CN116456979A - 1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸结晶粒子的制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents
1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸结晶粒子的制备方法以及包含其的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116456979A CN116456979A CN202180072645.4A CN202180072645A CN116456979A CN 116456979 A CN116456979 A CN 116456979A CN 202180072645 A CN202180072645 A CN 202180072645A CN 116456979 A CN116456979 A CN 116456979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- crystalline particles
- pharmaceutical composition
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- JLQQRYOWGCIMMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-1-propan-2-ylindol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(C)C)C=C(C#N)C2=CC=1N1C=C(C(O)=O)C=N1 JLQQRYOWGCIMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 10
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 10
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 claims description 9
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 claims description 9
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 34
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- -1 3-cyano-1-isopropyl-1H-indol-5-yl Chemical group 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IFWXGGDEGREJOB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[(5-cyano-2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino]methyl]pyridin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=C(C#N)C=NC2=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)N2 IFWXGGDEGREJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150117824 Calr gene Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VIRCPRQEXPNHOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-cyano-1h-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(NC=C2C#N)C2=C1 VIRCPRQEXPNHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 101000781530 Homo sapiens Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- JGBYGLAQSAOJJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-formyl-1h-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(NC=C2C=O)C2=C1 JGBYGLAQSAOJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- DKTYYWTUFNGZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylethanethione Chemical compound CC(=S)N1C=CN=C1 DKTYYWTUFNGZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N azane;hypochlorous acid Chemical compound N.ClO KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- OVMPROUSMUVTJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-cyano-1-propan-2-ylindol-5-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(N(C=C2C#N)C(C)C)C2=C1 OVMPROUSMUVTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种药物组合物,所述药物组合物包含结晶粒子,所述结晶粒子包含式1化合物或其药学上可接受的盐且包含0.2wt%以下的量的下式2化合物。根据本发明的结晶粒子具有优化的大小、形状和分布以输入最终制剂的制备过程中,具有增强的均匀性和流动性以提高最终药物制剂的制备过程中的含量均匀性,并将压成片剂过程中的破损减到最少,因此可以用作适合最终药物制剂的制备过程的原料药物物质。
Description
技术领域
本申请要求于2020年11月04日提交的韩国专利申请第10-2020-0145750号的优先权权益,该韩国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及一种药物组合物,所述药物组合物包含式1化合物(1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸)或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2重量%以下的下式2化合物(1-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酯):
[式1]
[式2]
背景技术
黄嘌呤氧化酶是一种将次黄嘌呤转化成黄嘌呤并且还将所形成的黄嘌呤转化成尿酸的酶。当体内存在过多尿酸时,它会导致各种疾病,包括痛风等。
痛风是指尿酸晶体堆积在关节的软骨、韧带和周围组织中,从而引起严重的炎症和疼痛的疾患,过去40年来,痛风的发病率稳定增加。
因此,抑制黄嘌呤氧化酶活性的物质可以有效治疗黄嘌呤氧化酶相关疾病,如高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾脏病、炎症、关节疾病以及炎性肠病。
另一方面,作为抑制黄嘌呤氧化酶活性的物质,韩国专利第1751325号(专利文献1)提供了一种式1化合物(1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸)以及一种制备所述化合物的方法,韩国专利第1424013号(专利文献2)提供了通过使用各种溶剂获得的各种类型的结晶形式以及其制备方法。
然而,根据专利文献1的常规制备方法的式1的结晶粒子存在流动性差的问题,所以在最终产品的稳定且可再现的制备方法方面存在困难,在专利文献2(它涉及各个结晶形式本身)的情况下,尚未分析其流动性。
因此,需要进一步开发具有改善流动性的式1的结晶粒子,所述结晶粒子的大小、形状和分布经优化以加入最终产品的制备过程中。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)韩国专利第1751325号(2017.06.21.),有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新颖化合物、其制备方法以及包含其的药物组合物(Novel compounds effective asxanthine oxidase inhibitors method for preparing the same and pharmaceuticalcomposition containing the same)
(专利文献2)韩国专利第1424013号(2014.07.22.),1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸结晶形式及其制造方法(1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof)
发明内容
技术问题
因此,本发明的发明人为了解决上述问题进行了各种研究,结果证实了在下式1化合物的制造过程中可能产生式2化合物和式3化合物,而且通过将式2化合物的含量调整到特定范围,可以获得经优化以输入最终药物产品的制备过程中的结晶粒子,从而完成本发明。
因此,本发明的一个目标是提供式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的式2化合物,并且所述结晶粒子经优化以输入最终药物产品的制备过程中;以及包括所述结晶粒子的药物组合物。
[式1]
[式2]
[式3]
技术方案
本发明提供了式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的下式2化合物。
[式1]
[式2]
本发明的结晶粒子还可以包含下式3化合物。
[式3]
本发明提供了一种制备式1的结晶粒子的方法,所述结晶粒子包含0.2wt.%以下的量的式2化合物;以及通过上述制备方法制备的结晶粒子。
本发明的结晶粒子的卡尔指数为25以下、20以下、10以下或7以下。
本发明提供了一种用于治疗或预防黄嘌呤氧化酶相关疾病的药物组合物,所述黄嘌呤氧化酶相关疾病选自高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾脏病、炎症、关节疾病和炎性肠病,所述药物组合物包含式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物。
有益效果
根据本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子(所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物)的大小、形状和分布改善了均匀性和流动性,并且经优化以输入最终药物产品的制备过程中,从而提高了最终产品的制备过程中的含量均匀性,并将压成片剂过程中的破损减到最少,因此可以用作适合最终药物产品的制备过程的原料药物产品。
附图说明
图1示出了实施例和比较例制备的结晶粒子的显微照片。
具体实施方式
下文将参照附图详细描述本发明,以使本发明所属领域的普通技术人员能够容易地实施本发明。
基于发明人可以适当地定义术语的概念以尽可能用最佳方式描述其发明的原则,本说明书和权利要求书所用的术语和词语不应当被视为仅限于普通或词典术语,而是应当解释为与本发明的技术思想一致的意义和概念。
本文所用的术语仅用于描述具体实施方式的目的,而非意在限制本发明。除非上下文另外清楚指出,否则单数形式“一”和“所述”包括复数指示物。应当理解,如本说明书所用的术语“包含”或“具有”等意在指出存在所述特征、数字、步骤、操作、组分、部分或其组合,但不排除存在或添加一个或多个其它特征、数字、步骤、操作、组分、部分或其组合的可能性。
在本发明中,式1化合物为1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸,已知它能抑制黄嘌呤氧化酶并预防尿酸在体内沉积。此外,式1化合物可以治疗或预防选自高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾病、炎症、关节疾病以及炎性肠病的疾病,所述疾病是与尿酸在体内沉积有关的疾病。
[式1]
由于通过吡唑和吲哚的偶联反应产生的结构特性,式1化合物在有机溶剂和水中具有非常低的溶解度特性,因此具有很难控制结晶粒子的大小、形状和分布的特性。特别地,通过专利文献1的制备方法,即式1化合物的常规制备方法制备的结晶粒子存在流动性差的问题,使得最终药物产品的制备过程很难稳定和再现。对于专利文献2的结晶形式化合物,没有分析流动性,而且在制造大量原料药物产品方面也存在困难。
因此,本发明的研究人员继续进行制备具有良好流动性的上述式1的结晶粒子的研究,结果发现通过常规方法制备的化合物不仅包括式1化合物,而且还包括下式2化合物(即,式1化合物的吡唑的C4位置被甲基酯化)和下式3化合物(即,吲哚的C3位置的氰基基团被分解的酰胺化合物),并已证实了结晶粒子的形状和流动性取决于式2化合物和式3化合物的量。
[式2]
[式3]
在本发明中,为了分析式2化合物和式3化合物对式1化合物(即,对黄嘌呤氧化酶具有抑制活性的活性物质)的结晶粒子的生成的影响,通过向具有100%纯度的式1化合物加入任意量的式2化合物或式3化合物来制备结晶粒子后,通过分析结晶粒子的形状和粒径、振实密度和表观密度来分析与结晶粒子的流动性和内聚性相关的卡尔指数和豪斯纳比。
首先,在式2化合物的情况下,随着它的含量增加,有结晶粒子大小不均匀和板状结晶粒子增加的倾向。然而,在式3化合物的情况下,随着它的含量增加,因为结晶粒子的形状相对接近于方形六面体的形状,而且它们的大小均匀,因此可见随着式3化合物的含量增加,结晶粒子的形状和大小变好(图1)。而且,即使在粒径分布的情况下,也可见随着式2化合物的含量增加,粒径分布不均匀,而随着式3的含量增加,粒径分布变得均匀(表3)。
分析振实密度和堆积密度以分析流动性和内聚性。振实密度意指装填粉末后轻敲容器(意在减少粒子间的空隙)时的变化体积。此外,孔隙率可以通过检查堆积密度(表观密度)和振实密度的变化来确认。通常,使用卡尔指数(CI)(Carr,1965)和豪斯纳比(HR)(Hausner,1967)评估颗粒粉末的流动性和内聚性。
下表示出了根据卡尔指数和豪斯纳比的颗粒粉末流动性分类。
表1:
卡尔指数(流动性)% | 流动性/内聚性 | 豪斯纳比(内聚性) |
<10 | 优异 | 1.00~1.11 |
11~15 | 良好 | 1.12~1.18 |
16~20 | 中等 | 1.19~1.25 |
21~25 | 尚可 | 1.26~1.34 |
26~31 | 差 | 1.35~1.45 |
32~38 | 非常差 | 1.46~1.59 |
>38 | 非常非常差 | >1.6 |
堆积密度和振实密度都是与卡尔指数有关的性质,它们会影响各种制剂,特别是会影响制剂的均匀性。具体地,制药领域中原料常用的卡尔指数标准是20%以下,5%至15%的卡尔指数表示优异至良好流动性。豪斯纳比是振实密度与堆积密度之比,是粒子间摩擦力的估计值。常用的比是1.2以下的比,这表示粉末的可接受摩擦力,即良好流动性。
当式1化合物含有式2化合物时,如果式2化合物的含量为0.246%,则尽管卡尔指数超过20%且豪斯纳比超过1.25,但这些是可用于药物制剂的值。然而,如果式2化合物的含量为0.169%,则卡尔指数为5.89%且豪斯纳比为1.06,在流动性和内聚性两方面都示出了非常好的结果。然而,如果含有式3化合物,则无论结晶粒子的形状如何良好,卡尔指数和豪斯纳比的值都高于通用值,而且随着它的含量增加也显示出良好的结果。
因此,可见虽然在式1化合物的制备过程中,式2化合物和式3化合物都可以与式1化合物一起产生,但随着式2化合物的含量增加,结晶粒子的大小和形状变得不规则,而且它们的流动性恶化,而随着式3化合物的含量增加,结晶粒子的大小和形状变得均匀,而且它们的流动性变得更好。
总体上,为了获得具有良好流动性的结晶粒子,优选式1化合物包含以所有结晶粒子计占0.2wt%以下的量的式2化合物。当在上述含量范围内时,结晶粒子的形状和大小良好,粒径分布均匀,流动性良好。然而,当在上述含量范围之外时,由于结晶粒子的形状和大小变得不均匀,而且粒径分布和流动性变差,因此不能用作原料药物产品。
制备所期望的结晶粒子的制备方法如下。
所述方法包括以下步骤,
a)向反应器加入1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯、四氢呋喃和甲醇,然后缓慢加入10N NaOH;
b)另外加入纯化水和乙酸乙酯;
c)通过滴加HCl进行结晶;以及
d)洗涤并干燥所得晶体。
此外,在制备方法中,将步骤a)的反应温度保持在21℃至27℃。
此外,步骤c)中滴加HCl的步骤可以分为两个步骤进行,
c-1)首先滴加HCl直到pH 5至6以产生核;以及
c-2)其次滴加HCl达到pH 2至3的时间点。
通过上述制备方法制备的结晶粒子的式2化合物含量为0.2wt%以下、0.1wt%以下、0.05wt%以下。
根据本发明的结晶粒子的大小、形状和分布改善了均匀性和流动性,并且经优化以输入最终药物产品的制备过程中,从而提高了最终产品的制备过程中的含量均匀性,并将压成片剂过程中的破损减到最少,因此可以用作适合最终药物产品的制备过程的原料药物产品。
本发明的结晶粒子本身可以作为活性药物成分(API)施用于人类患者,或者与其它活性药物成分一起施用,如在组合疗法中,或者作为与合适的载体或赋形剂的掺合物形式的药物组合物施用。
本发明的药物组合物可以用已知的方式,例如通过常规混合、溶解、制粒、压片、粉末化、乳化、包封、截留或冻干等手段来制备。
因此,根据本发明的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体用常规方式制备,所述载体意在包括有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂或佐剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。适当时可以使用本领域中(例如,Remingston'sPharmaceutical Sciences中)的已知技术、已知载体和赋形剂以及已知手段中的任一种。
例如,在本发明中,本发明的结晶粒子可以根据所期望的目的配制为注射制剂或口服片剂等,优选地,可以配制为口服片剂。
为了注射,本发明的组分可以在液体溶液中,优选在药学上合适的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理食盐水中配制。为了通过粘膜渗透施用,在制剂中使用合适的渗透佐剂。此类渗透佐剂通常是本领域已知的。
为了口服施用,活性化合物可以通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体组合而容易地进行配制。此类载体使本发明化合物能够配制为片剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆剂、悬浮剂等等。优选地,使用片剂、胶囊、丸剂、粉剂和颗粒剂,片剂特别有用。例如,可以如下制备口服片剂。
根据本发明的口服制剂含有作为API的式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2重量%以下的量的式2化合物;并且含有一种或两种以上的赋形剂,所述赋形剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、稳定剂和润滑剂。
例如,稀释剂可以选自微晶纤维素、乳糖单水合物、乳糖酐、乳糖、淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素、山梨醇及其组合,但不限于此。崩解剂可以选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、F-熔体及其组合,但不限于此。粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙酸、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸盐衍生物如硅酸钙或偏硅酸铝酸镁、磷酸盐如磷酸氢钙、碳酸盐如碳酸钙、预胶凝淀粉、树胶如阿拉伯树胶、明胶、纤维素衍生物如乙基纤维素及其混合物,但不限于此。助流剂可以选自胶体二氧化硅、水合二氧化硅及其组合,但不限于此。润滑剂可以选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、轻质无水硅酸、硬脂酰富马酸钠及其组合,但不限于此。
口服片剂所含的API的含量以所述口服片剂的总重量计可以为约20wt%至70wt%、约20wt%至60wt%、约20wt%至50wt%、约20wt%至45wt%、约30wt%至70wt%、约30wt%至60wt%、或约30wt%至50wt%、约30wt%至45wt%、约40wt%至70wt%、约40wt%至60wt%、约40wt%至50wt%、约40wt%至45wt%。
此外,API的含量可以为例如每单位剂型约50mg至500mg、约50mg至400mg、约50mg至300mg、约50mg至200mg、约50mg至100mg、约100mg至500mg、约100mg至400mg、约100mg至300mg、约100mg至200mg、约200mg至500mg、约200mg至400mg、约200mg至300mg、约300mg至500mg、约300mg至400mg。
此外,API的含量可以为每单位剂型50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
此外,API的式2化合物的含量以API的总含量计可以为0.2wt%以下。
根据本发明的药物组合物含有能有效实现其预定目的的量的式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物。
具体地,治疗有效量意指对延长欲治疗的受试者的存活时间或者预防、减轻或改善疾病症状有效的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域普通技术人员的能力范围内,特别是根据本文提供的详细公开内容。
当配制成单位剂型时,优选每单位剂型含有约0.1至1,000mg式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子作为活性成分,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物。剂量取决于医生根据患者的体重、年龄以及疾病的具体性质和症状等因素的处方。然而,取决于施用频率和强度,治疗成人所需的剂量通常在每天约1至1000mg的范围内。当经肌肉内、静脉内或口服施用于成人时,通常每天约1至500mg的总剂量作为单独的单次剂量就足够。然而,对于一些患者,更高的日剂量也可能是理想的。
本发明还提供了一种通过使用治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子来治疗或预防人类黄嘌呤氧化酶相关疾病的方法,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物。
术语“人类黄嘌呤氧化酶相关疾病”是可以通过抑制人黄嘌呤氧化酶进行治疗或预防的疾病,所述疾病可以是但不限于高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、糖尿病相关并发症、肾病、炎症、关节疾病和炎性肠病。所述糖尿病相关并发症的实例包括高血脂症、动脉硬化、肥胖、高血压、视网膜病变、肾衰竭等(Circulation Research,2006,98,169~171;Hypertension 2003,41,1183-90)。
术语“治疗”意指当用于显示出疾病发作症状的受试者时终止或延迟疾病进展,术语“预防”意指当用于没有显示出疾病发作症状但罹患这种疾病的风险很高的受试者时终止或延迟疾病发作症状。
将基于以下实施例和实验例更详细地描述本发明。然而,这些实施例和实验例仅用于帮助理解本发明,本发明的范围在任何意义上都不限于这些实施例和实验例。
实施例
合成例1:式1化合物的合成
合成例1-1:1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
通过以下程序(1)、(2)和(3)获得标题化合物。
(1)1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将草酰氯(0.56ml)加入50ml无水二氯甲烷,在0℃加入N,N-二甲基甲酰胺(0.51ml),然后在0℃搅拌30分钟。向该反应溶液加入化合物1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(1.40g)和50ml二氯甲烷的混合物,在回流下室温搅拌1小时,然后去除溶剂。加入100ml四氢呋喃和100ml 20%乙酸铵水溶液,在加热的同时在回流下将混合物搅拌30分钟。反应完成后,将反应溶液冷却,加入乙酸乙酯,用碳酸氢钠水溶液洗涤,然后将有机层经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩,以获得标题化合物。
(2)1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将步骤(1)获得的1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯溶解在150ml吡啶中,向其中加入羟基氯化铵(499mg)。在加热的同时在回流下将混合物搅拌5小时。反应完成后,在减压下浓缩溶剂并使用丙酮作为溶剂通过硅胶过滤,以获得标题化合物。
(3)1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将步骤(2)获得的1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯溶解在94ml无水四氢呋喃中,向其中加入二(咪唑-1-基)甲硫酮(90%,2.79g),然后在室温下搅拌2小时。反应完成后,在减压下浓缩反应溶液,通过柱色谱法分离所得固体化合物,以获得1.32g(86%收率)标题化合物。
合成例1-2:1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将制备例1-1获得的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(13.84g)溶解在200ml乙腈中。向其中加入碳酸铯(32.17g)和2-碘代丙烷(19.7ml),在加热的同时在回流下将混合物搅拌5小时。反应完成后,在减压下浓缩反应溶液,通过柱色谱法分离所得固体化合物,以获得13.87g(87%收率)标题化合物。
合成例1-3:1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(式1)的合成和结晶粒
子的制备
向反应器加入合成例1-2获得的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(16.09kg)、四氢呋喃(22.21kg)和甲醇(19.7kg),在约8℃缓慢加入10N NaOH(33.11kg)以使反应进行。反应完成后,在保持0至10℃的同时缓慢滴加纯化水(24.95L)、浓HCl(25.99kg)并老化,然后进行过滤。滤出的固体用纯化水洗涤,然后真空干燥,以获得1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(式1)的结晶粒子形式的最终产物(14.83kg)。作为最终产物的组分分析的结果,证实了所述产物主要包括如下所示的式1化合物,但也包括一定量的如下所示的式2化合物和式3化合物,特别地,式2化合物的含量经测量为0.24%。
[式1]
[式2]
[式3]
制备例1:包含不同浓度的添加剂化合物(式2化合物)的式1的结晶粒子的制备
为了分析上述合成例1-3制备的式1化合物的结晶粒子所包含的式2的作用,通过以下方法将式1化合物与特定量的式2化合物混合,以制备结晶粒子(实施例1至实施例3)。
将式1化合物和式2化合物以表2所示的含量比混合后,加入90ml丙酮和9.9mlEtOAc,然后历经1小时缓慢滴加105ml 1N NaOH并搅拌,以去除固体杂质。向滤液加入0.15ml 6N HCl以将pH降至pH=7-8,然后加热至50±5℃,在保持此温度的同时缓慢加入16.2ml 6N HCl。滴加完成后,确认反应混合物的pH=5±0.5,开始冷却以将反应混合物的温度降至25℃,然后过滤。滤出的固体用纯化水洗涤,然后干燥,以获得结晶粒子,即目标化合物。作为通过HPLC测量所获得的结晶粒子中式2化合物的含量的结果,确认其为0.169%(实施例1)、0.246%(实施例2)和1.646%(实施例3)。
制备例2:包含不同浓度的添加剂化合物(式3化合物)的式1的结晶粒子的制备
为了分析上述合成例1-3制备的式1化合物的结晶粒子所包含的式3的作用,通过以下方法将式1化合物与特定量的式3化合物混合,以制备结晶粒子(比较例1和比较例2)。
历经1小时缓慢滴加40g式1化合物、1.25g式3化合物、120ml丙酮和140ml 1NNaOH。搅拌混合物后,去除固体杂质。向滤液加入0.2ml 6N HCl以将pH降至pH=7-8,然后加热至50±5℃,在保持此温度的同时缓慢加入21.6ml 6N HCl。滴加完成后,确认反应混合物的pH=5±0.5,开始冷却以将反应混合物的温度降至25℃,然后过滤。滤出的固体用纯化水洗涤,然后干燥,以获得结晶粒子,即目标化合物。作为通过HPLC测量所获得的结晶粒子中式3化合物的含量的结果,确认其为0.153%(比较例1)。
历经1小时缓慢滴加25g式1化合物、35g式3化合物、90ml丙酮、9.9ml EtOAc和105ml 1N NaOH。搅拌混合物后,去除固体杂质。向滤液加入0.15ml 6N HCl以将pH降至pH=7-8,然后加热至50±5℃,在保持此温度的同时缓慢加入16.2ml 6N HCl。滴加完成后,确认反应混合物的pH=5±0.5,开始冷却以将反应混合物的温度降至25℃,然后过滤。滤出的固体用纯化水洗涤,然后干燥,以获得结晶粒子,即目标化合物。作为通过HPLC测量所获得的结晶粒子中式3化合物的含量的结果,确认其为1.243%(比较例2)。
下表2示出了各个实施例和比较例制备的结晶粒子包含的添加剂化合物的含量。
表2:
实验例1.各个结晶粒子的特性的分析(结晶粒子形状的分析)
对于实施例和比较例制备的结晶粒子,用扫描电子显微镜(SEM)观察和测量粒子的形状。
作为分析的结果,如图1所示,随着式2化合物的含量增加,实施例1至实施例3的结晶形式的粒子具有方形六面体形状,但存在粒子大小不均匀(实施例2)以及不均匀的板状粒子和细粉增加的倾向(实施例3)。因此,可见即使式1化合物包含0.246%式2化合物,也包含一些不均匀的粒子,但显示出相对均匀的方形六面体形状。
然而,比较例1和比较例2显示出与实施例1至实施例3不同的方面。比较例1的结晶粒子不仅形状不均匀,而且还产生了大量细粉,所以很难将它们放入最终产品的制备过程中。然而,可见在比较例2的情况下,结晶粒子的形状相对接近于方形六面体的形状,而且粒子的大小均匀,而在式3化合物的情况下,随着它的含量增加,结晶粒子的形状和大小变得更好。
因此,不同于化学式2,因为可见不同于式2化合物,式3化合物随着它的含量增加显示出可以放入最终产物的制备过程中的具有均匀方形六面体形状的结晶粒子,可见制备式1化合物的过程中产生的式2化合物和式3化合物具有彼此完全不同的性质。
实验例2.结晶粒子的特性的分析(粒径分布的分析)
通过使用激光衍射粒径分析仪的湿法来测量制备例、实施例和比较例制备的结晶粒子的体积平均粒径分布和粒径分布。
可以说用作指标的DV10/DV50和DV50/DV90的值越大,粒径分布越好。这里,DV10、DV50和DV90意指当被测粒子按粒径从最小到最大的顺序排列时,分别对应于粒子总数的10%、50%和90%的粒子的粒径。
如下表1所示,可见相较于比较例,实施例1和实施例2的结晶粒子具有相对均匀的粒径分布,但粒子的粒径变小。然而,可见实施例3以及比较例1和比较例2具有不均匀的粒径分布。
表3:
实验例3.结晶粒子的堆积密度和振实密度的分析(流动性的分析)
测量了根据制备例、实施例和比较例制备的结晶粒子的堆积密度和振实密度。堆积密度是约50g的颗粒粉末放入量筒时的体积,而振实密度是量筒以恒定高度在地板上轻敲100次后体积不再变化时的体积。堆积密度是指一定质量的粉末占据的体积,它是指粉末的体积与粒子间空隙的体积之和作为总体积。
根据Jinapong等人(2008)的方法,使用上文测量的堆积密度和振实密度通过方程式(3)的卡尔指数和方程式(4)的豪斯纳比计算颗粒粉末的流动性和内聚性。
方程式(3):
方程式(4):
表4:
卡尔指数是粉末压缩性的量度,定义为(振实密度-堆积密度)/振实密度的百分比。随着该指数增加,粉末变得更可压缩且流动性更小。豪斯纳比是振实密度与堆积密度之比,是粒子间摩擦力的估计值。
实施例1的结晶粒子的卡尔指数是5.89%,豪斯纳比是1.06,在流动性和内聚性两方面都显示出非常好的结果(优异),而实施例2的值不如实施例1的值好,但总体来说,它们具有药物制剂可接受的流动性和内聚性。然而,尽管在上面分析的粒径分布中,实施例3的结晶粒子显示出与实施例1同样的良好粒径分布,但因为它们的卡尔指数是约30%,豪斯纳比是1.42,因此它们具有不能用于一般制剂中的特性。
比较例1的结晶粒子的卡尔指数是35.58%,豪斯纳比是1.56,效果比实施例3的结晶粒子差(流动性差和内聚性特性高),但相较于比较例1的结晶粒子,比较例2的结晶粒子具有改善的值,与上述实施例2类似。
因此,为了获得具有良好流动性的包括式1化合物的结晶粒子,式2化合物的含量可以为0.246%,当含量为0.2%以下时,可以获得具有非常好的流动性的结晶粒子。
合成例1-4:改善的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(式1)的合成和
结晶粒子的制备
因为从上述实验例确认,在式1化合物的结晶粒子中,在掺入较小量、尤其是0.2%以下的量的式2化合物时,可以获得具有均匀性和优异流动性的结晶粒子。因此,通过反映这一点,得到包含0.2%以下的量的式2化合物的式1的制备方法。
向反应器加入合成例1-2获得的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(312kg)、四氢呋喃(554kg)和甲醇(624L),然后缓慢加入10N NaOH(386kg)。因为反应是放热反应,所以历经约1小时加入,同时注意不要超过27℃的内部温度。滴加完成后,使反应在21℃至27℃的范围内进行。反应完成后,加入纯化水(624L)和乙酸乙酯(197kg),在保持30℃至35℃的同时缓慢滴加3N HCl(1048kg)。3N HCl分成第一次滴加和第二次滴加,进行第一次滴加以实现固体的第一次成核,直到pH=5至6的时间点。将产生固体的反应混合物搅拌30分钟,然后进行第二次滴加,直到pH=2至3的时间点。滴加完成后,将混合物冷却至室温,在此温度下老化30分钟,然后过滤。滤出的固体用纯化水(624L)洗涤并在氮气和真空下干燥,以获得包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的最终化合物(273.2kg)。特别地,式2化合物的含量经测量为0.02wt%。
此外,确认最终产物的粒径分布和流动性非常好。
因此,确认在合成例1-3的方法(即,式1化合物的现有制造方法)中,当混合1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯、四氢呋喃、甲醇和10N NaOH并使其反应的过程的温度设为27℃时,在反应后加入纯化水时一起加入乙酸乙酯,滴加HCl分成两个步骤,因此式2化合物的含量可以调整到0.2wt%以下。
实验例4:制备包含式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分(API)的
口服片剂的方法
为了制备含有部分包含式2化合物的式1化合物作为API的口服片剂,将下表列出的赋形剂与API混合,然后使用压片机制备口服片剂。
表5:
/>
Claims (13)
1.一种用于治疗或预防黄嘌呤氧化酶相关疾病的药物组合物,所述黄嘌呤氧化酶相关疾病选自高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾病、炎症、关节疾病和炎性肠病,所述药物组合物包含下式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶粒子,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的下式2化合物;以及药学上可接受的赋形剂:
[式1]
[式2]
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述结晶粒子的含量以总计100wt%的所述药物组合物计为20wt%至70wt%。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述结晶粒子的含量以总计100wt%的所述药物组合物计为30wt%至60wt%。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中所述结晶粒子的含量以总计100wt%的所述药物组合物计为40wt%至50wt%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中还包含下式3化合物:
[式3]
6.一种制备式1的结晶粒子的方法,所述结晶粒子包含0.2wt%以下的量的式2化合物,所述方法包括以下步骤:
a)向反应器混合1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯、四氢呋喃和甲醇,然后缓慢加入NaOH并使其反应;
b)加入纯化水和乙酸乙酯;
c)通过滴加HCl进行结晶;以及
d)洗涤并干燥所得晶体。
7.根据权利要求6所述的制备结晶粒子的方法,其中在步骤a)中,将反应温度保持在21℃至27℃。
8.根据权利要求7所述的制备结晶粒子的方法,其中步骤c)包括以下两个步骤:
c-1)首先滴加HCl直到pH 5至6以产生核;以及
c-2)其次滴加HCl直到pH 2至3的时间点。
9.一种通过根据权利要求6至8中任一项所述的方法制备的结晶粒子。
10.根据权利要求9所述的结晶粒子,其中所述结晶粒子含有0.2wt%以下的式2化合物。
11.一种口服片剂,所述口服片剂包含根据权利要求10所述的结晶粒子作为活性药物成分(API),其中所述API的含量以总计100wt%的所述片剂计为20wt%至70wt%。
12.根据权利要求11所述的口服片剂,其中所述API的含量以总计100wt%的所述片剂计为30wt%至60wt%。
13.根据权利要求12所述的口服片剂,其中所述API的含量以总计100wt%的所述片剂计为40wt%至50wt%。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20200145750 | 2020-11-04 | ||
KR10-2020-0145750 | 2020-11-04 | ||
PCT/KR2021/015708 WO2022098057A1 (ko) | 2020-11-04 | 2021-11-02 | 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정성 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116456979A true CN116456979A (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=81458100
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180072645.4A Pending CN116456979A (zh) | 2020-11-04 | 2021-11-02 | 1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸结晶粒子的制备方法以及包含其的药物组合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240000750A1 (zh) |
EP (1) | EP4218755A4 (zh) |
JP (1) | JP2023548160A (zh) |
KR (1) | KR20220060488A (zh) |
CN (1) | CN116456979A (zh) |
AR (1) | AR123999A1 (zh) |
AU (1) | AU2021374260A1 (zh) |
CA (1) | CA3194595A1 (zh) |
CL (1) | CL2023001025A1 (zh) |
CO (1) | CO2023007110A2 (zh) |
MX (1) | MX2023004835A (zh) |
PE (1) | PE20240139A1 (zh) |
TW (2) | TW202225158A (zh) |
WO (1) | WO2022098057A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022119270A1 (ko) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | 주식회사 엘지화학 | 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제, 및 그의 제조방법 |
AU2021390901A1 (en) * | 2020-12-01 | 2023-06-08 | Lg Chem, Ltd. | Stable oral formulation containing 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19602505A1 (de) * | 1996-01-25 | 1997-07-31 | Merck Patent Gmbh | 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine |
KR101502957B1 (ko) * | 2007-04-11 | 2015-03-16 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (아자)인돌 유도체 및 그 의약 용도 |
TWI423962B (zh) | 2009-10-07 | 2014-01-21 | Lg Life Sciences Ltd | 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物 |
TWI548630B (zh) * | 2011-04-06 | 2016-09-11 | Lg生命科學有限公司 | 1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸結晶型及其製造方法 |
KR20200145750A (ko) | 2019-06-19 | 2020-12-30 | 한국전자통신연구원 | 시공간 예측을 이용한 비디오 부/복호화 방법 및 장치 |
-
2021
- 2021-11-02 PE PE2023001502A patent/PE20240139A1/es unknown
- 2021-11-02 EP EP21889522.5A patent/EP4218755A4/en active Pending
- 2021-11-02 TW TW110140777A patent/TW202225158A/zh unknown
- 2021-11-02 AU AU2021374260A patent/AU2021374260A1/en active Pending
- 2021-11-02 JP JP2023526427A patent/JP2023548160A/ja active Pending
- 2021-11-02 US US18/251,646 patent/US20240000750A1/en active Pending
- 2021-11-02 TW TW112120157A patent/TW202336015A/zh unknown
- 2021-11-02 KR KR1020210148950A patent/KR20220060488A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-11-02 CN CN202180072645.4A patent/CN116456979A/zh active Pending
- 2021-11-02 MX MX2023004835A patent/MX2023004835A/es unknown
- 2021-11-02 CA CA3194595A patent/CA3194595A1/en active Pending
- 2021-11-02 WO PCT/KR2021/015708 patent/WO2022098057A1/ko active Application Filing
- 2021-11-04 AR ARP210103066A patent/AR123999A1/es unknown
-
2023
- 2023-04-10 CL CL2023001025A patent/CL2023001025A1/es unknown
- 2023-05-30 CO CONC2023/0007110A patent/CO2023007110A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240000750A1 (en) | 2024-01-04 |
TW202225158A (zh) | 2022-07-01 |
CL2023001025A1 (es) | 2023-12-11 |
JP2023548160A (ja) | 2023-11-15 |
WO2022098057A1 (ko) | 2022-05-12 |
EP4218755A4 (en) | 2024-03-27 |
KR20220060488A (ko) | 2022-05-11 |
MX2023004835A (es) | 2023-05-10 |
AU2021374260A1 (en) | 2023-06-01 |
AR123999A1 (es) | 2023-02-01 |
EP4218755A1 (en) | 2023-08-02 |
CO2023007110A2 (es) | 2023-07-10 |
CA3194595A1 (en) | 2022-05-12 |
PE20240139A1 (es) | 2024-01-30 |
TW202336015A (zh) | 2023-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN116456979A (zh) | 1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸结晶粒子的制备方法以及包含其的药物组合物 | |
JP5748954B2 (ja) | チアゾリジンジオン化合物の結晶およびその製造方法 | |
US10214553B2 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
KR100978592B1 (ko) | 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법 | |
JP2023071922A (ja) | 7h-ピロロ[2,3-d]ピリミジンjak-阻害剤 | |
KR20070119037A (ko) | 아르모다피닐의 신규한 결정질 형태 및 이것의 제조 방법 | |
CN107980038B (zh) | 沙库巴曲钙盐 | |
EP3551617B1 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists | |
WO2022258059A1 (zh) | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 | |
JP2008007507A (ja) | 結晶形アトルバスタチン | |
KR20110066172A (ko) | 4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소피리다진-3-일)-1h-피라졸 메탄술폰산염의 신규 결정형 및 그의 제조 방법 | |
JP7139116B2 (ja) | フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物 | |
EP4055000B1 (en) | Process for the preparation of ferric organic compounds | |
KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
RU2778508C1 (ru) | Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты | |
US20240067644A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
EP1471908B1 (en) | Process for preparing losartan potassium with improved flowability | |
CN116239570A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 | |
CA3221427A1 (en) | Novel manufacturing method of daprodustat and precursors thereof | |
WO2020225783A1 (ko) | Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법 | |
JPWO2021150723A5 (zh) | ||
JP2008290989A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 | |
AU2003210903A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40094242 Country of ref document: HK |