TW202231270A - 用於口服投予的包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸之複合調製劑和製備彼之方法 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種口服調製劑，其包含高含量的選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的活性藥物成分(API)。 因為本發明之口服調製劑具有高含量且藉由於賦形劑中包含助滑劑而具有優異物理性質，可增加經濟效率和給藥便利性。

Description

用於口服投予的包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸之複合調製劑和製備彼之方法

本發明關於具有優異物理性質之口服調製劑和彼之製備方法，該口服調製劑包含高含量的選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的活性藥物成分(API)，該1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽係作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，該黃嘌呤氧化酶抑制劑可防止體內尿酸沉積。 本申請案請求於2020年12月1日提出申請的韓國專利申請案號10-2020-0165790之優先權權益，該韓國專利申請案之全部揭露整體併入本文作為參考。

黃嘌呤氧化酶係轉化次黄嘌呤為黄嘌呤且亦轉化所生成的黄嘌呤為尿酸之酶。已知當體內存有過多的尿酸時，該過多的尿酸會引起多種不同之疾病，該等疾病包括痛風和類似者。 因此，能抑制黃嘌呤氧化酶的活性之藥物可有效地治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，諸如高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、關節疾病及發炎性腸道疾病。 同時，關於抑制黃嘌呤氧化酶之活性的藥物， KR 10-1751325(專利文件1)提供1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸和製備該化合物之方法，且 KR 10-1424013(專利文件2)提供藉由使用不同溶劑所獲得之不同類型的晶形和製備該等晶形之方法。 [式1]

然而，未曾報告包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為活性藥物成分(API)之口服調製劑，且特別地未曾報告包含高含量的該API之口服調製劑。 包含高含量的API之調製劑通常不被認為具有優異之流動性和壓片性。於是，為克服該等缺陷，慣常使用濕式造粒法或乾式造粒法或增加賦形劑的量以降低該API比率。 然而，存在問題：藉由實施造粒法以改善流動性，該高含量調製劑會增加製造時間和生產成本，且藉由增加賦形劑的量，會增加該高含量調製劑之整體重量和體積。所以，一般高含量調製劑顯現增加生產成本且降低病患攝取之方便性。此外，屬此技術之通常知識的是，即使加入造粒法或增加賦形劑的量以製備高含量調製劑，調製分析會受賦形劑與高含量API之失衡影響。 因此，當包含高含量之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API時，開發具有優異的物理性質之口服調製劑係必要的。 [先前技術文件] [專利文件] 1. KR 10-1751325 (2017年6月21日)：有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、製備彼之方法及包含彼之醫藥組成物 2. KR 10-1424013 (2014年7月22日)：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸晶形和製備彼之方法

[技術問題] 本發明之目標係提供具有優異的物理性質之口服調製劑，該口服調製劑包含過量之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API。 [技術解決方案] 本發明提供具有優異的物理性質之口服調製劑和製備該口服調製劑之方法，該口服調製劑包含選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的API和賦形劑，特別是該賦形劑中的助滑劑。 本發明之口服調製劑所包含的助滑劑係SiO ₂，該SiO ₂選自膠態二氧化矽、水合二氧化矽或彼等之組合，且基於該調製劑之總重量，該助滑劑占該調製劑之含量係0.2至1重量%或0.2至0.8重量%。 本發明之口服調製劑所包含的API之含量係基於該調製劑之總重量的30至50重量%。 本發明之口服調製劑的API檢測係95%或大於95%。 本發明之口服調製劑係用於治療或預防與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，該與黃嘌呤氧化酶有關之疾病選自高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、發炎、關節疾病、發炎性腸道疾病。 [優異功效] 依據本發明，即使含有高API含量，於賦形劑中含有助滑劑，包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API之口服調製劑具有優異的物理性質並維持高調製檢測。 此外，依據本發明之口服調製劑包含高含量之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API，並因此不僅具有經濟上實用性，且亦增加投予便利性。

[最佳實施態樣] 隨後，將更詳細地描述本發明。 除非另有定義，本發明所使用之所有技術用語具有本發明之相關領域的一般技術人士所共同瞭解之相同意義。此外，雖然本文描述較佳之方法和樣品，但是本發明之範圍亦包括類似者或等同者。併入本文作為參考之所有出版物的揭露係整體併入本文作為參考。 本發明之發明人持續進行不同方面之研究以於包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API之口服調製劑中增加該API之含量並維持或增加該口服調製劑之物理性質。因此，本發明之發明人已開發於賦形劑中包含助滑劑之口服調製劑，該口服調製劑具有高API檢測和優異之物理性質。 對此，若與不包含該助滑劑之口服調製劑相比較，本發明之口服調製劑包含過量之API，因為當經調製為未塗覆之錠劑時維持該物理性質，依據該API含量之增加無需增加賦形劑含量並因此具有經濟實用和能製造具有增加投予方便性而無增加該口服調製劑大小之高含量口服調製劑的優異性。此外，因為本發明之口服調製劑具有高API檢測，存在最終產品之品質亦為優異之優勢。 因此，本發明提供口服調製劑，其包含高含量選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的API和於賦形劑中之助滑劑。 本文所使用之"醫藥上可接受之鹽"係指化合物之鹽型，其不會引起對經施予該化合物之有機體的嚴重刺激且不會損害該化合物之生物活性和物理性質。藉由慣用方法，可將作為本發明之口服調製劑所包含的API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸轉化為其鹽。 本文所使用之"API含量"係指調製劑或錠劑中活性成分的量。 於口服調製劑(諸如錠劑或顆粒膠囊)中，若包括高含量API，則一般係使單位劑型之大小最小化以易於吞嚥。然而，為此技術領域之一般技術人士的共同技術知識是，當包含高含量API時，不僅物理性質(諸如流動性和壓片性)通常受損，同時調製分析亦會受高含量API與每種賦形劑之失衡影響。 事實上，於包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸作為API之口服調製劑中，具有醫藥上可接受之物理性質的口服調製劑(特別是錠劑)之可接受的API含量僅約30%，且當包括超過30% API含量時，發生物理性質(諸如壓片性)迅速惡化之問題。 於本發明中，為包含高含量選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的API且具有優異或良好的物理安定性之口服調製劑，藉由組合不同之賦形劑進行不同之研究。 據此，於包括助滑劑作為賦形劑之情況下，即使包括高含量API，仍開發具有高檢測和優異的物理安定性之口服調製劑。 於是，本發明之一方面提供一種口服調製劑，其包含(1) 1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API；和(2)於賦形劑中之助滑劑。 於本發明中，基於該調製劑之總重量，所包含之該助滑劑的量可為大於0重量%且低於1重量%、0.1重量%或超過0.1重量%且低於1重量%、0.2重量%或超過0.2重量%且低於1重量%、大於0重量%至0.9重量%或低於0.9重量%、0.1重量%或超過0.1重量%至0.9重量%或低於0.9重量%、0.2重量%或超過0.2重量%至0.9重量%或低於0.9重量%、大於0重量%至0.8重量%或低於0.8重量%、0.1重量%或超過0.1重量%至0.8重量%或低於0.8重量%、或0.2重量%或超過0.2重量%至0.8重量%或低於0.8重量%。 此外，基於該調製劑之總重量，所包含之該助滑劑的量可為0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%或0.9重量%。 於本發明中，該助滑劑可選自膠態二氧化矽、水合二氧化矽、滑石或彼等之組合，但不受限於此。然而，當使用滑石作為助滑劑時，因為當經調製為錠劑時硬度傾向降低且易碎性傾向增加，使用SiO ₂系列(諸如膠態二氧化矽、水合二氧化矽或彼等之組合)作為該助滑劑係較佳的。 於本發明中，該口服調製劑進一步包含一或多種選自醫藥上可接受之稀釋劑、崩解劑、黏合劑、安定劑、潤滑劑及類似者之賦形劑作為賦形劑。 該稀釋劑、崩解劑、黏合劑、安定劑、潤滑劑及類似者可為此技術所習知慣用之任一者。該稀釋劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的30至50重量%、40至50重量%或45至50重量%。該崩解劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的1至30重量%、1至20重量%、1至10重量%或1至5重量%。該黏合劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的1至30重量%、1至20重量%、1至10重量%或1至5重量%。該安定劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的0.1至10重量%、0.3至5重量%或0.5至4重量%。該潤滑劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的0.1至10重量%、0.3至5重量%或0.5至4重量%。 例如，該稀釋劑可選自微晶纖維素(MCC)、乳糖一水合物、無水乳糖、乳糖、澱粉、甘露醇、羧甲基纖維素、山梨糖醇或彼等之組合，但不受限於此。該崩解劑可選自經低取代之羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、F-melt®或彼等之組合，但不受限於此。該黏合劑可選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氫吡咯酮、共聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或矽酸鹽衍生物(諸如偏矽酸鎂鋁)、磷酸鹽(諸如磷酸氫鈣)、碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、預糊化澱粉、膠(諸如阿拉伯膠)、明膠、纖維素衍生物(諸如乙基纖維素)或彼等之組合，但不受限於此。該安定劑可選自BHT、BHA、抗壞血酸、生育酚、EDTA或彼等之組合，但不受限於此。該潤滑劑可選自硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石、輕質無水矽酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉或彼等之組合，但不受限於此。 該口服調製劑可經1天投予1次且可經每天攝取。 該口服調製劑所包含之API的量係基於該口服調製劑之總重量的30至50重量%、35至50重量%、40至50重量%、45至50重量%、30至45重量%、35至45重量%、40至45重量%、30至40重量%或35至40重量%。 此外，所包含的該API之量可為例如每單位劑型50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、50至200 mg、50至100 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至500 mg、200至400 mg、200至300 mg、300至500 mg或300至400 mg。 所包含的該API之量可為例如每單位劑型50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或455 mg。 本發明之調製劑的API檢測可為95%至105%、96%至105%、97%至105%、98%至105%、99%至105%、100%至105%、95%至100%、96%至100%、97%至100%、98%至100%或99%至100%。此外，該API檢測可為95%或超過95%、96%或超過96%、97%或超過97%、98%或超過98%或99%或超過99%且可為105%或低於105%、104%或低於104%、103%或低於103%、102%或低於102%、101%或低於101%或100%或低於100%。 該"API檢測"係指每單位劑型所包含之API含量排除雜質之純API含量。特定地，該API檢測可具有類似於API純度之意義。 本發明提供一種製備包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的口服調製劑之方法，其包含下述步驟：(i)混合選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的API和助滑劑以製備第一混合物；(ii)混合醫藥上可接受之賦形劑以製備第二混合物；及(iii)調製該第一混合物和該第二混合物成口服調製劑。 於本發明之製備方法中，製備該第一混合物和該第二混合物的各者之步驟包括混合後碾磨之步驟。 於本發明之製備方法中，於該第一混合物中該助滑劑包括選自膠態二氧化矽、水合二氧化矽或彼等之組合的SiO ₂。 於本發明之製備方法中，於該第二混合物中該醫藥上可接受之賦形劑選擇性地包括上述賦形劑。 該API檢測和藉由本發明之製備方法所製備之調製劑的檢測係分別與上述API檢測和本發明之口服調製劑的檢測相同。 依據此技術習知之任何錠劑製備方法或顆粒製備方法，可調製該口服調製劑。 此外，本發明提供一種藉由投予口服調製劑以治療或預防人體的與黃嘌呤氧化酶有關之疾病之方法，該口服調製劑包含作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽和助滑劑。 本發明所使用之術語"人體的與黃嘌呤氧化酶有關之疾病"係指藉由抑制人體黃嘌呤氧化酶可加以治療或預防之疾病且可為例如高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、糖尿病相關性併發症、腎臟病、發炎、關節疾病、發炎性腸道疾病及類似者，但不受限於此。該糖尿病相關性併發症之實例可為高脂血症、動脈硬化、肥胖、高血壓、視網膜病變、腎功能衰竭及類似者。 當用於顯現疾病之症狀的個體時，該術語"治療"表示中止或延緩該疾病之進展，且當投予給未顯現疾病之症狀但處於該疾病發展之高度風險的個體時，該術語"預防"表示中止或延緩該疾病之症狀。 除非另有指明，當能瞭解的是，無論是否述及，說明書和申請專利範圍所使用之所有數字於所有情況下可藉由術語"約"修飾。亦當能瞭解的是，說明書和申請專利範圍所使用之精確數字形成本揭露之其他實施態樣。業已盡力確保實施例所揭露之數值的正確性。然而，所有測量值可能本質上含有藉由彼等之各別測量技術所測量之標準偏差所產生的某些誤差值。 [實施例和實驗實施例] 如下述進行實施例和比較實施例之多項評估。 [流動性分析] 測量用於製備實施例和比較實施例之未經塗覆的錠劑之混合物(粉末)的體密度(ρ _bulk)和振實密度(ρ _tapped)。該體密度係約50 g粒狀粉末置入測量圓筒之體積，且於輕敲地板上固定高度之該測量圓筒100次後，當體積無任何改變時測量該振實密度。該體密度係指某些粉末質量所占據之體積且表示粉末體積和粒子之間的空隙體積之和(即總體積)。 使用依據Jinapong et. al. (2008)之方法所測量的上述體密度和振實密度，藉由方程式(1)計算該混合物之流動性(即Carr指數(CI))。 方程式(1)：

Carr指數判斷粉末之可壓縮性且定義為(振實密度-體密度)/振實密度之百分比。較高之Carr指數表示該粉末較為密實且具有差流動性。 下表顯示依據Carr指數之粉末流動性的分類。 表1

Carr指數(流動性)%	流動性
＜10	優異
11~15	良好
16~20	普通
21~25	尚可
26~31	差
32~38	很差
＞38	極差

[硬度和易碎性分析] 使用硬度和易碎性作為指數，其能預測經壓片後於未經塗覆的錠劑之處理和塗覆過程中該錠劑之磨損。 對於易碎性試驗，使用含量接近約5 g之錠劑，除去附著於該錠劑之粉末，精確測量質量，且隨後將該錠劑置入易碎性檢驗器之滾筒。經旋轉該滾筒100次後，取出錠劑並如同開始時除去附著於該錠劑之粉末，且精確測量質量。 易碎性(%)=(測試前質量-測試後質量)/(測試前質量)×100 對於硬度測試，將1個錠劑置入桌上型硬度檢驗器以測量硬度，且以此方式重複測試10個錠劑以測量平均硬度。 [崩解時間分析] 崩解時間係攝取該調製劑後影響體內溶解和吸收之指數。 崩解檢驗器經注入足量之純化水後經調整至37±2℃。將4個樣品錠劑置入該崩解檢驗器之方形玻璃管，以所指示之方式操作該崩解檢驗器，且測量該錠劑完全崩解且消失之時間以得到平均值。 [檢測分析] 進行檢測試驗以評估經調製的調製劑之檢測。該檢測係最終產品之重要品質特性，且測量該未經塗覆的錠劑之API平均檢測。 ＜分析條件＞ 移動相之製備：乙腈(500 ㎖)+純化水(500 ㎖) + TFA (1㎖) 稀釋劑之製備：甲醇(900 ㎖)+純化水(100 ㎖) 標準溶液和測試溶液之製備：經完全溶解標準品和樣品於稀釋劑後，依據下述之UPLC分析方法分析標準品和樣品。 管柱：Waters CSH C18 (2.1 ㎜ I.D. × 100 ㎜ L；粒子大小1.7㎛) 管柱溫度：40℃ 移動相：乙腈/H ₂O/TFA = 500/500/1 (v/v/v) 流速：0.35㎖/分鐘 偵測：258 nm UV 樣品量：1㎕ 分析時間：6分鐘 [溶解速率分析] 依據韓國藥典第10修正版之溶解試驗方法，測試下述實施例和比較實施例之未經塗覆的錠劑之溶解。該溶解方法係平槳法，攪拌速度係50 rpm且溶解溫度係37±0.5℃。析出液係900 ml磷酸鹽緩衝液pH 6.8。 對於分析條件，令上述溶解試驗所得之溶液經通過0.45μm濾膜過濾並使用該UPLC方法，且分析為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸的濃度。 ＜分析條件＞ 該分析條件與該檢測分析方法相同。 [實施例1至8和比較實施例1] 使用下述表2至4所述之成分和對應含量，製備實施例1至8和比較實施例1之調製劑呈未經塗覆的錠劑。 特定地，混合並碾磨1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(API)和助滑劑以製備第一混合物。混合並碾磨為該第一混合物不包括之成分的稀釋劑、崩解劑及潤滑劑以製備第二混合物。 於包含助滑劑之實施例1至8中，經混合該第一混合物與該第二混合物後，使用旋轉式壓片機(Modul P, GEA, 比利時)於前壓力5.0 kN和主壓力14至15 kN之條件下使混合物經壓片以得到未經塗覆的錠劑。於不包含該助滑劑之比較實施例1中，省略製備該第一混合物之步驟，且令1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(API)和所有賦形劑經混合和碾磨，隨後如實施例1所述之相同方式經壓片以製備未經塗覆的錠劑。 (若使用膠態二氧化矽作為助滑劑，該助滑劑係以"SiO ₂"表示。作為稀釋劑使用之MCC 102係微晶纖維素成分。作為潤滑劑使用之PRUV®係商品名且係硬脂醯反丁烯二酸鈉成分)。

實驗實施例1：取決於助滑劑含量之調製劑的特性分析 藉由上述之分析方法，取決於作為賦形劑之SiO ₂助滑劑的包括和含量，分析包含作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸的口服調製劑之物理性質。 特定地，分析於調製前之混合物狀態的物理性質(體密度、振實密度及Carr指數)和於該混合物經壓片後之未經塗覆的錠劑狀態的物理性質(硬度、脆性、崩解時間、檢測及溶解速率)。結果係示於下述表5。 於製備未經塗覆的錠劑之前，取決於該混合物狀態中該助滑劑(SiO ₂)的包括和含量，該體密度、振實密度及Carr指數未顯現任何顯著差異。 已知當添加助滑劑至慣常之醫藥調製劑時，可改善流動性。然而，對於本發明的作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸，即使當包含該助滑劑時，流動性未顯著增加。 然而，如測量該未經塗覆的錠劑之硬度和易碎性的結果所示，與未包含SiO ₂之情況(比較實施例1)相比較，當包含SiO ₂(實施例1至4)時，硬度係6.7 kP或更高，其滿足該未經塗覆的錠劑之目標硬度6.0 kP。另一方面，於比較實施例1，硬度僅為5.4 kP，其未達到該未經塗覆的錠劑之該目標硬度，使得該未經塗覆的錠劑不適合經調製成錠劑(表5)。 此外，如測量該未經塗覆的錠劑之API檢測的結果所示，如示於下述之表6和圖1，於比較實施例1中，平均檢測係95.3%，且當包含0.2至0.8重量% SiO ₂時，該平均檢測增加達至98.8至99.4%(實施例1至3)。然而，如同比較實施例1，於包含1重量% SiO ₂之實施例4中，該平均檢測降低至94.8%，即表示SiO ₂之較佳含量範圍係基於該調製劑之總重量的0.2至0.8重量%。 再者，對於溶解速率，比較實施例1具有低硬度，因此顯現早期溶解，但隨後顯現固定之溶解速率。然而，當包含SiO ₂時，斜率顯示固定增加，且特別地實施例2 (包含0.5重量% SiO ₂)顯現60分鐘溶解速率之最高傾向(表5)。

實驗實施例2：取決於助滑劑類型之調製劑的特性分析 為分析取決於助滑劑類型之特性，分析實施例2和實施例5之物理性質。實施例2顯示最佳之物理性質(表5)，且自實施例2使用之SiO ₂改變為滑石並維持助滑劑含量(0.5重量%)，製備實施例5。 如下表6所示，與實施例2和比較實施例1相比較，於製備未經塗覆的錠劑之前，於混合物狀態包含滑石作為助滑劑之實施例5中，體密度未顯現差異，但Carr指數經計算為28%。因此，對於實施例5，Carr指數係屬"差"範疇且不適合進行直接壓片。此外，於實施例5中，該未經塗覆的錠劑之硬度係5.1 kP，其未達到該目標硬度6.0 kP，且易碎性亦高於實施例2者3倍，因此該未經塗覆的錠劑所具有之物理性質不適合作為錠劑。 可觀察到與實施例2相比較，實施例5之檢測分析亦較低。 因此，可觀察到當使用SiO ₂作為助滑劑時，與使用滑石相比較，整體物理性質改善。

實驗實施例3：取決於API含量之特性分析 為製備包含50重量%或超過50重量%的API之未經塗覆的錠劑，分析以實施例2之含量(45.5重量%)為基礎取決於API含量之增加(實施例6至8)的特性。 依據表7，因為當API含量增加時，與稀釋劑相比較，該API之密度增加，若該API含量增加，則體密度傾向些微增加，但流動性本身未顯現顯著差異。 然而，若該API含量增加，則該未經塗覆的錠劑之硬度弱化，並歸因於壓片性下降(該錠劑之可壓縮性減小)，易碎性增加，且特別地實施例8 (API含量為60重量%)顯示硬度為3.0 kP且易碎性為0.2%或超過0.2%，因此該未經塗覆的錠劑不適合經調製成錠劑(表7)。 亦如測量該未經塗覆的錠劑之API檢測的結果，實施例2、6及7顯示平均檢測為99%或超過99%，然而實施例8顯示平均檢測為94.6% (表7)。 綜上所述，當該API含量為55重量%或低於55重量%時，該平均檢測為99%或超過99%，但當該API含量為60重量%時，該平均檢測顯著地降低至94.6%，且當該API含量超過50重量%時，即使該含量係優異，該未經塗覆的錠劑之硬度降低且易碎性增加。因此，可見的是，當該API含量為55重量%或超過55重量%時，不欲調製該未經塗覆的錠劑成錠劑。

至此，主要說明本發明之較佳實施例。有關本發明之所屬技術領域中具有普通知識者當能瞭解，於未偏離本發明之實質特性的情況下，本發明可以修改之形式加以實施。因此，上述實施例係屬說明性而非限制本發明。本發明之範疇係示於申請專利範圍而非上述說明，且在均等範圍內之所有差異應被解釋為包括於本發明內。

[圖1]顯示取決於助滑劑(SiO ₂)含量的每單位錠劑之API檢測。

Claims (13)

1. 一種口服調製劑，其包含選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的活性藥物成分(API)和助滑劑。
2. 如請求項1之口服調製劑，其中該助滑劑係選自膠態二氧化矽、水合二氧化矽及彼等之組合所組成群組。
3. 如請求項2之口服調製劑，其中基於該調製劑之總重量，該助滑劑之含量係大於0重量%且低於1重量%。
4. 如請求項3之口服調製劑，其中基於該調製劑之總重量，該助滑劑之含量係0.2至0.8重量%。
5. 如請求項1之口服調製劑，其中該口服調製劑進一步包含一或多種選自稀釋劑、崩解劑、黏合劑或潤滑劑之賦形劑。
6. 如請求項1之口服調製劑，其中該API之含量係基於該調製劑之總重量的30至55重量%。
7. 如請求項6之口服調製劑，其中該API之含量係基於該調製劑之總重量的40至50重量%。
8. 如請求項1之口服調製劑，其中該API之含量係每單位劑型50 mg、100 mg、200 mg或300 mg。
9. 如請求項1至8中任一項之口服調製劑，其中該API檢測係97%或超過97%。
10. 一種製備包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的口服調製劑之方法，其包含下述步驟： (i)混合作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽和助滑劑以製備第一混合物； (ii)混合醫藥上可接受之賦形劑以製備第二混合物；及 (iii)調製該第一混合物和該第二混合物成口服調製劑。
11. 如請求項10之製備口服調製劑之方法，其中該助滑劑之含量係基於該調製劑之總重量的0.2至0.8重量%。
12. 如請求項10之製備口服調製劑之方法，其中該API之含量係基於該調製劑之總重量的40至50重量%。
13. 一種口服調製劑，其係藉由如請求項10至12中任一項之方法製備，其中該API檢測係97%或超過97%。

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