KR101502957B1 - (아자)인돌 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

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히데키 후지쿠라
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마사히로 히라토치
노리히코 키쿠치
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Abstract

본 발명은 혈장 요산값 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 즉, 본 발명은, 크산틴옥시다제 저해 활성을 갖고, 혈장 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체, 그 프로드러그, 또는 그 염 등에 관한 것이다. 식 I 중, T는 니트로, 시아노 등; 환 J는 아릴 또는 헤테로아릴; Q는 카르복시, 5-테트라졸릴 등; Y는 H, OH, NH2, 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 등; X1, X2, X3은 독립하여 CR2 또는 N; R1 및 R2는 독립하여 할로겐, 시아노, 할로 알킬, A-D-E-G, -N(-D-E-G)2 등(식 중, A는 단결합, O, S 등; D 및 G는 독립하여 치환가능 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 등; E는 단결합, O, S, COO, SO2 등; 임)이다.
(화학식 I)
Figure 112009062921025-pct00087
(아자)인돌 유도체, 요산, 고요산 혈증, 크산틴옥시다제

Description

(아자)인돌 유도체 및 그 의약 용도{(AZA)INDOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 의약품으로서 유용한 (아자)인돌 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 기술하면, 본 발명은 크산틴옥시다제 저해 활성을 갖고, 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
요산은 인간에게 있어서의 푸린체 대사의 최종 산물이다. 대부분의 포유류에서는, 인간과 달리, 간장의 요산 산화 효소(우리카제)에 의해 요산이 알란토인으로 더욱 분해되어, 신장으로부터 배설된다. 인간에게 있어서의 요산 배설의 주요 경로는 신장이며, 약 2/3가 소변 중에 배설되고, 나머지는 대변으로부터 배설된다. 요산 생산이 과잉으로 되거나, 요산 배설이 저하됨으로써 고요산 혈증이 일어난다. 고요산 혈증은 요산 생산 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산 혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에 있어서의 치료약이 선택되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
요산 생산 과잉형 고요산 혈증에서는, 소변 중 요산 배설량이 증가해 있고, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 소변 중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석 의 합병을 야기할 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로, 요산 생산 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리고, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로퓨리놀이 사용된다.
요산은 식사에 의해 및 내인성으로 생산된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다제에 의한 산화를 받아서 생산된다. 알로퓨리놀은, 크산틴옥시다제 저해제로서 개발되어, 의료현장에서 사용되고 있는 유일한 요산 생성 억제약이다. 그렇지만, 알로퓨리놀은 고요산 혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되어 있는 반면, 중독증후군(과민성 혈관염), 스티븐스·존슨 증후군, 박탈성 피부염, 재생불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 심각한 부작용도 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서 알로퓨리놀이 핵산 유사 구조를 가지고 있어, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되었다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
한편, 요산 배설 저하형 고요산 혈증에서는, 요산의 배설이 저하되어 있어, 요산과 동일한 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시퓨리놀을 대사물로 하는 알로퓨리놀을 사용하면, 옥시퓨리놀의 배설도 저하되어, 간장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙적으로, 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그렇지만, 이들 요산 배설 촉진약은 위장 장애나 요로결석 등의 부작용도 발현된다. 특히 벤즈브로마론은 특이체질 환자의 경우에는, 극증 간염을 일으키는 경우도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 참조).
이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용제한이나 심각한 부작용이 존재한다고 되어 있어, 사용하기 쉬운 고요산 혈증 등의 치료약의 개발이 간절히 요망되고 있다.
요산은 주로 신장으로부터 배설되지만, 신장에서의 요산의 동태에 대해서는, 지금까지 신피질로부터 조제한 쇄자연막소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 6 및 7 참조). 인간에게 있어서 요산은 신장 사구체를 자유롭게 통과하고, 근위 요세관에서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 8 참조).
최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코딩하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조). 본 유전자에 의해 코딩되는 트랜스포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT 패밀리에 속하는 12회 막관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현하고, 또한 인간 신장조직 절편에서의 근위 요세관 관강측에서의 국부 존재가 확인되었다. 아프리카 손톱 개구리 난모세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 흡수가 제시되었다. 또한 요산 흡수는 락트산, 피라진카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인, 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 흡수가 저해되는 것도 밝혀졌다. 따라서, 막 소포를 사용한 실험에 의해 예상되었던 urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에서의 요산 재흡수에서 중요한 역할을 담당하는 수송체인 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).
또, URAT1과 질환과의 관계에 대해서도 밝혀졌다. 특발성 신성 저요산 혈증은 신장에서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하여, 혈청 요산값이 낮은 값을 나타내는 질환이다. 이 질환에서는, 요로결석이나 운동후 급성 신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신성 저요산 혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조). 이상의 점에서도 URAT1이 혈중 요산값의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.
따라서, URAT1 저해 활성 작용을 갖는 물질은 높은 혈중 요산값이 관여하는 질환, 즉, 고요산 혈증, 통풍 결절, 통풍 관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
고요산 혈증의 치료시에, 요산 생성 억제약인 알로퓨리놀과 요산 배설 촉진 작용을 갖는 약제와의 병용에 의해, 알로퓨리놀 단독에 비해, 보다 강력한 혈청 요산값의 저하가 확인된 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 10 및 11 참조). 즉, 종래의 단일제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않은 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해, 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한, 요산 배설 저하형 고요산 혈증에 대해서는, 혈중 요산값을 저하시킴으로써 소변 중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독치료에 의한 요로결석의 위험이 경감된다고 생각된다. 또, 혼합형 고요산 혈증에 대해서도, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제 작용과 요산 배설 촉진 작용을 함께 갖는 약제는 대단히 유용한 고요산 혈증 등의 예방 또는 치료제가 될 것으로 기대된다.
또한, 크산틴옥시다제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 아울러 갖는 화합물로서, 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 12 참조). 또, 요산 배설 촉진 작용을 갖는 화합물로서, 비아릴 또는 디아릴에테르 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
그런데, 1-페닐-인돌 유도체가 줄기세포 분화 억제 작용을 갖는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2∼4 참조). 또, 1-피리미딘-인돌 유도체가 나트륨 채널 저해작용을 갖는 것이 보고되어 있다(특허문헌 5 참조). 그렇지만, 본 발명의 (아자)인돌 유도체는 이들 문헌 기재의 화합물과는 구조가 다르고, 또, 크산틴옥시다제 저해 활성을 가지며, 통풍이나 고요산 혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1: 일본 특개 2000-001431호 공보
특허문헌 2: 국제공개 2005/007838호 팜플렛
특허문헌 3: 일본 특개 2006-180763호 공보
특허문헌 4: 일본 특개 2006-204292호 공보
특허문헌 5: 국제공개2005/003099호 팜플렛
비특허문헌 1: 타니구치 아츠오 외 1인, 모던 피지션, 2004년, 24권 제8호, p.1309-1312
비특허문헌 2: 오기노 카즈히데 외 2인, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.197-201
비특허문헌 3: Hideki Horiuchi 외 6인, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070
비특허문헌 4: 야마나카 코토부키 외 2인, 고요산 혈증과 통풍, 메디컬 리뷰사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111
비특허문헌 5: 고요산 혈증·통풍의 치료 가이드 라인 작성 위원회편, 고요산 혈증·통풍의 치료 가이드 라인 제1판, 일본 통풍·핵산대사학회 발행, 2002년, p.32-33
비특허문헌 6: Francoise Roch-Ramel 외 2인, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805
비특허문헌 7: Francoise Roch-Ramel 외 2인, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p.839-845
비특허문헌 8: 키무라 히로아키 외 3인, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.119-123
비특허문헌 9: Atsushi Enomoto 외 18인, Nature, 2002년, 417권, p.447-452
비특허문헌 10: S Takahashi 외 5인, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p.572-575
비특허문헌 11: M. D. Feher 외 4인, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325
비특허문헌 12: Zhifeng Yu 외 2인, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p.169-175
(발명의 개시)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은 요산 생성 억제 작용을 갖는 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 후술하는 하기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체가 좋은 크산틴옥시다제 저해 활성을 나타내고, 혈청 요산값을 현저하게 저하시키는 점에서, 신규한 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.
즉, 본 발명은,
[1] 화학식 I
Figure 112009062921025-pct00001
[식 중,
T는 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸;
환 J는 아릴환 또는 헤테로 아릴환;
Q는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)저급 알킬카르바 모일, 술포, 술파모일 또는 5-테트라졸릴;
Y는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 니트로, 치환가능 저급 알킬 또는 치환가능 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수이어도 되며, 그것들은 서로 상이해도 된다.);
X1, X2 및 X3은, 독립하여, CR2 또는 N(단, X1, X2 및 X3이 동시에 N인 경우는 없고, R2가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.);
R1 및 R2는, 독립하여, 할로겐 원자, 시아노, 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-E-G 또는 -N(-D-E-G)2(단, 2개의 (-D-E-G)는 상이해도 된다.)
{식 중, AA는, 수소 원자, 히드록시, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, -N(R3)CONHR4 또는 -SO2NHR3;
A는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, -N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- 또는 -N(R3)CONR4-(R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
D는 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐렌, 치환가능 저급 알키닐렌, 치환가능 시클로알킬렌, 치환가능 헤테로시클로알킬렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌(단, D는 -E-G로 더 치환되어 있어도 됨);
E는 단결합, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2- 또는 -N(R5)CON(R6)-(단, R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
G는 수소 원자, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬, 치환가능 아릴, 치환가능 헤테로 아릴, 치환가능 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 아릴 저급 알킬 또는 치환가능 헤테로 아릴 저급 알킬(단, G가 수소 원자일 때는, E는 단결합, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -SO2N(R5)-이다.)이나, G는 R5 또는 R6과 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.}(단, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2 또는 2개의 R2가 있는 경우에는, 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.);를 각각 나타낸다.]로 표시되는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[2] X1, X2 및 X3이, 독립하여, CR2(단, R2가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)인, 상기 [1] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[3] T가 시아노인 상기 [1] 또는[2] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[4] Q가 카르복시인 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[5] Y가 수소 원자, 히드록시 또는 할로겐 원자인, 상기 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[6] Y가 히드록시인 상기 [5] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[7] 환 J가 벤젠환인 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[8] 화학식 II
Figure 112009062921025-pct00002
로 표시되는 기가 하기 화학식 IIa
Figure 112009062921025-pct00003
[식 중,
Z1, Z2 및 Z3은, 독립하여, CR7 또는 N;
Y1 및 R7은, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(단, R7이 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)]로 표시되는 상기 [4] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[9] Z1 및 Z3이 CH, Z2가 CR8 또는 N;
Y1 및 R8은, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자로 표시되는 상기 [8] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[10] 환 J가 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 또는 동종의 헤테로 원자를 1∼3개 환 내에 갖는 5원환 헤테로 아릴환(단, 황 원자와 산소 원자가 서로 이웃하는 경우는 없음); 및 Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬 또는 치환가능 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수이어도 되고, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)인, 상기 [4]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[11] 화학식 II
(화학식 II)
Figure 112009062921025-pct00004
로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIb
Figure 112009062921025-pct00005
[식 중,
Z4, Z5 및 Z7은 산소 원자, 질소 원자, 황 원자(단, Z4 및 Z5가 동시에 산소 원자와 황 원자로부터 선택되는 원자인 경우는 없다.) 또는 CR9{R9는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(단, R9가 복수 있는 경우에는 그것들은 서로 동일하거나 상이해도 된다.)이다.}; Z6은 탄소 원자; Z4, Z5, Z6 및 Z7은 카르복시기가 결합한 탄소 원자와 함께 5원환 헤테로 아릴환을 형성함)]로 표시되는 상기 [10] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[12] 화학식 II
(화학식 II)
Figure 112009062921025-pct00006
로 표시되는 기가, 하기 화학식 IId
Figure 112009062921025-pct00007
로 표시되는 기; R1이 수소 원자; X1이 CR10(R10은 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬임); X2가 CR11(R11은 할로겐 원자 또는 저급 알킬임); 및 X3이 CH인 상기 [4] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[13] R10이 메틸 또는 메톡시; 및 R11이 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸인 상기 [12] 기재의 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[14] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 크산틴옥시다제 저해약;
[15] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조 성물;
[16] 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인, 상기 [15] 기재의 의약 조성물;
[17] 고요산 혈증의 예방 또는 치료용인, 상기 [16] 기재의 의약 조성물;
[18] 혈청 요산값 저하약인 상기 [15] 기재의 의약 조성물;
[19] 요산 생성 억제약인, 상기 [15] 기재의 의약 조성물;
[20] 유효성분으로서 콜키신, 비스테로이드성 항염증약, 스테로이드 및 요알칼리화 약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 더 조합하여 이루어지는, 상기 [15]∼[19] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체에 있어서, 각 용어는 이하의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
저급이란 탄소수 6 이하의 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소기를 말한다. 예를 들면, 저급 알킬로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 저급 알케닐로서, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴 등을 들 수 있고, 저급 알키닐로서 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다. 저급 알킬렌으로서 메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에 틸렌, 프로판-1,3-디일, 1-메틸프로판-1,3-디일, 1,1-디메틸프로판-1,3-디일, 2-메틸프로판-1,3-디일, 2,2-디메틸프로판-1,3-디일, 3-메틸프로판-1,3-디일, 3,3-디메틸프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 1-메틸부탄-1,4-디일, 1,1-디메틸부탄-1,4-디일, 2,2-디메틸부탄-1,4-디일, 3,3-디메틸부탄-1,4-디일, 4-메틸부탄-1,4-디일, 4,4-디메틸부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 1-메틸펜탄-1,5-디일, 2-메틸펜탄-1,5-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일, 4-메틸펜탄-1,5-디일, 5-메틸펜탄-1,5-디일, 헥산1,5-디일 등을 들 수 있고, 저급 알케닐렌으로서 비닐렌, 프로펜-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 2-부텐1,4-디일, 1,3-부타디엔-1,4-디일, 1-펜텐1.5-디일, 2-펜텐1,5-디일, 1,3-펜타디엔-1,5-디일, 1-헥센-1,6-디일, 2-헥센-1,6-디일, 3-헥센-1,6-디일, 1,3-헥사디엔-1,6-디일, 1,3,5-헥사트리엔-1,6-디일 등을 들 수 있고, 저급 알키닐렌으로서 에티닐렌, 2-프로피닐렌 등을 들 수 있다. 저급 알콕시로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시등을 들 수 있고, 저급 알콕시카르보닐로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등을 들 수 있다.
퍼플루오로 저급 알킬이란 불소 원자로 치환된 상기 저급 알킬을 말하며, 1∼3개의 불소 원자로 치환된 메틸 또는 1∼5개의 불소 원자로 치환된 에틸이 바람직하다.
시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸또는 시클로옥틸을 말하며, 시클로알킬렌이란 상기 시클로알킬로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
헤테로 시클로알킬이란 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 2-모르폴리닐, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등의, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하고, 옥소기를 1∼2개 갖고 있어도 되는 3∼8원환의 지방족 단환상 탄화수소기, 또는 벤젠환이 축합된 5∼6원환의 상기 지방족 단환상 탄화수소기(예를 들면, 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 등)을 말하고, 헤테로시클로알킬렌이란 상기 헤테로 시클로알킬로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
아릴이란 페닐 또는 나프틸을 말하고, 아릴렌이란 상기 아릴로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
시클로알킬 저급 알킬이란 상기 시클로알킬로 치환된 상기 저급 알킬을 말하고, 헤테로 시클로알킬 저급 알킬이란 상기 헤테로 시클로알킬로 치환된 상기 저급 알킬을 말하고, 아릴 저급 알킬이란 상기 아릴로 치환된 상기 저급 알킬을 말하고, 헤테로 아릴 저급 알킬이란 상기 헤테로 아릴로 치환된 상기 저급 알킬을 말한다. 치환가능 시클로알킬 저급 알킬의 치환기는 시클로알킬및 저급 알킬중 어디에 치환되어 있어도 된다. 치환가능 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 아릴 저급 알킬, 치환가능 헤테로 아릴 저급 알킬에 대해서도 동일하다.
헤테로 아릴이란 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸라잔 등으로부터 파생된다, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 헤테로환기, 또는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소옥사졸, 벤조이소티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시노린, 인돌리진, 나프틸리딘, 프테리딘 등으로부터 파생되는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환과 6원환이 축합된 방향족 헤테로환기를 말하고, 헤테로 아릴렌이란 상기 헤테로 아릴로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
치환가능이란 이종 또는 동종의 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 되는 것을 말한다.
치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬및 치환가능 헤테로 시클로알킬의 치환기로서는, 예를 들면, 불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, -OW1, -SW1, 카르복시, 술포, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 되는 아릴; 또는 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 되는 헤테로 아릴을 들 수 있다. Y에서의 치환가능 저급 알킬의 치환기로서, 바람직하게는, 불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬, 수산기 및 저급 알콕시를 들 수 있다.
치환가능 저급 알콕시의 치환기로서는, 바람직하게는, 불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬, 수산기 및 저급 알콕시를 들 수 있다.
치환가능 아릴 및 치환가능 헤테로 아릴의 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노, 니트로, -OW8, -SW8, 카르복시, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-W2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 및 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴을 들 수 있다.
상기에서, W1은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디) 저급 알킬아미노 및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W1이 결합되는 산소 원자 또는 황 원자와 W1 중의 질소 원자는 다른 탄소 원자에 결합함);
W2, W3, W5, W6 및 W7은, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이거나, W2 및 W3, 및 W5 및 W6, 또는 W6 및 W7은 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 지환식 아미노를 형성해도 되고;
W4는 저급 알킬이거나, W2 및 W4는 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 지환식 아미노를 형성해도 됨);
W8은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디)저급 알킬아미노및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W8이 결합하는 산소 원자 또는 황 원자와 W8 중의 질소 원자는 상이한 탄소 원자에 결합하고, 또한 2개의 -OW8이 아릴환 내의 이웃하는 탄소에 존재하는 경우, 그것들의 W8이 결합하고, 1∼2개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸렌쇄, 또는 1∼4개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에틸렌쇄를 형성해도 됨)을 각각 의미한다.
모노(디)저급 알킬아미노란 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 아미노를 말하고, 모노(디)저급 알킬카르바모일이란 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 카르바모일을 말한다. 디치환의 경우의 저급 알킬기는 상이해도 된다.
지환식 아미노란 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-피롤릴 등의, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 결합부위의 질소 원자 이외의 환 내에 포함하고 있어도 되고, 옥소기를 1∼2개 갖고 있어도 되고, 환 내에 이중결합을 1∼2개 갖고 있어도 되는 3∼8원환의 환상 아미노(예를 들면, 2-옥소-1-피롤리디닐 등)를 말한다.
G와 R5 또는 R6, 또는 R1 및 R2 또는 2개의 R2가 서로 결합하여 형성해도 되는 환은, 각각 환 상에 옥소기를 1∼3개 가지고 있어도 되고, 환 내에 이중결합을 1∼2개 가지고 있어도 되는 치환가능 시클로알킬 또는 치환가능 헤테로 시클로알킬이다.
식 I에서, R1은 할로겐 원자, 시아노, 수소 원자, 히드록시, -O- 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 아릴 등이 바람직하고, 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 등이 보다 바람직하다. CR2는 X1 또는 X2에 있어서는, 할로겐 원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 모노(디)저급 알킬아미노, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 시 클로알킬, 시클로알킬 저급 알콕시, 치환가능 아릴, 치환가능 헤테로 아릴, -O-치환가능 저급 알킬, -CO-치환가능 헤테로 시클로알킬, -CON(R3)-치환가능 저급 알킬, -N(R3)SO2-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-N(R5)COO-치환가능 저급 알킬(식 중, R3 및 R5는 상기 [1]과 동일한 의미이다.) 등이 바람직하고, 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이 보다 바람직하고; X3에서는, 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬 등이 바람직하고, 할로겐 원자, 수소 원자가 보다 바람직하다.
식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체에 있어서, 상기 식 II로 표현되는 기가 하기 식 IIc(식 중의 QC는 카르복시 또는 5-테트라졸릴임)로 표시되는 기; X1 및 X2가 독립하여 CR2; 또한 R1과 2개의 R2 중, 어느 2개가 수소 원자이고, 나머지 1개가 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐 원자, 시아노 또는 저급 알콕시인 경우에는, Y는 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 니트로, 치환가능 저급 알킬 또는 치환가능 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수 있어도 되고, 그것들은 서로 상이해도 됨)가 바람직하고, 히드록시 또는 아미노가 보다 바람직하다.
Figure 112009062921025-pct00008
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체의 바람직한 것은 URAT1 저해 작용도 갖는 것이다. 그것에 의해, 요산 생성 억제 작용과 더불어, 요 산 배설 촉진 작용도 발휘하여, 보다 우수한 혈청 요산값 저하 작용을 나타낼 수 있다. URAT1 저해 작용도 갖는 화합물로서, 예를 들면, 하기 화학식 IA로 표시되는 인돌 유도체를 들 수 있다.
Figure 112009062921025-pct00009
식 중의 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 태양에서, URAT1 저해 작용도 갖고, 우수한 동태를 나타내는 바람직한 화합물로서, 예를 들면, 하기 화학식 IB로 표시되는 인돌 유도체를 들 수 있다.
Figure 112009062921025-pct00010
식 중의 R2b는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, 메틸 또는 메톡시가 바람직하다. R2c는 할로겐 원자 또는 저급 알킬이며, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체는, 예를 들면, 이하 의 방법 또는 그것에 준한 방법, 또는 기타 문헌 기재의 방법 또는 그것들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다. 한편, 보호기가 필요한 경우에는, 상법에 따라 적당하게 도입 및 탈리의 조작을 조합시켜 실시할 수도 있다.
[제법 1]
Figure 112009062921025-pct00011
식 중의 L은 할로겐 원자이며, T, 환 J, Q, Y, X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 1
화합물 (2)와 화합물 (3)을, 무용매하 또는 불활성 용매 중, 염기 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기의 제거를 행함으로써 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체를 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수 있다.
화합물 (2)와 화합물 (3)을, 불활성 용매 중, 염기, 촉매량의 요오드화구리 및 리간드 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기의 제거를 행함으로써 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 리간드로서는 N,N-디메틸에틸렌디아민, (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1S,2S)-(+)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 프롤린, N,N-디메틸아미노글리신 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
상기 반응은 이하의 문헌 (a)에 기재된 방법으로 행할 수도 있다.
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No.13, 2005 5173.
Figure 112009062921025-pct00012
식 중의 Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬(단, 2개의 Ra는 상이해도 되고, 또, Ra끼른 상호 결합하여 환을 형성해도 됨)이며, T, 환 J, Q, Y, X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 2
화합물 (2)와 화합물 (4)를, 불활성 용매 중, 염기 및 촉매량의 아세트산구리 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, Q가 카르복시인 화합물 (Ia)는, 예를 들면 제법 2의 방법으로 제조할 수도 있다.
[제법 2]
Figure 112009062921025-pct00013
식 중의 T, 환 J, Y, X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 3
알데히드 화합물 (5)를, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하에, 산화제와 반응시킴으로써, 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Ia)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 헥산, 시클로헥산, t-부탄올, 물, 및 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 들 수 있다. 산화제로서는 과망간산칼륨, 과망간산 바륨, 산화은 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, T가 시아노인 화합물 (Ib)는, 예를 들면, 제법 3의 방법으로 제조할 수도 있다.
[제법 3]
Figure 112009062921025-pct00014
식 중의 환 J, Q, Y, X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 4
화합물 (6)을, 불활성 용매 중, N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인 존재하에, 포르밀화 함으로써, 알데히드 화합물 (7)을 제조할 수 있다. 불활성 용매로서 는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 5
알데히드 화합물 (7)을, 히드록실아민또는 그 염산염을 사용하고, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 축합제의 존재하 또는 비존재하에, 니트릴화 함으로써, 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Ib)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N-메틸피롤리디논, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 축합제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 5염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
상기 니트릴화 반응은 알데히드 화합물 (7)을, 히드록실아민또는 그 염산염을 포름산 용매 중, 포름산나트륨과 반응시켜도 된다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, R1 또는 R2가 -A-D-E-G(단, A가 -O-, -S- 또는 -N(R3)-인) 또는 -N(-D-E-G)2(단, D는 저급 알킬렌이고, E, G 및 R3은 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Ic)는, 예를 들면, 제법 4의 방법으로 제조할 수도 있다. 제법 4에서는, 일례로서, R1이 -O-DA-E-G(DA는 저급 알킬렌); X1∼X3이 CH의 예를 사용하여 설명한다.
[제법 4]
Figure 112009062921025-pct00015
식 중의 L2는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, DA, E, G, T, 환 J, Q 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 6-1
히드록시인돌 화합물 (8)을, 화합물 (9)를 사용하여, 불활성 용매 중, 염기 존재하에, 필요에 따라 상관이동 촉매의 존재하에, 알킬화 함으로써, 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Ic)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술 폭시드, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기염기를 들 수 있다. 상관이동 촉매로서는 염화테트라-n-부틸암모늄, 브롬화테트라-n-부틸암모늄, 18-크라운-6 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
Figure 112009062921025-pct00016
식 중의 DA, E, G, T, 환 J, Q 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 6-2
화합물 (10)을, 히드록시화합물 (11)을 사용하여, 불활성 용매 중, 축합제 및 인 화합물 존재하에, 알킬화 함으로써, 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Ic)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 축합제로서는 아조디카르복실산에틸, 아조디카르복실산이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 들 수 있다. 인 화합물로서는 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, R1 또는 R2가 -A-D-E-G(단, A가 단결합이고, 또한 D가 치환가능 저급 알케닐렌(단, 이중결합은 A에 인접함), 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌임)(E 및 G는 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Id)는, 예를 들면, 제법 5의 방법으로 제조할 수도 있다. 제법 5에서는, 일례로서 R1이 -AB-DB-E-G(AB가 단결합, DB가 치환가능 저급 알케닐렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌임); X1∼X3이 CH인 예를 사용하여 설명한다.
[제법 5]
Figure 112009062921025-pct00017
식 중의 L4는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐이고, DB는 치환가능 저급 알케닐렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌이며, E, G, T, 환 J, Q 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 7(방법 1)
화합물 (12)를, 불활성 용매 중, 염기, 팔라듐 촉매 존재하에, 대응하는 아릴보론산 시약 또 헤테로아릴보론산 시약을 사용하여, 스즈키-미야우라 커플링을 행함으로써 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Id)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐호스피노)페로센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
공정 7(방법 2)
화합물 (12)를, 불활성 용매 중, 염기, 팔라듐 촉매 존재하에, 대응하는 알켄을 사용하여, 미조로기-Heck 반응을 행함으로써, 본 발명의 (아자)인돌 유도체 (Id)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테 르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐호스피노)페로센 등을 들 수 있다. 또, 본 반응은 사용하는 팔라듐 촉매에 의해 리간드를 사용할 수도 있고, 리간드로서는 트리페닐포스핀, 트리-O-톨릴포스핀, 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
공정 7(방법 1)의 아릴화 또는 헤테로아릴화 반응은, 예를 들면, 이하의 문헌 (b)∼(f)에 기재된 방법에 의해 행할 수도 있다.
(b) Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed. 2005, 44(38), 6173-6177.
(c) Appukkuttan, P.; Van Der Eycken, E. et al. Synlett 2005, (1), 127-133.
(d) Wang, W.; Xiong, C et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42(44), 7717-7719.
(e) Yang, Y.; Martin, A. R. Synth Commun 1992, 22(12), 1757-1762.
(f) Billingsley, K. L.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed 2006, 45(21), 3484-3488.
공정 7(방법 2)의 알케닐화 반응은, 예를 들면, 이하의 문헌 (g)∼(i)에 기재된 방법에 의해 행할 수도 있다.
(g) Hassner, A.; Loew, D. et al. J Org Chem. 1984, 49(14), 2546.
(h) Leclerc, J. -P.; Andre, M. et al. J Org Chem. 2006, 71(4), 1711-1714.
(i) Harrison, C. -A.; Jackson, P. M. et al. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1995, (9), 1131-1136.
상기의 공정에 사용되는 원료물질 (2) 중, T가 시아노인 화합물 (2a)는 시판품을 구입하거나, 공지의 방법이나 그것에 준거한 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또한, 이하의 방법이나 그것에 준거한 방법 등에 의해 제조할 수도 있다.
Figure 112009062921025-pct00018
식 중의 L5는 할로겐 원자이며, X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 8
카르복실산 화합물 (14)와 암모니아를 불활성 용매 중, 축합제의 존재하 또는 비존재하에, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 사용하여, 아미드화 함으로써, 아미드 화합물 (15)를 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 축합제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 옥살릴클로리드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보 디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 및 그 염산염, 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 9
아미드 화합물 (15)를 불활성 용매 중, 탈수제의 존재하에, 탈수함으로써 니트릴 화합물 (2a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 탈수제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 옥시염화인, 메탄술포닐이미다졸, p-톨루엔술포닐클로리드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 5산화2인, 트리포스겐 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 10
화합물 (16)을, 상기 공정 4와 동일한 방법에 의해 포르밀화하여, 알데히드 화합물 (17)을 제조할 수도 있다.
공정 11
알데히드 화합물 (17)을, 상기 공정 5와 동일한 방법에 의해 니트릴화하여, 니트릴 화합물 (2a)를 제조할 수도 있다.
공정 12
화합물 (16)을 불활성 용매 중, 할로겐화제의 존재하, 할로겐화함으로써 할로게노 화합물 (18)을 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 할로겐화제로서는 브롬, N-브로모숙신이미드, 피리디늄브로미드퍼브로미드, 요오드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 13
할로게노 화합물 (18)을 불활성 용매 중, 시아노화 시약, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에, 니트릴화 함으로써, 니트릴 화합물 (2a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 시아노화 시약으로서는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화구리, 시안화아연, 시안화트리메틸실릴 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐호스피노)페로센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수 있다.
공정 13의 니트릴화 반응은, 예를 들면, 이하의 문헌 (j) 기재의 방법이나 그것에 준거한 방법 등에 의해 행할 수도 있다.
(j) Sakamoto, T.; Ohsawa, K.; J Chem Soc, Perkin Trans 11999, (16), 2323-2326.
상기의 공정에 사용되는 원료물질(16)은 시판품을 구입하거나, 예를 들면, 이하의 문헌 (k)∼(n) 기재의 방법이나 그것에 준거한 방법 등에 의해 제조할 수도 있다.
(k) Rege, Pankaj D.; Tian, Yuan; Corey, E. J. Organic Letters, 2006, 8(14), 3117-3120.
(l) Wang, Jianji; Soundarajan, Nachimuthu; et al. Tetrahedron Letters, 2005, 46(6), 907-910.
(m) Cacchi, Sandro; Fabrizi, Giancarlo; Parisi, Luca M. Organic Letters, 2003, 5(21), 3843-3846.
(n) Bosco, Marcella; Dalpozzo, Renato; Bartoli, et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 1991, (5), 657-63.
또한, 이하의 제법 6에 나타내는 방법이나 그것에 준거한 방법 등에 의해 제조할 수도 있다.
[제법 6]
Figure 112009062921025-pct00019
식 중의 X1∼X3 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 14
니트로벤젠 유도체(19) 또는 (20)을 불활성 용매 중, 수소 분위기하에, 금속 촉매를 사용하여, 상압 상태 또는 가압하에서 반응시킴으로써, 인돌 화합물 (16)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 아세트산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 금속 촉매로서는 팔라듐탄소, 로듐탄소, 산화백금(IV) 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 1시간∼7일간이다.
본 발명에서 사용되는 보호기로서는 일반적으로 유기합성 반응에서 사용할 수 있는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡 시벤질기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등의 외에, 2개의 수산기가 인접하는 경우에는, 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 저급 알킬기, 벤질기, tert-부틸메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 관용의 분리수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광물산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산(능금산), 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥산 등 의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, 불포화결합을 갖는 화합물에는, 2개의 기하 이성체인, 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하지만, 본 발명에서는 어느 화합물을 사용해도 되며, 그것들의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 중, 부제탄소 원자를 갖는 화합물에는, 1개의 부제탄소에 대하여 각각 R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하지만, 본 발명에서는 어느 광학 이성체를 사용해도 되며, 그것들의 광학 이성체의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체에는, 여러 호변 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명의 화합물에는 그들 호변이성체도 포함된다.
본 발명에서, 프로드러그란 약리학적으로 허용할 수 있는 통상 프로드러그에 있어서 사용되는 기로 친화합물을 수식한 화합물을 말하며, 예를 들면, 안정성, 지속성, 경구흡수성의 개선 등의 특성이 부여되고, 생체 내(간장, 장관 내 등)에서 친화합물로 변환되어서 효과를 발현하는 것을 기대할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 따라, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에서의 수산기, 아미노기, 카르복시기, 그 밖에 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라, 적당하게 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다(「월간약사 의약품 적정 사용을 위한 임상 약품 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·약물수송계」, 주식회사 CMC 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173 참조). 수산기나 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일등의 저급 알킬-CO-; 벤조일 등의 아릴-CO-; 저급 알킬-O-저급 알킬렌-CO-; 저급 알킬-OCO-저급 알킬렌-CO-; 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐등의 저급 알킬-OCO-; 저급 알킬-O-저급 알킬렌-OCO-; 아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 저급 알킬-COO-저급 알킬렌; 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌; 글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드; 등을 들 수 있다.
카르복시기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 저급 알킬; 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 저급 알킬-COO-저급 알킬렌; 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이 소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌기 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 그 정제 또는 조염과정에서, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지기도 한다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는, 수화물 또는 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 의약품으로서 허용되는 용매로서는 에탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 높은 혈중 요산값이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히, 고요산 혈증에 유용하다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정되지만, 예를 들면, 경구투여의 경우 성인 1양달 대략 1∼2000mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 여러 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등의 경구투여 제제가 바람직하다.
이들 의약 조성물은 통상의 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 맞추어 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품 첨가물을 적당하게 혼합하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 산제는 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼화하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는, 유효성분에 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 하고, 또한 필요에 따라, 적당하게 코팅을 시행하여, 필름 코팅정, 당의정, 장용성 피정 등으로 한다. 예를 들면, 캡슐제는, 유효성분에, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼화한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 미립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구투여 제제의 경우에는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 또는 서방성 제재라고 할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 이외에, 다른 고요산 혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합시켜 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 고요산 혈증 치료약으로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등의 요알칼리화 약 등을 들 수 있다. 또 통풍 치료약으로서는 콜키신, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수 있다. 본 발명에서는, 본 발명의 유효성분 이외에, 적어도 1종의 이들 약제와 조합하여 사용할 수도 있지만, 적 어도 1종의 이들 약제와 조합하여 이루어지는 의약 조성물은, 본 발명의 유효성분과 동시에 배합한 단일의 의약 조성물에 한하지 않고, 본 발명의 유효성분을 함유하는 의약 조성물과는 별개로 제조한 의약 조성물로 하여 동시에 또는 간격을 두고 병용하는 투여 형태도 포함한다. 또, 본 발명의 유효성분 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있고, 경우에 따라, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻는 것이나, 조합하여 사용하는 다른 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체는 우수한 크산틴옥시다제 저해 활성을 발현하여 요산 생성을 억제한다. 또한 본 발명의 바람직한 화합물은 우수한 URAT1 저해 활성도 발현하여 요산 배설을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청 요산값 상승을 현저하게 억제할 수 있어, 고요산 혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
4-플루오로-2-히드록시벤조산에틸
4-플루오로-2-히드록시벤조산(3.0g)의 에탄올(40mL) 용액에, 염화티오닐(5.61mL)을 0℃에서 첨가하고, 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 표기 화합물(3.5g)을 얻었다.
참고예 2
4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-플루오로-2-히드록시벤조산에틸(3.5g)의 염화메틸렌(30mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(5.0g) 및 클로로메틸메틸에테르(2.3g)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.8g)을 얻었다.
참고예 3
4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산메틸
4-플루오로-2-히드록시벤조산(3.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 수소화나트륨(60% 1.0g), 클로로메틸메틸에테르(2.1g)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 2mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.22g)을 얻었다.
참고예 4
5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르보알데히드
5,6-디플루오로-1H-인돌(1.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 옥시염화인(1.2g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 가하고 70℃에서 0.5시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 1mol/L 염산에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 표기 화합물(1.1g)을 얻었다.
참고예 5
5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르보니트릴
5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르보알데히드(1.0g)의 테트라히드로푸란 용액(15mL)에, 히드록실아민염산염(0.81g) 및 피리딘(1.9g)을 가하고 80℃에서 8시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 무수 아세트산(1.8g)을 가하고 80℃에서 8시간 교반했다. 실온으로 냉각 후 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하고 30분 교반한 후 2mol/L 염산에 부었다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정했다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.95g)을 얻었다.
참고예 6
6-플루오로-1H-인돌-3-카르보니트릴
6-플루오로-1H-인돌-3-카르보알데히드(0.97g)의 90% 포름산(25mL) 용액에, 히드록실아민(0.62g) 및 포름산나트륨(0.81g)을 가하고 3시간 100℃에서 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 물로 세정 후 건조하여 표기 화합물(0.57g)을 얻었다.
참고예 7
5-페닐-1H-인돌-카르보니트릴
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 8
3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산벤질
1H-인돌-5-카르복실산벤질에스테르(3.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에, 옥시염화인(2.6g)을 빙냉하에 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 pH6이 될 때까지 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하고, 30분간 70℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, 메탄올로 세정 후, 건조하여 표기 화합물(3.9g)을 얻었다.
참고예 9
3-시아노-1H-인돌-5-카르복실산벤질
3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산벤질(4.3g), 피리딘(4.8g)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액에, 히드록실아민염산염(1.6g)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 이 반응 혼합물에 동일 온도에서 무수 아세트산을 가하고, 8시간 더욱 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.8g)을 얻었다.
참고예 10
3-벤질옥시-4-메틸-벤조산벤질
3-히드록시-4-메틸벤조산(5.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에, 탄산세슘(32g), 벤질브로미드(12g)를 첨가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(7.5g)을 얻었다.
참고예 11
(3-벤질옥시-4-메틸페닐)메탄올
3-벤질옥시-4-메틸-벤조산벤질(7.5g)의 디에틸에테르(11mL) 용액을 리튬알루미늄히드리드(1.7g)의 디에틸에테르(50mL) 현탁액에, 아르곤 분위기하에, 0℃에서 적하하고, 실온에서 6시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(3.2mL)을 적하하고, 셀라이트를 가하고, 이것을 여과했다. 여과액을 농축하여 표기 화합물(7.0g)을 벤질알코올과의 혼합물로서 얻었다.
참고예 12
3-벤질옥시-4-메틸-벤즈알데히드
(3-벤질옥시-4-메틸페닐)메탄올(1.0g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 2산화망간(2.5g)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.39g)을 얻었다.
참고예 13
5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸-벤즈알데히드
3-벤질옥시-4-메틸-벤즈알데히드(0.39g)의 디클로로메탄(1mL), 메탄올(1mL)의 혼합용액에, 브롬(0.410g)의 디클로로메탄(0.2mL) 용액을 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 세정 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.39g)을 얻었다.
참고예 14
(Z)-3-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노-아크릴산메틸
5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸-벤즈알데히드(0.39g), N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신트리메틸(0.38g)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.18g)을 실온하에 첨가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.34g)을 얻었다.
참고예 15
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸
(Z)-3-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노-아크릴산메틸(0.2g), 요오드화구리(0.075g)의 디메틸술폭시드(8mL) 용액에, 아세트산세슘(0.38g)을 실온하에 가하고, 아르곤 분위기하에, 90℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 암모니아 수용액(28%)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.073g)을 얻었다.
참고예 16
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산메틸(1.3g)의 1,4-디옥산(40mL) 및 물(20mL)의 혼합용액에 수산화리튬 1수화물(1.8g)을 실온하에 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1mol/L 염산을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(1.0g)을 얻었다.
참고예 17
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(0.6g)의 퀴놀린(6mL) 용액에 동 분말(0.15g)을 가하고, 220℃에서 20분 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.21g)을 얻었다.
참고예 18
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-3-카르보알데히드
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.48g)을 얻었다.
참고예 19
5-벤질옥시-6-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.10g)을 얻었다.
참고예 20
4-(6-니트로인돌-1-일)벤조산에틸
6-니트로-1H-인돌(0.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 탄산세슘(1.2g), 4-플루오로벤조산에틸(0.62g)을 가하고, 75℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.64g)을 얻었다.
참고예 21
1-(5-포르밀푸란-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
3-시아노인돌(0.14g), 5-브로모-2-푸르알데히드(0.18g) 및 탄산세슘(0.39g) 의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 현탁액을 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(0.086g)을 얻었다.
참고예 22
4-(6-포르밀인돌-1-일)벤조산에틸
참고예 20과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 23
4-(6-아세톡시메틸인돌-1-일)벤조산에틸
4-(6-포르밀인돌-1-일)벤조산에틸의 테트라히드로푸란(3mL) 및 메탄올(10mL)의 혼합용액에 수소화붕소나트륨(0.075g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄수에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여, 4-(6-히드록시메틸인돌-1-일)벤조산에틸(0.38g)을 얻었다. 4-(6-히드록시메틸인돌-1-일)벤조산에틸(0.09g)의 디클로로메탄(1mL) 용액에 무수 아세트산(0.093g) 및 피리딘(0.024g)을 가하고, 실온에서 2일 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸 /n-헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.068g)을 얻었다.
참고예 24
메틸4-플루오로-2-메틸카르보네이트
4-플루오로-2-메틸페놀(2.0g)의 1,4-디옥산(20mL) 용액에 클로로포름산메틸(3.0g) 및 피리딘(2.5g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액에 1mol/L 염산을 가했다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2회 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 25
4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀
메틸4-플루오로-2-메틸카르보네이트(2.9g)를 농황산(11mL)에 용해하고, 발연 질산(1.1mL)을 빙냉하에, 10분간 걸쳐서 적하했다. 동일 온도에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 2회 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축했다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 탄산수소나트륨(2.6g) 및 탄산칼륨(2.2g)을 실온에서 가하고, 2시간 교반했다. 반응용액을 1mol/L 염산으로 pH1로 조정하고, 유기용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기용매를 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다(1.5g).
참고예 26
1-플루오로-4-메톡시-5-메틸-2-니트로벤젠
4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(0.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 탄산칼륨(0.44g) 및 요오드화 메틸(0.46g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 물 및 헥산으로 세정하여 표기 화합물을 얻었다(0.44g).
참고예 27
시아노-(4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐)아세트산메틸
수소화나트륨(0.86g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 현탁액에 시아노아세트산메틸(0.35g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 빙냉하에 적하하고, 15분간 교반했다. 이 반응 혼합물에 1-플루오로-4-메톡시-5-메틸-2-니트로벤젠(0.44g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 빙냉하에 적하하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각 후 1mol/L 염산(5mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다(0.45g).
참고예 28
(4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐)아세토니트릴
시아노-(4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐)아세트산메틸(0.44g)의 메탄올(1.7mL) 용액에 6mol/L 염산(1.7mL)을 가하고, 9시간 환류했다. 실온으로 냉각 후, 유기용매를 감압하에 제거하고, 아세트산에틸로 추출했다. 잔사를 실리카겔 크 로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다(0.25g).
참고예 29
6-메톡시-5-메틸인돌
(4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐)아세토니트릴(0.24g)의 테트라히드로푸란(2mL) 및 n-부탄올(2mL)의 혼합용액에 아르곤 분위기하에 팔라듐탄소(0.043g)를 가하고, 수소 분위기하에, 60℃에서 36시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다(0.13g).
참고예 30
3-시아노-6-메톡시-5-메틸인돌
참고예 4 및 참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.070g)을 얻었다.
참고예 31
1-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠
1-히드록시-2-메틸-4-니트로벤젠(1.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 탄산칼륨(1.8g) 및 요오도메탄(1.3g)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 표기 화합물(0.95g)을 얻었다.
참고예 32
(5-메톡시-4-메틸-2-니트로페닐)아세토니트릴
1-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.4g)과 (4-클로로페녹시)아세토니트릴(0.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 칼륨t-부톡시드(0.3g)를 빙냉하에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.
참고예 33
5-메톡시-6-메틸-1H-인돌
참고예 29와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.065g)을 얻었다.
참고예 34
5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
참고예 4 및 참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.05g)을 얻었다.
참고예 35
5-벤질옥시-6-클로로-1H-인돌
(5-벤질옥시-4-클로로-2-니트로페닐)아세토니트릴(4.170g)의 에탄올(70mL) 용액에, 실온에서 산화백금(IV)(0.344g)을 가하고, 수소 분위기하(30-35psi), 12시 간 교반했다. 이 반응 혼합물에 아세트산(7mL) 및 물(7mL)을 가하고, 동일한 조건하에서 24시간 교반했다. 아르곤 분위기하로 하여, 불용물을 제거한 후, 물을 가하고, 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(0.629g)을 얻었다.
참고예 36
5-벤질옥시-6-클로로-1H-인돌-3-카르발데히드
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.270g)을 얻었다.
참고예 37
5-벤질옥시-6-클로로-1H-인돌-3-카르보니트릴
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.267g)을 얻었다.
참고예 38
시아노-(4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐)아세트산벤질
1,4-디플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠(1.00g), 시아노아세트산벤질(1.01g) 및 탄산칼륨(1.76g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0mL) 현탁액을, 60℃에서, 하루 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(25.4mL)을 가한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 세정하여, 표기 화합물(1.54g)을 얻었다.
참고예 39
6-플루오로-5-메틸-1H-인돌
아르곤 분위기하에, 시아노-(4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐)아세트산벤질(1.54g), 아세트산(7mL), 물(7mL)의 에탄올(15mL) 용액에, 빙냉하에 10%팔라듐탄소(0.154g)를 가했다. 이어서, 수소 분위기하(30-35psi), 실온에서 60시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가한 후, 아르곤 분위기하로 했다. 불용물을 제거한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(0.536g)을 얻었다.
참고예 40
6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-카르발데히드
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.577g)을 얻었다.
참고예 41
6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.544g)을 얻었다.
참고예 42
6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌
실온에서, 질산(d=1.42, 20mL)에 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드(4.85g)를 1시간 걸쳐서 가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 개체를 물로 세정 후, 감압하에, 50℃에서 건조하고, 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(4.99g)를 얻었다. 얻어진 화합물 (4.99g)에 아세트산(50mL)을 첨가한 후, 니트로메탄(3.19g), 아세트산암모늄(5.36g)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이것을 메탄올로 세정 후, 건조하여, 1-벤질옥시-2-메톡시-5-니트로-4-(2-니트로비닐)벤젠(4.03g)을 얻었다. 얻어진 화합물(4.03g)에, 벤젠(96mL), 아세트산(72mL), 시클로헥산(24mL)을 가한 후, 실리카겔(18.0g), 철분말(10.2g)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 제거한 후, 감압하에, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(1.06g)을 얻었다.
참고예 43
6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-카르발데히드
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 44
6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 45∼47
참고예 29와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 48
디메틸-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)아민
1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠(2.0g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 디메틸아민(0.64g) 및 수소화나트륨(0.34g)을 실온에서 가하고, 50℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(0.94g)을 얻었다.
참고예 49
5-디메틸아미노-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴
디메틸-(4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐)아민(0.95g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에, (4-클로로페녹시)아세토니트릴(0.75g), 1mol/L의 칼륨t-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액(4.5mL)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하고, 표기 화합물(0.11g)을 얻 었다.
참고예 50
디메틸-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)아민
5-디메틸아미노-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴(0.058g)의 에탄올(1mL), 아세트산(0.1mL) 및 물(0.1mL) 혼합용액에 팔라듐탄소(0.0058g)를 실온에서 가하고, 35℃에서 16시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 여과액을 농축하여 표기 화합물(0.058g)을 얻었다.
참고예 51
4-(5-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸인돌-1-일)벤조산에틸
참고예 20과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 52
4-(3-포르밀-5-메틸아미노-6-트리플루오로메틸인돌-1-일)벤조산에틸
4-(5-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸인돌-1-일)벤조산에틸(0.054g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 옥시염화인(0.026g)을 빙냉하에 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 가하고, 50℃에서 30분 교반했다. 방냉 후, 1mol/L 염산(10mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 헥산으로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.026g)을 얻었다.
참고예 53
참고예 29와 동일한 방법에 의해, (4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐)아세토니트릴 대신 (3-벤질옥시-2,4-디메틸-6-니트로페닐)아세토니트릴을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 54∼55
참고예 31과 동일한 방법에 의해, 참고예 53의 화합물 및 대응하는 원료를 사용하여 인돌을 얻은 후, 실시예 5와 동일한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다.
참고예 56∼63
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 1
4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
3-시아노-5,6-디플루오로인돌(0.25g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10mL)에, 탄산세슘(0.91g), 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.32g)을 가하고, 75℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-75/25)로 정제하여 표기 화합물(0.12g)을 얻었다.
실시예 2
4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산에틸
4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(0.12g)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 및 에탄올(3mL) 혼합용액에, 2mol/L 염산(1.0mL)을 가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정 후, 감압하에 40℃에서 건조하여 표기 화합물(0.074g)을 얻었다.
실시예 3
4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산에틸(0.074g)의 테트라히드로푸란(3.0mL), 에탄올(0.75mL) 혼합용액에 0.1g/mL 수산화리튬 수용액(0.62mL) 및 물(1mL)을 가하고, 실온에서 26시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(5mL)을 가하고 유기용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.06g)을 얻었다.
실시예 4
4-(6-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(3.4g)을 얻었다.
실시예 5
4-(6-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)-2-히드록시벤조산
실시예 2 및 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다.
실시예 6
4-(3-시아노-6-히드록시인돌-1-일)-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-(6-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(3.4g)의 아세트산에틸(60mL)과 메탄올(60mL)의 혼합용매에, 아르곤 분위기하에, 0℃에서 팔라듐탄소(0.61g)를 가하고, 수소 분위기하에 40℃에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(2.5g)을 얻었다.
실시예 7
4-[6-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-(3-시아노-6-히드록시인돌-1-일)-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.37g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, (2-브로모에틸)카르바민산벤질에스테르(0.39g), 탄산칼륨(0.28g)을 가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로 세정 후, 건조하여 표기 화합물(0.40g)을 얻었다.
실시예 8
4-[6-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-히드록시벤조산
4-[6-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.14g)의 에탄올(2.5mL), 테트라히드로푸란(5mL) 및 물(2.5mL)의 혼합용액에 수산화리튬1수화물(0.03g)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 2mol/L 염산(0.75mL)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 이 반응 혼합 물을 1mol/L 염산(5mL)으로 처리하고, 용매량이 1/3이 될 때까지 감압하에 농축했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, 메탄올 및 에테르로 세정하여 표기 화합물(0.097g)을 얻었다.
실시예 9
4-[6-(2-아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-히드록시벤조산
4-[6-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-히드록시벤조산(0.087g)의 아세트산에틸(2mL)과 메탄올(2mL)의 혼합용매에, 아르곤 분위기하에, 0℃에서 팔라듐탄소(0.016g)을 가하고, 수소 분위기하에 40℃에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 담황색의 고체를 디에틸에테르로 세정 후 건조하여 표기 화합물(0.058g)을 얻었다.
실시예 10
4-[6-(2-아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-[6-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.27g)의 아세트산에틸(5mL)과 메탄올(5mL)의 혼합용매에, 아르곤 분위기하에, 0℃에서 팔라듐탄소(0.05g)를 가하고, 수소 분위기하에 40℃에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 담황색의 고체를 에테르로 세정 후 건조하여 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.
실시예 11
4-[6-(2-아세틸아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-[6-(2-아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.10g)과 트리에틸아민(0.076g)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 아세틸염화물(0.049g)을 실온하에 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표기 화합물(0.083g)을 얻었다.
실시예 12
4-[6-(2-아세틸아미노에틸옥시)-3-시아노인돌-1-일]-2-히드록시벤조산
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.039g)을 얻었다.
실시예 13
4-(5-브로모-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
5-브로모-3-시아노-1H-인돌(2.0g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(50mL)에, 탄산세슘(7.4g), 4-플루오로벤조산에틸(3.0g)을 가하고, 80℃에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 고체를 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(1.8g)을 얻었다.
실시예 14
4-[3-시아노-5-(4-메톡시페닐)인돌-1-일]벤조산에틸
4-(5-브로모-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.1g), 4-메톡시페닐보론산(0.066g) 및 탄산칼륨(0.09g)을 1,2-디메톡시에탄(3mL), 에탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매 존재하에, 90℃ 에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.098g)을 얻었다.
실시예 15
4-[3-시아노-5-(4-메톡시페닐)인돌-1-일]벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.081g)을 얻었다.
실시예 16
4-{5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3-시아노인돌-1-일}벤조산
4-(5-브로모-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.1g), 아크릴산에틸(0.11g) 및 트리에틸아민(0.082g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액을, 아세트산팔라듐(0.0061g) 및 트리페닐포스핀(0.014g) 존재하에 100℃에서 30시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-75/25)로 정제하여 표기 화합물(0.035g)을 얻었다.
실시예 17
4-[5-((E)-2-카르복시비닐)-3-시아노인돌-1-일]벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 18
4-(4-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
실시예 19
4-(4-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)벤조산
4-(4-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.16g)의 에탄올(2mL) 용액에, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.4mL)을 가하고 50℃에서 밤새 교반했다. 에탄올을 감압하에 제거한 후, 반응 혼합물 중에 2mol/L 염산(3mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.
실시예 20
4-(3-시아노-6-니트로인돌-1-일)벤조산에틸
4-(6-니트로인돌-1-일)벤조산에틸(0.53g)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 옥시염화인(0.31g)을 빙냉하에 가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정 후, 감압하에 40℃에서 건조시켜, 4-(3-포르밀-6-니트로인돌-1-일)벤조산에틸(0.46g)을 얻었다. 얻어진 알데히드(0.46g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 히드록실아민염산염(0.19g), 피리딘(0.43g)을 실온하에 가하고, 80℃에서 8시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 무수 아세트산(0.42g)을 80℃에서 가하고, 동일 온도에 서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 가했다. 이 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정하고, 또한 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
실시예 21
4-(6-아미노-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
4-(3-시아노-6-니트로인돌-1-일)벤조산에틸(0.11g)의 테트라히드로푸란(2mL)과 메탄올(2mL)의 혼합용액에, 아르곤 분위기하 팔라듐탄소(0.04g)를 가하고 수소 분위기하 실온에서 7시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.070g)을 얻었다.
실시예 22
4-(3-시아노-6-메탄술포닐아미노인돌-1-일)벤조산에틸
4-(5-아미노-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.070g)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 메탄술포닐클로리드(0.035g) 및 피리딘(0.036g)을 실온하에 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-75/25)로 정제하여 표기 화합물(0.046g)을 얻었다.
실시예 23
4-(3-시아노-6-메탄술포닐아미노인돌-1-일)벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.040g)을 얻었다.
실시예 24
4-(5-벤질옥시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 25
4-(5-히드록시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 26
4-[3-시아노-5-(티오펜-2-일메틸옥시)인돌-1-일]벤조산에틸
4-(5-히드록시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.077g), 티오펜-2-메탄올(0.057g) 및 트리페닐포스핀(0.012g)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에, 디이소프로필카르보디이미드-40% 톨루엔 용액(0.18mL)을 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/3)로 정제하여, 표기 화합물(0.10g)을 얻었다.
실시예 27
4-[3-시아노-5-(티오펜-2-일메틸옥시)인돌-1-일]벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합 물(0.01g)을 얻었다.
실시예 28
4-(3-시아노-5-벤질옥시카르보닐인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.24g)을 얻었다.
실시예 29
4-(5-카르복시-3-시아노인돌-1-일)벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.050g)을 얻었다.
실시예 30
4-(5-카르복시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
4-(3-시아노-5-벤질옥시카르보닐인돌-1-일)벤조산에틸(0.16g)의 메탄올(5mL)과 테트라히드로푸란(5mL)의 혼합용매에, 아르곤 분위기하에, 0℃에서 팔라듐탄소(0.03g)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 고체를 메탄올로 세정 후 건조하여 표기 화합물(0.057g)을 얻었다.
실시예 31
4-(3-시아노-5-히드록시메틸인돌-1-일)벤조산에틸
4-(5-카르복시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.057g)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 보란-테트라히드로푸란 착체(1.2mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.2mL)를 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.032g)을 얻었다.
실시예 32
4-(3-시아노-5-히드록시메틸인돌-1-일)벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.029g)을 얻었다.
실시예 33
4-(3-시아노-5-디메틸아미노카르보닐인돌-1-일)벤조산에틸
4-(5-카르복시-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.084g), 디메틸아민염산염(0.061g), 트리에틸아민(0.13g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.006g)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드(0.058g)를 실온하에 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하고, 표기 화합물 (0,020g)을 얻었다.
실시예 34
4-(3-시아노-5-디메틸아미노카르보닐인돌-1-일)벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.0025g)을 얻었다.
실시예 35
5-(3-시아노인돌-1-일)푸란-2-카르복실산
1-(5-포르밀푸란-2-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴(0.085g)의 메탄올(4mL) 및 테트라히드로푸란(4mL)의 현탁액에 실온에서 산화은(I)(0.1g) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.27mL)을 가하고 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 물(15mL) 및 2mol/L 염산 수용액(2mL)을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.023g)을 얻었다.
실시예 36
3-(3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
1H-인돌-3-카르보니트릴(0.28g)의 디메틸술폭시드(3mL) 용액에, 3-요오도벤조산에틸(0.61g), 탄산세슘(0.65g), 요오드화구리(0.038g) 및 N,N-디메틸글리신(0.041g)을 가하고 75℃에서 3일 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 물을 가하고 석출한 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 물, n-헥산으로 세정 후, 감압 하에 40℃에서 세정하여 표기 화합물(0.38g)을 얻었다.
실시예 37
3-(3-시아노인돌-1-일)벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.30g)을 얻었다.
실시예 38
2-(3-시아노인돌-1-일)이소니코틴산에틸
1H-인돌-3-카르보니트릴(0.1g), 2-브로모이소니코틴산에틸(0.16g), 인산칼륨(0.27g), (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.017g), 요오드화구리(0.006g) 및 톨루엔(0.7mL)의 혼합물을 110℃에서 38시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-66/34)로 정제하고, 표기 화합물(0.061g)을 얻었다.
실시예 39
2-(3-시아노인돌-1-일)이소니코틴산
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.038g)을 얻었다.
실시예 40
4-(3-시아노인돌-1-일)-2-니트로벤조산메틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 41
4-(3-시아노인돌-1-일)-2-니트로벤조산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 42
2-아미노-4-(3-시아노인돌-1-일)벤조산
4-(3-시아노인돌-1-일)-2-니트로벤조산(0.012g)의 에탄올(1mL), 물(0.5mL) 및 테트라히드로푸란(0.5mL)의 혼합용액에, 아연(0.041g) 및 염산암모늄(0.004g)을 실온에서 가하고, 80℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸을 가하여, 불용물을 제거했다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.003g)을 얻었다.
실시예 43
2-아세톡시-(3-시아노인돌-1-일)벤조산
4-(3-시아노인돌-1-일)-2-히드록시벤조산의 피리딘(0.5mL) 현탁액에, 무수 아세트산(0.1mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.047g)을 얻었다.
실시예 44
2-(3-시아노인돌-1-일)니코틴산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 4-플루오로벤조산에틸 대신, 6-클로로니코틴산에틸을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 45
2-(3-시아노인돌-1-일)니코틴산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 46
2-(3-시아노인돌-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 4-플루오로벤조산에틸 대신, 2-클로로-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 47
2-(3-시아노인돌-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 48∼55
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 48∼55의 화합물을 얻었다.
실시예 56∼65
실시예 7과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 56∼65의 화합물을 얻었다.
실시예 66∼76
실시예 14와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 66∼76의 화합물을 얻었다.
실시예 77∼81
실시예 33과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 77∼81의 화합물을 얻었다.
실시예 82∼84
실시예 26과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 82∼84의 화합물을 얻었다.
실시예 85∼86
실시예 44와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 85∼86의 화합물을 얻었다.
실시예 87
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 87의 화합물을 얻었다.
실시예 88
실시예 20과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 88의 화합물을 얻었다.
실시예 89∼107
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 89∼107 의 화합물을 얻었다.
실시예 108∼109
실시예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 108∼109의 화합물을 얻었다.
실시예 110∼134
실시예 7과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 110∼134의 화합물을 얻었다.
실시예 135∼136
실시예 26과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 135∼136의 화합물을 얻었다.
실시예 137
실시예 10과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 137의 화합물을 얻었다.
실시예 138∼140
실시예 11과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 138∼140의 화합물을 얻었다.
실시예 141∼187
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 141∼187의 화합물을 얻었다.
실시예 188∼225
실시예 2 및 실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 188∼225의 화합물을 얻었다.
실시예 226∼227
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 226∼227의 화합물을 얻었다.
실시예 228∼234
실시예 2 및 실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 228∼234의 화합물을 얻었다.
실시예 235
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 235의 화합물을 얻었다.
실시예 236∼237
실시예 2 및 실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 236∼237의 화합물을 얻었다.
실시예 238∼240
실시예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 238∼240의 화합물을 얻었다.
실시예 241
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 235의 화합물을 얻었다.
실시예 242
4-(3-시아노-5-메톡시-6-메틸인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 243
4-(5-벤질옥시-6-클로로-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.31g)을 얻었다.
실시예 244
4-(6-클로로-3-시아노-5-히드록시인돌-1-일)벤조산에틸
4-(5-벤질옥시-6-클로로-3-시아노인돌-1-일)벤조산에틸(0.310g)의 디클로로메탄(7mL) 용액에, 빙냉하에, 3브롬화붕소(1mol/L, 디클로로메탄 용액)(0.860mL)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물(0.181g)을 얻었다.
실시예 245
4-(6-클로로-3-시아노-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸
참고예 31과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 246
4-(6-클로로-3-시아노-5-트리플루오로메탄술포닐옥시인돌-1-일)벤조산에틸
4-(6-클로로-3-시아노-5-히드록시인돌-1-일)벤조산에틸(0.079g) 및 피리딘(0.056mL)의 디클로로메탄(2.3mL) 용액에, 빙냉하에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.058mL)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(0.370mL) 및 물을 가하고 유기층을 분리한 후, 이것을 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.103g)을 얻었다.
실시예 247
4-(6-클로로-3-시아노-5-메틸인돌-1-일)벤조산에틸
4-(6-클로로-3-시아노-5-트리플루오로메탄술포닐옥시인돌-1-일)벤조산에틸(0.103g), 트리메틸보록신(0.033g), 인산3칼륨(0.070g)의 디옥산(2.0mL) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.038g)을 가하고, 80℃에서 하루 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(0.568g)을 얻었다.
실시예 248
4-(3-시아노-6-플루오로-5-메틸인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.117g)을 얻었다.
실시예 249
6-(3-시아노-6-플루오로-5-메틸인돌-1-일)니코틴산에틸
실시예 44와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.152g)을 얻었다.
실시예 250
4-(3-시아노-6-플루오로-5-메틸인돌-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물(0.116g)을 얻었다.
실시예 251
4-(6-벤질옥시-3-시아노-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 252
4-(3-시아노-6-히드록시-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 253
4-(3-시아노-6-시클로프로필-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸
4-(3-시아노-6-히드록시-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸(0.195g) 및 피리딘(0.138g)의 디클로로메탄(2.3mL) 용액에, 빙냉하에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.246g)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(0.370mL) 및 물을 가하고 유기층을 분리한 후, 이것을 감압하에 농축하여, 4- (3-시아노-5-메톡시-6-트리플루오로메탄술포닐옥시인돌-1-일)벤조산에틸(0.283g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.070g)에 톨루엔(1.5mL)을 가한 후, 시클로프로필보론산(0.016g), 탄산칼륨(0.031g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.026g)을 가하고, 80℃에서, 하루 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(0.037g)을 얻었다.
실시예 254
4-(3-시아노-5-히드록시-6-메틸인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 244와 동일한 방법에 의해, 4-(3-시아노-5-메톡시-6-메틸인돌-1-일)벤조산에틸을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 255
4-(3-시아노-5,6-디메틸인돌-1-일)벤조산에틸
실시예 246 및 실시예 247과 동일한 방법에 의해, 4-(3-시아노-5-히드록시-6-메틸인돌-1-일)벤조산에틸로부터, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 256
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 257
4-(3-시아노-6-플루오로-5-히드록시인돌-1-일)벤조산
4-(3-시아노-6-플루오로-5-메톡시인돌-1-일)벤조산에틸(1.2g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 3브롬화붕소(1.0mol/L, 디클로로메탄 용액)(10mL)를 빙냉하에 적하하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출 후, 농축하여 표기 화합물(0.44g)을 얻었다.
실시예 258
4-[3-시아노-6-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)인돌-1-일]벤조산2-메톡시에틸
4-(3-시아노-6-플루오로-5-히드록시인돌-1-일)벤조산(0.06g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에, 1-브로모-2-메톡시에탄(0.14g) 및 탄산칼륨(0.13g)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제해 표기 화합물(0.79g)을 얻었다.
실시예 259∼264
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 265
실시예 245와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 266
실시예 252와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 267∼270
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 271
실시예 244와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 272∼277
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 278
실시예 252와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 279
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸 대신 2,4-디플루오로-6-메톡시메톡시-벤조산에틸 및 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 280∼282
실시예 258과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 283
4-(3-시아노-5-디메틸아미노-6-트리플루오로메틸인돌-1-일)벤조산에틸
4-(3-포르밀-5-메틸아미노-6-트리플루오로메틸인돌-1-일)벤조산에틸(0.026g)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 히드록실아민염산염(0.0067g), 피리딘(0.02g)을 가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 무수 아세트산(0.013g)을 가하고, 60℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 수에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 헥산으로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하고, 표기 화합물(0.026g)을 얻었다.
실시예 284∼291
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 292
실시예 257과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 293∼308
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 309
실시예 3과 동일한 방법에 의해 카르복실산체를 얻은 후에, 2mol/L 염산을 가하고 반응용액을 pH1으로 하고 밤새 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고 표기 화합물을 얻었다.
실시예 310∼321
실시예 309와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 322
실시예 2 및 실시예 3과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 323
실시예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 324
실시예 7과 동일한 방법에 의해 알킬화를 행한 후에, 실시예 309와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 325
실시예 309와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 326
실시예 324와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 327
실시예 309와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 328
실시예 41 및 실시예 21과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
상기 참고예 화합물 1∼23 및 24∼53의 구조식 및 1H-NMR 데이터를 표 1∼3 및 표 42∼45에, 참고예 화합물 54∼63의 화학구조식을 표 46에, 상기 실시예 화합물 1∼241, 242∼258 및 284∼328의 화학구조식 및 1H-NMR 데이터를 표 4∼41, 표 47∼49 및 53∼59에, 실시예 화합물 259∼283의 화학구조식을 표 50∼52에, 각각 나타낸다.
표 중의 약호는 Ref No.는 참고예 번호, Ex No.는, 실시예 번호, Strc는, 화학구조식, Solv는 1H-NMR 측정 용매를 각각 나타낸다.
Figure 112009062921025-pct00020
Figure 112009062921025-pct00021
Figure 112009062921025-pct00022
Figure 112009062921025-pct00023
Figure 112009062921025-pct00024
Figure 112009062921025-pct00025
Figure 112009062921025-pct00026
Figure 112009062921025-pct00027
Figure 112009062921025-pct00028
Figure 112009062921025-pct00029
Figure 112009062921025-pct00030
Figure 112009062921025-pct00031
Figure 112009062921025-pct00032
Figure 112009062921025-pct00033
Figure 112009062921025-pct00034
Figure 112009062921025-pct00035
Figure 112009062921025-pct00036
Figure 112009062921025-pct00037
Figure 112009062921025-pct00038
Figure 112009062921025-pct00039
Figure 112009062921025-pct00040
Figure 112009062921025-pct00041
Figure 112009062921025-pct00042
Figure 112009062921025-pct00043
Figure 112009062921025-pct00044
Figure 112009062921025-pct00045
Figure 112009062921025-pct00046
Figure 112009062921025-pct00047
Figure 112009062921025-pct00048
Figure 112009062921025-pct00049
Figure 112009062921025-pct00050
Figure 112009062921025-pct00051
Figure 112009062921025-pct00052
Figure 112009062921025-pct00053
Figure 112009062921025-pct00054
Figure 112009062921025-pct00055
Figure 112009062921025-pct00056
Figure 112009062921025-pct00057
Figure 112009062921025-pct00058
Figure 112009062921025-pct00059
Figure 112009062921025-pct00060
Figure 112009062921025-pct00061
Figure 112009062921025-pct00062
Figure 112009062921025-pct00063
Figure 112009062921025-pct00064
Figure 112009062921025-pct00065
Figure 112009062921025-pct00066
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Figure 112009062921025-pct00068
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Figure 112009062921025-pct00071
Figure 112009062921025-pct00072
Figure 112009062921025-pct00073
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Figure 112009062921025-pct00075
Figure 112009062921025-pct00076
Figure 112009062921025-pct00077
Figure 112009062921025-pct00078
시험예 1
크산틴옥시다제 저해 활성
(1) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 사용해서 희석하여 원하는 농도가 되도록 조제했다.
(2) 측정방법
크산틴옥시다제(우유 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96웰 플레이트에 50μL/웰씩 가했다. PBS를 사용하여 희석한 시험 화합물을 50μL/웰씩 더 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200㎛의 크산틴(와코쥰야쿠사제)을 100μL/웰로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에서, 마이크로 플레이트 리더 스펙트라 맥스 플러스 384(몰레큘러디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않은 조건하에서의 흡광도를 0%로 하고, 시험 화합물을 가하지 않은 대조를 100%로 하여, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출했다(표 60). 표 중, Ex. No는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112009062921025-pct00079
시험예 2
쇄자연막소포(BBMV)를 사용한 요산 수송 저해 활성
시험 화합물의 요산 수송 저해 활성은 문헌 기재의 방법(Am. J. Physiol. 266(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35): F797-F805, 1994)을 일부 개변하여 실시했다.
(1) 인간 신장피질 유래 BBMV의 조제
인간 신장피질 유래 BBMV는 케이·에이·씨(KAC)사에서 구입했다. 인간 신장으로부터 피질 부분을 해부하고, 작게 절단했다. 5배 용량의 빙냉 등장 완충액(300mM 만니톨, 5mM 에틸렌글리콜-비스-(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 12mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(트리스)·염산, pH 7.4) 중에서 균질화했다. 1M 염화마그네슘을 최종 농도 12mM이 되도록 가하여 혼합한 후, 얼음 속에서 15분간 방치했다. 이 균질화된 용액을 2,500Xg, 15분간, 4℃에서 원심하고, 또한 상청액을 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심했다. 침전물은 빙냉해 둔 완충액 1(150mM 만니톨, 2.5mM EGTA, 6mM 트리스·염산, pH 7.4)에 재현탁했다. 1M 염화마그네슘을 최종 농도 12mM이 되도록 가하여 혼합한 후, 얼음 중에서 15분간 방치했다. 다시, 2,500Xg, 15분간, 4℃에서 원심하고, 또한 상청액을 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심했다. 침전물은 빙냉해 둔 완충액 2(100mM 만니톨, 100mM 글루콘산칼륨, 20mM2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(헤페스)-트리스, pH 7.4)에 재현탁했다. 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심 후, 침전물은 완충액 2에 재현탁하고, 단백질 농도를 측정했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)에서 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, Cl- 구배 완충액(100mM 만니톨, 100mM 글루콘산 칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 사용하여 희석하고, 원하는 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 Cl- 구배 완충액을 대조로서 사용했다. 더욱 14C로 표지된 요산(Moravek사제)과 프로베네시드(와코쥰야쿠사제)를 포함하는 Cl- 구배 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 40㎛의 요산, 5㎛의 프로베네시드를 포함하는 분석 완충액을 제작했다. Cl- 구배 비의존적인 14C로 표식된 요산의 흡수를 측정하기 위하여, Cl- 구배 완충액 대신 Cl- 평형 완충액(100mM 만니톨, 60mM 글루콘산칼륨, 40mM 염화칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 사용하여 분석 완충액을 작성했다.
(3) 측정방법
BBMV는 얼음 위에서 융해시켰다. 조제한 200μL의 BBMV(단백질 농도: 16mg/mL)에 대하여, 8mL의 소포 내 완충액(100mM 만니톨, 60mM 글루콘산칼륨, 40mM 염화칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 가하고, 25 게이지 침을 사용하여 현탁시키고, 실온에서 60분간, 평형이 되게 하였다. 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심을 행하고, 1.2mL의 소포 내 완충액에 재현탁시켰다. 측정을 개시할 때까지, 얼음 중에서 보존했다. BBMV로의 요산 흡수는 신속 여과법을 사용하여 측정했다. 필요량의 BBMV(20μL/1 반응)를 실온에서 20분간 데웠다. 100μL의 분석 완충액을 혼합시켜, 요산 흡수를 개시하게 했다. 실온에서 20초 후, 빙냉한 3mL의 정지액(300mM 만니톨, 60mM 황산나트륨, 100㎛ 프로베네시드(와코쥰야쿠사제), 5mM 트리스-황산, pH 7.4)을 가하고, 즉시 니트로셀루로오스 필터(0.65㎛ 구멍 직경, 사토리우스사제)으로 흡인 여과했다. 또한 필터는 3mL의 정지액으로 2회 세정한 후, 10mL의 필터 카운터(퍼킨엘머사제) 중에서 용해시키고, 액체 신틸레이션 카운터(퍼킨엘머사제)로 방사 활성을 측정했다. BBMV의 비존재하에서, 필터에 흡착한 방사 활성을 보정값으로서 사용했다. 또한, 시험 화합물의 10㎛에서의 저해율은 이하의 식에 의해 산출했다(표 61). 표 중, Ex. No는 실시예 번호, Conc.는 시험 화합물의 농도(㎛), inhibition%는 저해율(%)을 각각 나타낸다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100
A: 대조의 방사 활성
B: 시험 화합물을 첨가한 경우의 방사 활성
C: Cl- 평형 완충액의 방사 활성
Ex.No Conc.(μM) inhibition%
237 10 64
시험예 3
인간 URAT1 발현세포를 사용한 요산 수송 저해 활성
(1) 인간 URAT1 일과적 발현세포의 조제
인간 URAT1 완전길이 cDNA(NCBI Accession No. NM_144585)를 발현 벡터 pcDNA 3.1(인비트로젠사제)에 서브클로닝을 행했다. 인간 URAT1 발현 벡터를 COS7 세포(RIKEN CELL BANK RCB0539)에 리포펙트아민 2000(인비트로젠사제)을 사용하여 도입했다. COS7 세포는 콜라겐 코트 24웰 플레이트(아사히테크노글래스사제)에 2x105개/웰에서, 10% 소 태아 혈청(산코우쥰야쿠사제) 함유 D-MEM 배지(인비트로젠사제)를 사용하여, 2시간, 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양을 행했다. 1웰당 2μL의 리포펙트아민 2000을 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, 실온에서 7분간 정치했다(이하 Lipo 2000-OPTI으로 함). 1웰당 0.8μg 인간 URAT1 발현 벡터를 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, Lipo 2000-OPTI에 가하여 조용히 혼화하고, 실온에서 25분간 방치한 후, 1웰당 100μL씩 COS7 세포에 첨가했다. 또한 COS7 세포는, 37℃, 5% CO2 조건하에서 2일간 배양하고, 흡수 저해 활성의 측정에 제공했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)에서 10mM의 농도가 되도록 용해한 후, 전처치용 완충액(125mM 글루콘산나트륨, 4.8mM 글루콘산칼륨, 1.2mM 인산2수소칼륨, 1.2mM 황산마그네슘, 1.3mM 글루콘산칼슘, 5.6mM 글루코오스, 25mM 헤페스, pH 7.4)을 사용해서 희석하여 원하는 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 전처치용 완충액을 대조로서 사용했다. 또한 14C로 표지된 요산(Moravek사제)을 포함하는 전처치용 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 20㎛의 요산을 포함하는 분석 완충액을 제작했다.
(3) 측정방법
모든 시험은 37℃의 핫플레이트상에서 실시했다. 전처치용 완충액 및 분석 완충액은 37℃에서 가온한 후에 사용했다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 700μL 전처치용 완충액을 가하여, 10분간 프리 인큐베이션 했다. 동일 조작을 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 분석 완충액을 400μL/웰로 첨가하고, 5분간 흡수반응을 행했다. 반응 종료 후, 즉시 분석 완충액을 제거하고, 빙냉한 전처치용 완충액을 1.2mL/웰씩 가하고, 세포를 2회 세정했다. 0.2N 수산화나트륨을 300μL/웰로 가하고, 세포를 용해했다. 세포 용해액은 피코 플레이트(퍼킨엘머사제)에 옮기고, 마이크로신티 40(퍼킨엘머사제)을 600μL/웰로 첨가하고, 혼합한 후, 액체 신틸레이션 카운터(퍼킨엘머사제)로 방사 활성을 측정했다. 또 URAT1 발현 벡터를 도입하지 않은 COS7 세포도 대조와 동일한 조건하에서, 방사 활성을 측정했다. 또한, 시험 화합물의 10㎛에서의 저해율은 이하의 식에 의해 산출했다(표 62). 표 중, Ex. No는 실시예 번호, Conc.는 시험 화합물의 농도(㎛), inhibition%는 저해율(%)을 각각 나타낸다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]X100
A: 대조의 방사 활성
B: 시험 화합물을 첨가한 경우의 방사 활성
C: URAT1 발현 벡터를 도입하지 않은 COS7 세포의 방사 활성
Ex.No Conc.(μM) inhibition%
193 10 47
194 10 64
시험예 4
혈청 요산 저하 작용
(1) 측정방법
0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 시험 화합물 3mg/kg을 밤새 절식시킨 수컷 CD(SD) IGS 래트(5주령, 닛폰 찰스·리버)에 강제 경구투여했다. 투여 2시간 후, 에테르 마취하에에서 복부 대동맥으로부터 채혈을 하고, 상법에 따라 혈청을 분리했다. 혈청 요산값은 요산 측정 키트(요산 C-테스토와코: 와코쥰야쿠)를 사용하여 측정하고, 요산저하율을 이하의 식에 의해 산출했다.
요산저하율(%)=(대조 동물의 혈청 요산값-시험 화합물 투여 동물의 혈청 요산값)x100/대조 동물의 혈청 요산값
(2) 결과
실시예 3, 188, 191 및 192의 화합물은 경구투여 2시간 후, 60% 이상의 요산 저하 작용을 나타냈다. 이상의 결과, 본 발명의 화합물은 우수한 혈청 요산 저하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 우수한 크산틴옥시다제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제 작용을 나타내, 혈중 요산값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 I
    (화학식 I)
    Figure 112014113779883-pct00088
    [식 중,
    T는 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸;
    환 J는 벤젠환 또는 헤테로 아릴환이고, 여기서 상기 헤테로 아릴환은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기이고;
    Q는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)저급 알킬카르바모일, 술포, 술파모일 또는 5-테트라졸릴;
    Y는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환가능한 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수이어도 되며, 그것들은 서로 상이해도 된다.);
    X1 및 X3은, 독립하여, CR2이고; X2는 CR2 또는 N이고(단, R2가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.);
    R1 및 R2는, 독립하여, 할로겐 원자, 시아노, 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-E-G 또는 -N(-D-E-G)2(단, 2개의 (-D-E-G)는 상이해도 된다.)
    {식 중, AA는, 수소 원자, 히드록시, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, -N(R3)CONHR4 또는 -SO2NHR3;
    A는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, -N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- 또는 -N(R3)CONR4-(R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
    D는 할로겐 원자로 치환가능한 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, C3-8 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 여기서 상기 헤테로시클로알킬렌은 헤테로시클로알킬로부터 유래한 이가의 기이고, 할로겐 원자로 치환가능한 아릴렌 또는 헤테로 아릴렌(단, D는 -E-G로 더 치환되어 있어도 됨);
    E는 단결합, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2- 또는 -N(R5)CON(R6)-(단, R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
    G는 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, C3-8 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 할로겐 원자 또는 저급 알킬술포닐로 치환가능한 아릴, 헤테로 아릴, C3-8 시클로알킬 저급 알킬, 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 헤테로 아릴 저급 알킬(단, G가 수소 원자일 때는, E는 단결합, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -SO2N(R5)-이다.)이나, G는 R5 또는 R6과 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.}(단, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2 또는 2개의 R2가 있는 경우에는, 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.);를 각각 나타낸다.]로 표시되고,
    여기서 상기 "저급"은 탄소수 6 이하의 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소기를 의미하고;
    "헤테로 시클로알킬"은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하고, 옥소기를 1∼2개 갖고 있어도 되는 3∼8원환의 지방족 단환상 탄화수소기,
    또는 벤젠환이 축합된, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하고, 옥소기를 1∼2개 갖고 있어도 되는 5∼6원환의 지방족 단환상 탄화수소기이고;
    "프로드러그"는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 수산기, 아미노기 및 카르복시기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기가 프로드러그를 구성하는 기로 치환된 것으로, 여기서 프로드러그를 구성하는 기는,
    수산기 또는 아미노기에서,
    저급 알킬-CO-, 아릴-CO-, 저급 알킬-O-저급 알킬렌-CO-, 저급 알킬-OCO-저급 알킬렌-CO-, 저급 알킬-OCO-, 저급 알킬-O-저급 알킬렌-OCO-, 저급 알킬-COO-저급 알킬렌, 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌 및 C3-8 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌; 및
    카르복시기에서,
    저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬렌, 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌 및 C3-8 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌;
    으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, X1, X2 및 X3이, 독립하여, CR2(단, R2가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, T가 시아노인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, Q가 카르복시인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, Y가 수소 원자, 히드록시 또는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, Y가 히드록시인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 환 J가 벤젠환인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 4 항에 있어서, 화학식 II
    (화학식 II)
    Figure 112014113779883-pct00089
    로 표시되는 기가 하기 화학식 IIa
    (화학식 IIa)
    Figure 112014113779883-pct00090
    [식 중,
    Z1, Z2 및 Z3은, 독립하여, CR7 또는 N;
    Y1 및 R7은, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(단, R7이 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)]로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, Z1 및 Z3이 CH, Z2가 CR8 또는 N;
    Y1 및 R8은, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, Z2는 CH인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서, Y1는 히드록시인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 4 항에 있어서, 환 J가 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 또는 동종의 헤테로 원자를 1∼3개 환 내에 갖는 5원환 헤테로 아릴환(단, 황 원자와 산소 원자가 서로 이웃하는 경우는 없음); 및 Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환가능한 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수이어도 되고, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 II
    (화학식 II)
    Figure 112014113779883-pct00091
    로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIb
    (화학식 IIb)
    Figure 112014113779883-pct00092
    [식 중,
    Z4, Z5 및 Z7은 산소 원자, 질소 원자, 황 원자(단, Z4 및 Z5가 동시에 산소 원자와 황 원자로부터 선택되는 원자인 경우는 없다.) 또는 CR9{R9는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(단, R9가 복수 있는 경우에는 그것들은 서로 동일하거나 상이해도 된다.)이다.}; Z6은 탄소 원자; Z4, Z5, Z6 및 Z7은 카르복시기가 결합한 탄소 원자와 함께 5원환 헤테로 아릴환을 형성함)]로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-시아노-5,6-디플루오로인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-5-메틸-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-클로로-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-플루오로-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(6-클로로-3-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(7-시아노-1,3-디옥솔로[4,5-f]인돌-5-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-트리플루오로메틸-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(5-클로로-3-시아노-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-5-히드록시-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-4-히드록시-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-히드록시-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-메톡시-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-4-플루오로-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    4-(3-시아노-6-이소프로필-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산, 및
    4-(3-시아노-6-플루오로-5-메틸-인돌-1-일)-2-히드록시-벤조산
    로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 4 항에 있어서, 화학식 II
    (화학식 II)
    Figure 112014113779883-pct00093
    로 표시되는 기가, 하기 화학식 IId
    (화학식 IId)
    Figure 112014113779883-pct00094
    로 표시되는 기; R1이 수소 원자; X1이 CR10(R10은 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬임); X2가 CR11(R11은 할로겐 원자 또는 저급 알킬임); 및 X3이 CH인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서, R10이 메틸 또는 메톡시; 및 R11이 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 기재된 (아자)인돌 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는, 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애 및 요로결석으로 구성된 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 고요산 혈증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 혈청 요산값 저하약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 요산 생성 억제약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분으로서 콜키신, 비스테로이드성 항염증약, 스테로이드 및 요알칼리화 약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 더 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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