施例1-3，5-6，11-13所述的X射线粉末衍射图在Bruker D8DISCOVER X射线粉末衍射仪上采集。所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure PCTCN2020122546-appb-000004
1.54060；
Figure PCTCN2020122546-appb-000005
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自4.0至40.0度
本发明实施例4和实施例7所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪上采集。所述X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Figure PCTCN2020122546-appb-000006
1.54060；
Figure PCTCN2020122546-appb-000007
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。所述的TGA的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。仪器控制软件是DVS-Intrinsic control software。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：氮气，200毫升/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
本发明中所述的粒度分布结果是在Malvern公司的Mastersizer 3000型激光粒度分析仪上采集。本测试采用湿法，湿法测试使用Hydro MV分散装置，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如表2。
表2
Figure PCTCN2020122546-appb-000008
核磁共振氢谱数据( 1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代氯仿溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
本发明所述的有关物质测试的HPLC方法参数如表3。
表3
Figure PCTCN2020122546-appb-000009
Figure PCTCN2020122546-appb-000010
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。
根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I和/或其盐和/或其乙腈溶剂合物为固体形式。
以下实施例中所使用的化合物I可根据现有技术制备得到，例如根据WO2018154101A1专利所记载的方法制备获得。
具体实施方式
实施例1～4：晶型CSI的制备方法
实施例1:
将1146.2mg化合物I加入20mL四氢呋喃溶剂中，得到澄清溶液，将清液进行过滤，滤液在45℃下旋蒸，得到干燥的无定形。取35.8mg无定形加入0.3mL的水/乙酸乙酯(1:9,v/v)混合溶剂中，5℃下悬浮搅拌18天，离心得到固体并于室温下自然晾干，得到白色结晶固体。
经检测，所得结晶固体为本发明所述之晶型CSI。
本实施例所得晶型CSI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表4所示。
TGA如图2所示，将其加热至140℃时，具有0.1％的质量损失。
DSC如图3所示，在161℃附近出现吸热峰，为熔化吸热峰，在167℃附近出现放热峰，为分解放热峰。
表4
衍射角2θ d值 强度％
8.89 9.95 3.04
13.44 6.59 5.51
14.14 6.26 15.08
18.81 4.72 12.32
19.82 4.48 20.67
21.12 4.21 62.80
21.73 4.09 9.31
23.50 3.79 60.33
24.17 3.68 9.42
24.52 3.63 11.08
25.64 3.47 26.12
25.91 3.44 45.70
26.40 3.38 15.22
27.00 3.30 100.00
27.27 3.27 33.13
27.92 3.20 15.32
28.43 3.14 11.01
28.76 3.10 25.71
29.59 3.02 51.88
30.59 2.92 10.12
31.38 2.85 17.22
32.63 2.74 14.63
32.87 2.72 12.98
34.19 2.62 8.29
34.70 2.59 7.44
35.63 2.52 4.88
36.17 2.48 4.66
36.97 2.43 3.34
38.37 2.35 8.70
39.17 2.30 8.62
39.58 2.28 6.85
实施例2
取11.2mg实施例1得到的化合物I无定形固体加入0.3mL水/乙酸乙酯(1:9,v/v)混合溶剂中，4℃下悬浮搅拌12天，离心得到固体并于室温下自然晾干，得到白色结晶固体。经检测，所得白色结晶固体为本发明所述之晶型CSI。
本实施例所得晶型CSI的XRPD图如图4所示，XRPD数据如表5所示。
表5
衍射角2θ d值 强度％
8.94 9.89 7.49
13.49 6.56 8.17
14.16 6.25 35.52
18.41 4.82 12.17
18.90 4.70 25.56
19.17 4.63 15.82
19.93 4.45 37.93
21.11 4.21 91.88
21.78 4.08 16.55
23.50 3.79 82.47
24.21 3.68 14.68
24.53 3.63 13.78
25.68 3.47 25.56
25.94 3.43 48.81
27.00 3.30 100.00
27.33 3.26 41.70
28.00 3.19 18.61
28.49 3.13 17.87
28.92 3.09 34.78
29.59 3.02 51.95
30.64 2.92 12.23
31.43 2.85 17.25
32.84 2.73 21.15
34.28 2.62 15.61
34.75 2.58 8.75
35.69 2.52 8.07
36.97 2.43 4.28
38.39 2.34 9.96
39.19 2.30 11.84
39.72 2.27 8.95
实施例3
将9.3mg的化合物I的乙腈溶剂化物晶型E(由WO2018154101A1专利记载的方法制备得到)加入0.3mL的水/乙酸乙酯(1:9,v/v)混合溶剂中，4℃下悬浮搅拌12天，离心得到固体并于室温下自然晾干，得到白色结晶固体。经检测，所得结晶固体为本发明所述之晶型CSI。
本实施例所得晶型CSI的XRPD图如图5所示，XRPD数据如表6所示。
表6
衍射角2θ d值 强度％
8.89 9.95 5.79
13.51 6.55 10.06
14.21 6.23 28.43
18.51 4.79 7.78
18.97 4.68 19.43
19.93 4.46 30.54
21.13 4.21 88.09
21.86 4.07 10.80
22.32 3.98 6.81
23.50 3.79 67.49
24.23 3.67 11.05
24.49 3.63 14.14
25.65 3.47 26.85
25.92 3.44 57.75
26.39 3.38 15.62
27.00 3.30 100.00
27.10 3.30 73.12
27.36 3.26 30.05
27.97 3.19 19.85
28.47 3.13 12.41
28.81 3.10 31.43
29.58 3.02 60.09
30.66 2.91 14.18
31.37 2.85 22.84
31.98 2.80 3.71
32.66 2.74 17.47
33.69 2.66 5.40
34.39 2.61 11.47
35.68 2.51 4.54
36.29 2.47 3.26
37.01 2.43 3.21
38.46 2.34 12.94
39.23 2.29 9.78
39.63 2.27 9.07
实施例4
按照表7所示，称取一定质量的化合物I固体，加入一定量的晶型CSI晶种，加入一定体积的溶剂，搅拌一段时间后，离心，干燥得到白色结晶固体，分别标记为样品1-10。经检测，样品1-10均为晶型CSI，晶型CSI的X射线粉末衍射图如图6所示。
表7
Figure PCTCN2020122546-appb-000011
晶型CSI的 1H NMR如图7所示，核磁数据为： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),8.49(s,2H),7.67–7.44(m,2H),7.19–7.11(m,3H),5.58(s,2H),4.74-4.72(m,2H),4.63-4.60(m,2H)。
实施例5 晶型CSI的物理化学稳定性
称取适量本发明制备得到的晶型CSI和晶型A，分别在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH条件下放置，采用HPLC和XRPD法测定纯度与晶型。结果分别如表8和表9所示，晶型CSI和晶型A在不同条件下放置前后的XRPD对比图分别如图8和图9所示。
表8
Figure PCTCN2020122546-appb-000012
表9
Figure PCTCN2020122546-appb-000013
Figure PCTCN2020122546-appb-000014
结果表明，晶型CSI在25℃/60％RH(开口和闭口)和40℃/75％RH(开口和闭口)条件下至少可稳定6个月。晶型CSI在60℃/75％RH开、闭口条件下至少可物理稳定2个月保持晶型不变；晶型A在60℃/75％RH开口条件下一个月发生转晶。
因此，晶型CSI在低温、长期和加速条件和严苛条件下均可保持良好的物理化学稳定性，与晶型A相比，晶型CSI的稳定性更好。
实施例6 晶型CSI的热力学稳定性
本发明的晶型CSI，晶型A和一定量的溶剂混合10秒后取出部分固体,采用XRPD法测定晶型，悬浊液在一定温度下搅拌2天后取出得到的固体，采用XRPD法测定晶型，结果如表10所示。样品4搅拌前后的XRPD对比图如图10所示。
表10
Figure PCTCN2020122546-appb-000015
实验结果表明，相比于晶型A，晶型CSI具有更好的热力学稳定性。
实施例7 晶型CSI的机械稳定性
称取30mg晶型CSI，使用手动压片机，选择Φ6mm圆形平冲，在不同压力下压制成片，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表11和如图11所示。
表11
Figure PCTCN2020122546-appb-000016
结果表明，在不同的压力下，晶型CSI均具有较好的稳定性。
将晶型CSI及晶型A置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试，测试结果如表12，图12和图13所示。
表12
研磨前 研磨后
晶型CSI 晶型CSI
晶型A 大部分转变为无定形
结果表明，与晶型A相比，晶型CSI具有更好的研磨稳定性。
实施例8 晶型CSI的引湿性
称取适量本发明晶型CSI采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，室温条件下在0-95％-0RH下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。实验结果如表13所示，晶型CSI的DVS图如图14所示。
表13
Figure PCTCN2020122546-appb-000017
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度，欧洲药典第九版5.11中对引湿性的界定与中国药典一致)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
晶型CSI在80％RH条件下引湿性增重为0.04％，属于无或几乎无引湿性。
实施例9 晶型CSI的粒度分布
取10-30mg制备得到的晶型CSI，然后加入10mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入Hydro MV分散装置中，使遮光度达到合适范围，开始实验，进行粒度分布的测试，超声30秒后再进行粒径分布的测试。从而得到按照体积计算的平均粒度、粒度分布中(体积分布)占10％所对应的粒度、粒度分布中(体积分布)占50％所对应的粒度和粒度分布中(体积分布)占90％所对应的粒度，测试结果如表14所示。
表14
Figure PCTCN2020122546-appb-000018
MV：按照体积计算的平均粒度；
D10：表示粒度分布中(体积分布)占10％所对应的粒度；
D50：表示粒度分布中(体积分布)占50％所对应的粒度，又称中位径；
D90：表示粒度分布中(体积分布)占90％所对应的粒度。
结果表明，晶型CSI的粒度分布均匀。
实施例10 晶型CSI的密度
将500mg粉体轻轻装入5mL量筒后采用ZS-2E振实仪测量振实前体积；采用轻敲法振实1250次，使粉体处于最紧状态，测量振实后体积；计算松密度ρ 0与振实密度ρ f。
晶型CSI和晶型A的密度评价结果见表15。
表15
晶型 松密度(g/mL) 振实密度(g/mL)
晶型A 0.287 0.408
晶型CSI 0.328 0.449
结果表明晶型CSI的密度大于晶型A。
实施例11 晶型CSI的黏附性
分别将约30mg晶型CSI和晶型A的API加入到8mm圆形平冲中，使用ENERPAC手动压片机采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。具体的实验结果见表16。
表16
晶型 最高黏附量(mg) 平均黏附量(mg)
晶型A 0.22 0.13
晶型CSI 0.16 0.11
实验结果表明，晶型CSI的黏附性优于晶型A。
实施例12 晶型CSI的制剂制备
晶型CSI的制剂处方和制剂工艺分别见表17和表18。晶型CSI制剂前后的XRPD图如图15所示。
表17
Figure PCTCN2020122546-appb-000019
表18
Figure PCTCN2020122546-appb-000020
Figure PCTCN2020122546-appb-000021
结果表明，晶型CSI在制剂前后晶型保持不变，具有较好的制剂稳定性。
实施例13 晶型CSI制剂中的稳定性
将晶型CSI片剂用HDPE瓶封装，在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下放置一个月进行取样检测晶型及杂质，考察晶型CSI的制剂稳定性。结果表明，晶型CSI制剂在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下可以至少保持一个月稳定，放置前后有关物质如表19所示，放置前后的XRPD图如图16所示。
表19
晶型CSI制剂 纯度％ 最大单杂％ 总杂％
起始 99.91 0.09 0.09
25℃/60％RH 99.90 0.10 0.10
40℃/75％RH 99.87 0.13 0.13
实验结果表明，晶型CSI制剂在25℃/60％RH以及40℃/75％RH闭口加1g干燥剂放置一个月后，晶型保持不变，有关物质无明显增长，化学稳定性好。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

  1. 一种Aprocitentan的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.2°±0.2°、21.1°±0.2°、23.5°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为19.9°±0.2°、28.8°±0.2°、27.3±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为25.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.6°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。
  4. 根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图如图1所示。
  5. 一种权利要求1所述的Aprocitentan晶型CSI的制备方法，其特征在于：
    (1)将Aprocitentan的固体置于水和酯类混合溶剂中，悬浮搅拌，离心分离，干燥固体得到晶型CSI；或
    (2)将Aprocitentan的固体和CSI晶种分散于醇类、酯类、或者水和酯类混合溶剂中悬浮搅拌，离心，干燥得到晶型CSI。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，方法(1)所述酯类为乙酸乙酯，所述混合溶剂比例为1:20-1:3，所述搅拌温度为-15℃-15℃，所述搅拌时间为10天以上；方法(2)所述醇类为乙醇，所述酯类为乙酸乙酯。
  7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，方法(2)所述搅拌温度为-20℃-70℃，所述搅拌时间为0.5小时以上。
  8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，方法(1)所述混合溶剂比例为1:9，所述搅拌温度为5℃，所述搅拌时间为15天。
  9. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的晶型CSI及药学上可接受的载体或辅料。
  10. 权利要求1中所述的晶型CSI在制备双重内皮素受体拮抗剂药物中的用途。
  11. 权利要求1中所述的晶型CSI在制备治疗难治性高血压药物中的用途。
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