JP6823359B2 - インドール誘導体の塩及びその結晶 - Google Patents
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Description
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、式：
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、式：
医薬品原体としては一般的に結晶が望まれている。しかしながら、本発明者が鋭意検討した結果、特許文献１記載の化合物（Ｂ）の結晶は、下記の試験例１（溶解度試験）にて記載の通り、水への溶解性に問題があることが判明した。しかしながら、水への溶解性が悪い場合、その薬物吸収性が問題となることが多い。また、医薬品として用いるには製剤の工夫が必要となることもある。それゆえ、化合物（Ｂ）を医薬品原体として使用するには溶解性の改良が求められる。
本発明は、高い溶解性を有し、医薬品原体としての使用に適する前記化合物（Ｂ）の別異な形態を提供することを課題とする。
本発明は、高い溶解性を有し、医薬品原体としての使用に適する前記化合物（Ｂ）の別異な形態を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸・ナトリウム塩またはその水和物が、極めて優れた溶解性を備え、しかも極めて良好な結晶性及び保存安定性を有していることから、医薬品原体として好適な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
（１）式
で表される化合物またはその水和物。
（２）結晶性である、前記（１）記載の化合物。
（３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２にピークを有するＡ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（４）以下の（ａ１）〜（ａ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＡ形結晶である、前記（２）または（３）記載の化合物：
（ａ１）６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ａ２）２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ａ３）３１６℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（５）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２にピークを有するＢ形結晶である、前記（２）記載化合物。
（６）以下の（ｂ１）〜（ｂ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＢ形結晶である、前記（２）または（５）記載の化合物：
（ｂ１）６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ２）２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｂ３）６０℃及び２８４℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（７）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１４０．１±０．２、１３４．３±０．２および１２２．０±０．２にピークを有するＣ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（８）以下の（ｃ１）〜（ｃ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＣ形結晶である、前記（７）記載の化合物：
（ｃ１）５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ２）２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｃ３）２８５℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（９）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２にピークを有するＤ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１０）以下の（ｄ１）〜（ｄ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＤ形結晶である、前記（９）記載の化合物：
（ｄ１）５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｄ２）２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｄ３）２７９℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（１１）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．４±０．２、１６３．３±０．２、１４１．２±０．２、１３６．５±０．２、１３２．４±０．２、１２６．８±０．２、１２３．５±０．２、１２０．０±０．２、１１６．９±０．２、１１１．４±０．２、１０９．４±０．２及び８５．５±０．２にピークを有するＡ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１２）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．６±０．２、１７４．４±０．２、１６３．６±０．２、１６２．４±０．２、１４１．０±０．２、１３５．２±０．２、１３２．５±０．２、１２８．６±０．２、１２６．５±０．２、１２３．６±０．２、１２１．５±０．２、１１８．６±０．２、１１６．２±０．２、１０９．７±０．２及び８６．７±０．２にピークを有するＢ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５±０．２、１６３．４±０．２、１３９．４±０．２、１３３．０±０．２、１２７．３±０．２、１２３．１±０．２、１２１．４±０．２、１１８．０±０．２、１１２．３±０．２、１０９．９±０．２及び８８．９±０．２にピークを有するＤ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１４）薬剤として使用のための、前記（１）〜（１３）記載の化合物。
（１５）血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に使用のための、前記（１）〜（１３）記載の化合物。
（１６）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法。
（１７）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物および薬理学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物。
（１）式
（２）結晶性である、前記（１）記載の化合物。
（３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２にピークを有するＡ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（４）以下の（ａ１）〜（ａ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＡ形結晶である、前記（２）または（３）記載の化合物：
（ａ１）６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ａ２）２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ａ３）３１６℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（５）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２にピークを有するＢ形結晶である、前記（２）記載化合物。
（６）以下の（ｂ１）〜（ｂ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＢ形結晶である、前記（２）または（５）記載の化合物：
（ｂ１）６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ２）２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｂ３）６０℃及び２８４℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（７）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１４０．１±０．２、１３４．３±０．２および１２２．０±０．２にピークを有するＣ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（８）以下の（ｃ１）〜（ｃ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＣ形結晶である、前記（７）記載の化合物：
（ｃ１）５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ２）２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｃ３）２８５℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（９）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２にピークを有するＤ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１０）以下の（ｄ１）〜（ｄ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＤ形結晶である、前記（９）記載の化合物：
（ｄ１）５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｄ２）２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｄ３）２７９℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。
（１１）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．４±０．２、１６３．３±０．２、１４１．２±０．２、１３６．５±０．２、１３２．４±０．２、１２６．８±０．２、１２３．５±０．２、１２０．０±０．２、１１６．９±０．２、１１１．４±０．２、１０９．４±０．２及び８５．５±０．２にピークを有するＡ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１２）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．６±０．２、１７４．４±０．２、１６３．６±０．２、１６２．４±０．２、１４１．０±０．２、１３５．２±０．２、１３２．５±０．２、１２８．６±０．２、１２６．５±０．２、１２３．６±０．２、１２１．５±０．２、１１８．６±０．２、１１６．２±０．２、１０９．７±０．２及び８６．７±０．２にピークを有するＢ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５±０．２、１６３．４±０．２、１３９．４±０．２、１３３．０±０．２、１２７．３±０．２、１２３．１±０．２、１２１．４±０．２、１１８．０±０．２、１１２．３±０．２、１０９．９±０．２及び８８．９±０．２にピークを有するＤ形結晶である、前記（２）記載の化合物。
（１４）薬剤として使用のための、前記（１）〜（１３）記載の化合物。
（１５）血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に使用のための、前記（１）〜（１３）記載の化合物。
（１６）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法。
（１７）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物および薬理学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物。
本発明は、別の態様として、以下の（１８）〜（２７）等に関する。
（１８）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として６．８、１３．２、１６．２、２６．２及び２７．８に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（１９）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．３７、１６３．３２、１４１．１８、１３６．４６、１３２．４２、１２６．８１、１２３．４７、１１９．９５、１１６．８８、１１１．４４、１０９．４３及び８５．５４に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２０）示差熱分析チャートにおいて、３１４℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２１）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として６．２、１２．４、１４．４、１９．１及び２８．９に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２２）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５９、１７４．３６、１６３．６１、１６２．４２、１４０．９８、１３５．２４、１３２．４７、１２８．６４、１２６．５４、１２３．５５、１２１．５３、１１８．５５、１１６．２１、１０９．７３及び８６．７３に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２３）示差熱分析チャートにおいて、７８℃及び２９２℃℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２４）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１３．７、２４．１、２７．０、２７．５及び２８．９に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２５）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５４、１６３．４２、１３９．４３、１３３．０２、１２７．２７、１２３．１１、１２１．４１、１１８．０３、１１２．３０、１０９．８６及び８８．９０に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。（２６）示差熱分析チャートにおいて、２９０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２７）前記（１８）〜（２６）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として６．８、１３．２、１６．２、２６．２及び２７．８に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（１９）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．３７、１６３．３２、１４１．１８、１３６．４６、１３２．４２、１２６．８１、１２３．４７、１１９．９５、１１６．８８、１１１．４４、１０９．４３及び８５．５４に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２０）示差熱分析チャートにおいて、３１４℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２１）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として６．２、１２．４、１４．４、１９．１及び２８．９に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２２）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５９、１７４．３６、１６３．６１、１６２．４２、１４０．９８、１３５．２４、１３２．４７、１２８．６４、１２６．５４、１２３．５５、１２１．５３、１１８．５５、１１６．２１、１０９．７３及び８６．７３に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２３）示差熱分析チャートにおいて、７８℃及び２９２℃℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２４）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１３．７、２４．１、２７．０、２７．５及び２８．９に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２５）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５４、１６３．４２、１３９．４３、１３３．０２、１２７．２７、１２３．１１、１２１．４１、１１８．０３、１１２．３０、１０９．８６及び８８．９０に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。（２６）示差熱分析チャートにおいて、２９０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物。
（２７）前記（１８）〜（２６）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
本発明の化合物（Ａ）またはその水和物は、極めて良好な溶解性、結晶性および保存安定性を有する。また、化合物（Ａ）の結晶は流動性に優れており、例えば、製剤化において取扱い易い結晶である。
本発明の化合物（Ａ）またはその水和物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる遊離体である化合物（Ｂ）と、等量（１．０当量）又は小過剰量の塩基とを有機溶媒／水の混合溶媒中で混合および加熱し、冷却後に析出した固体をろ取する。得られた固体を必要に応じ実験室雰囲気下（約２５℃／５０％相対湿度）で風乾、加熱又は（および）減圧により乾燥、並びに乾燥後、必要に応じ加湿条件下で保存することにより、化合物（Ａ）またはその水和物を製造することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機溶媒と水の混合溶媒においては、Ａ形結晶を得る場合には有機溶媒の比率を大きくするのが好ましく、Ｂ形結晶を得る場合には水の比率を大きくすることが好ましい。結晶の乾燥条件としては、Ｂ形結晶を得る場合には実験室雰囲気下（約２５℃／５０％相対湿度）で風乾、又は乾燥後に加湿条件下で保存することが好ましい。また、Ｄ形結晶は、例えば、上記に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる化合物（Ａ）またはその水和物に水と１，４−ジオキサンの混液を加え加熱溶解し、熱時ろ過して得られた溶液を凍結乾燥した後、得られた固体にアセトニトリルを加え混合し、混合物から固体を取り出し、乾燥することにより製造することもできる。
例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる遊離体である化合物（Ｂ）と、等量（１．０当量）又は小過剰量の塩基とを有機溶媒／水の混合溶媒中で混合および加熱し、冷却後に析出した固体をろ取する。得られた固体を必要に応じ実験室雰囲気下（約２５℃／５０％相対湿度）で風乾、加熱又は（および）減圧により乾燥、並びに乾燥後、必要に応じ加湿条件下で保存することにより、化合物（Ａ）またはその水和物を製造することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機溶媒と水の混合溶媒においては、Ａ形結晶を得る場合には有機溶媒の比率を大きくするのが好ましく、Ｂ形結晶を得る場合には水の比率を大きくすることが好ましい。結晶の乾燥条件としては、Ｂ形結晶を得る場合には実験室雰囲気下（約２５℃／５０％相対湿度）で風乾、又は乾燥後に加湿条件下で保存することが好ましい。また、Ｄ形結晶は、例えば、上記に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる化合物（Ａ）またはその水和物に水と１，４−ジオキサンの混液を加え加熱溶解し、熱時ろ過して得られた溶液を凍結乾燥した後、得られた固体にアセトニトリルを加え混合し、混合物から固体を取り出し、乾燥することにより製造することもできる。
本発明の化合物（Ａ）またはその水和物は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の化合物（Ａ）またはその水和物と慣用されている製剤担体とを混合することにより固形医薬組成物を調製することができる。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である（化合物（Ａ）またはその水和物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の内容を以下の実施例及び試験例を用いて、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
（実施例１）
Ａ形結晶
化合物（Ｂ）（１１６８．９ｍｇ）とエタノール（１７．５ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）を混合し８０℃で加熱した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、同温下にて約１時間、室温で３日間攪拌した。混合物から固体を取り出し，エタノールと水の混液（エタノール３容量と水１容量を混合した液）（５００μＬ）で洗浄した。得られた固体を７０℃にて３時間減圧乾燥し、Ａ形結晶を得た（収量１１７９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
Ａ形結晶
化合物（Ｂ）（１１６８．９ｍｇ）とエタノール（１７．５ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）を混合し８０℃で加熱した。混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、同温下にて約１時間、室温で３日間攪拌した。混合物から固体を取り出し，エタノールと水の混液（エタノール３容量と水１容量を混合した液）（５００μＬ）で洗浄した。得られた固体を７０℃にて３時間減圧乾燥し、Ａ形結晶を得た（収量１１７９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
（実施例２）
Ｂ形結晶
化合物（Ｂ）（２０３５ｍｇ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．３１ｍＬとエタノールと水の混液（エタノール１容量と水１容量を混合した液）（１２０ｍＬ）を混合し７０℃にて加熱し溶解した。溶液を熱時ろ過し，得られた溶液を室温で約２時間攪拌した。析出した固体をろ取し，エタノールと水の混液（エタノール１容量と水１容量を混合した液）（１ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を実験室雰囲気下（約２５℃/５０％相対湿度）で約３時間風乾し、Ｂ形結晶を得た（収量１．８５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
Ｂ形結晶
化合物（Ｂ）（２０３５ｍｇ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．３１ｍＬとエタノールと水の混液（エタノール１容量と水１容量を混合した液）（１２０ｍＬ）を混合し７０℃にて加熱し溶解した。溶液を熱時ろ過し，得られた溶液を室温で約２時間攪拌した。析出した固体をろ取し，エタノールと水の混液（エタノール１容量と水１容量を混合した液）（１ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を実験室雰囲気下（約２５℃/５０％相対湿度）で約３時間風乾し、Ｂ形結晶を得た（収量１．８５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
（実施例３）
Ｄ形結晶
化合物（Ａ）（２０００ｍｇ）と水と１，４−ジオキサン混液（体積比１：１）１００ｍＬを混合し、７０℃で加熱し溶解した。得られた溶液を水と１，４−ジオキサン混液（体積比１：１）２０ｍＬにて洗い込みながらグラスフィルターでろ過した。得られたろ液をドライアイス−アセトンバスにて急激に冷却し固体とした。その後、得られた固体を取り出し，その固体を約１日間減圧乾燥した（収量１９５６ｍｇ）。得られた固体の一部（１１００ｍｇ）を取り出し、室温下でアセトニトリル２０ｍＬを加え、すぐに７０℃の湯浴で１分加温し、室温下で１０分間撹拌した。混合物から固体を取り出し、アセトニトリル１ｍＬで洗い込み、約１時間室温下にて減圧乾燥し、Ｄ形結晶を得た（収量９２３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
Ｄ形結晶
化合物（Ａ）（２０００ｍｇ）と水と１，４−ジオキサン混液（体積比１：１）１００ｍＬを混合し、７０℃で加熱し溶解した。得られた溶液を水と１，４−ジオキサン混液（体積比１：１）２０ｍＬにて洗い込みながらグラスフィルターでろ過した。得られたろ液をドライアイス−アセトンバスにて急激に冷却し固体とした。その後、得られた固体を取り出し，その固体を約１日間減圧乾燥した（収量１９５６ｍｇ）。得られた固体の一部（１１００ｍｇ）を取り出し、室温下でアセトニトリル２０ｍＬを加え、すぐに７０℃の湯浴で１分加温し、室温下で１０分間撹拌した。混合物から固体を取り出し、アセトニトリル１ｍＬで洗い込み、約１時間室温下にて減圧乾燥し、Ｄ形結晶を得た（収量９２３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶について、粉末Ｘ線回折、熱分析、１３Ｃ固体ＮＭＲス
ペクトルを以下の条件で測定し、各データを得た。
ペクトルを以下の条件で測定し、各データを得た。
粉末Ｘ線回折については、結晶を軽く乳鉢粉砕して粗大な粒子を粉砕した後、粉末Ｘ線回折装置X’Pert Pro MPD（スペクトリス株式会社パナリティカル事業部）を用いて反射法で測定した。
測定条件
放射線源：ＣｕＫα線
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶の回折図を図１〜３に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））及び回折ピークの相対強度（％）を表１〜３に示す。
測定条件
放射線源：ＣｕＫα線
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶の回折図を図１〜３に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））及び回折ピークの相対強度（％）を表１〜３に示す。
粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、２θ値及び全体的な回折パターンが重要である。Ｘ線回折パターンにおける相対強度が、試料条件や測定条件によって変動しうることは、一般に公知である。なお、粉末Ｘ線回折による回折パターンの２θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。典型的な２θ値の変動は、約±０．２（°）である。
熱分析については、差動型示差熱天秤TG-DTA TG8120（株式会社リガク）を用いて窒素ガス雰囲気下にて測定した。
測定条件
昇温速度：１０℃／分
基準物質：酸化アルミニウム
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶のチャートを図４〜６にそれぞれ示す。
Ａ形結晶の吸熱ピーク：３１４℃付近（ピークトップの温度）
：３１６℃付近（オンセットの温度）
Ｂ形結晶の吸熱ピーク：７８℃付近及び２９２℃付近（ピークトップの温度）
：６０℃付近及び２８４℃付近（オンセットの温度）
Ｂ形結晶の重量減少（約５０〜１００℃付近）：約９％
Ｄ形結晶の吸熱ピーク：２９０℃付近（ピークトップの温度）
：２７９℃付近（オンセットの温度）
なお、熱分析における重量変化および吸熱変化は、試料条件や測定条件によって変動することがある。
測定条件
昇温速度：１０℃／分
基準物質：酸化アルミニウム
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶のチャートを図４〜６にそれぞれ示す。
Ａ形結晶の吸熱ピーク：３１４℃付近（ピークトップの温度）
：３１６℃付近（オンセットの温度）
Ｂ形結晶の吸熱ピーク：７８℃付近及び２９２℃付近（ピークトップの温度）
：６０℃付近及び２８４℃付近（オンセットの温度）
Ｂ形結晶の重量減少（約５０〜１００℃付近）：約９％
Ｄ形結晶の吸熱ピーク：２９０℃付近（ピークトップの温度）
：２７９℃付近（オンセットの温度）
なお、熱分析における重量変化および吸熱変化は、試料条件や測定条件によって変動することがある。
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルについては、検体を4 mmのジルコニア製のローターに充填し、Bruker社製 Avance DRX500を用いて、CP／MAS法により測定した。また、外部標準として、グリシンのカルボニル炭素を１７６．４２ｐｐｍに合わせた。
測定条件
回転速度：１０ｋＨｚ
コンタクトタイム（Ｐ１５）：３．０ｍ秒
繰り返し時間（ｄ１）：５．０秒
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶のスペクトルチャートを図７〜９にそれぞれ示し、代表的なピークの小数点以下第１位までの化学シフト値（δ（ｐｐｍ））（小数点以下第２位までの化学シフト値（δ（ｐｐｍ）））を表４〜６に示す。
測定条件
回転速度：１０ｋＨｚ
コンタクトタイム（Ｐ１５）：３．０ｍ秒
繰り返し時間（ｄ１）：５．０秒
得られたＡ、ＢおよびＤ形結晶のスペクトルチャートを図７〜９にそれぞれ示し、代表的なピークの小数点以下第１位までの化学シフト値（δ（ｐｐｍ））（小数点以下第２位までの化学シフト値（δ（ｐｐｍ）））を表４〜６に示す。
なお、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによる化学シフト値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。典型的な化学シフト値の変動は、約±０．２（δ（ｐｐｍ））である。
（実施例４）
Ｃ形結晶
実施例２で得たＢ形結晶の一部（１．００６ｇ）を８０℃にて終夜減圧乾燥し、Ｃ形結晶を得た（収量：０．８９３６ｇ）。
得られたＣ形結晶について、Ａ、ＢおよびＤ形結晶と同様の方法で、粉末Ｘ線回折、熱分析、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを測定し、各データを得た。
得られたデータを下記に示し、各図を図１０〜１２に示す。
Ｃ形結晶の吸熱ピーク：２９５℃付近（ピークトップの温度）
：２８５℃付近（オンセットの温度）
Ｃ形結晶
実施例２で得たＢ形結晶の一部（１．００６ｇ）を８０℃にて終夜減圧乾燥し、Ｃ形結晶を得た（収量：０．８９３６ｇ）。
得られたＣ形結晶について、Ａ、ＢおよびＤ形結晶と同様の方法で、粉末Ｘ線回折、熱分析、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを測定し、各データを得た。
得られたデータを下記に示し、各図を図１０〜１２に示す。
Ｃ形結晶の吸熱ピーク：２９５℃付近（ピークトップの温度）
：２８５℃付近（オンセットの温度）
フーリエ変換−ラマン分光の測定
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶について、RAM II FT−ラマンモジュール付Vertex 70 FT-IR分光器（Bruker社）を用い、サンプルローター（Ventacon、UK）を使用して、フーリエ変換−ラマン分光（FT−ラマン）を測定した。
測定条件
近赤外レーザー：1064 nm
検出器：液体窒素冷却型ゲルマニウム検出器
レーザー出力：２００ｍＷ（Ａ、ＢおよびＣ形結晶）
：１００ｍＷ（Ｄ形結晶）
得られた代表的なピークを以下の表９に示し、スペクトルチャートを図１３〜１６に示す。
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶について、RAM II FT−ラマンモジュール付Vertex 70 FT-IR分光器（Bruker社）を用い、サンプルローター（Ventacon、UK）を使用して、フーリエ変換−ラマン分光（FT−ラマン）を測定した。
測定条件
近赤外レーザー：1064 nm
検出器：液体窒素冷却型ゲルマニウム検出器
レーザー出力：２００ｍＷ（Ａ、ＢおよびＣ形結晶）
：１００ｍＷ（Ｄ形結晶）
得られた代表的なピークを以下の表９に示し、スペクトルチャートを図１３〜１６に示す。
なお、フーリエ変換−ラマン分光スペクトルによる波数は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。典型的な波数の変動は、約±１（ｃｍ−１）である。
例えば、錠剤中の各結晶形の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、粉末X線回折及びFT-ラマンスペクトルは、錠剤をわずかな圧力により粉砕した後、上述の方法と同様の方法で測定することができる。
（比較例１）
化合物（Ｂ）の結晶
特許文献1の実施例１８８に記載の方法で得られた化合物（Ｂ）の結晶について、粉末Ｘ線回折をＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶と同様に測定した。得られた回折図を図１７に示す。
（比較例２）
化合物（Ｂ）のベンザチン塩の結晶（以下、ベンザチン塩の結晶と称する）
化合物（Ｂ）１００ｍｇとＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン４３．２ｍｇとエタノール／水の混合溶媒（体積比１／１）２ｍＬを混合し、８０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を室温下で放冷し、終夜撹拌した。混合物から固体を取り出し、エタノール／水の混合溶媒（体積比１／１）１００μＬで２回洗浄した。得られた固体を３０分間風乾した後、７０℃で３時間減圧乾燥し、ベンザチン塩の結晶を得た（収量１０９．０ｍｇ）
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：３．０４（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４６（７Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）
化合物（Ｂ）の結晶
特許文献1の実施例１８８に記載の方法で得られた化合物（Ｂ）の結晶について、粉末Ｘ線回折をＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶と同様に測定した。得られた回折図を図１７に示す。
（比較例２）
化合物（Ｂ）のベンザチン塩の結晶（以下、ベンザチン塩の結晶と称する）
化合物（Ｂ）１００ｍｇとＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン４３．２ｍｇとエタノール／水の混合溶媒（体積比１／１）２ｍＬを混合し、８０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を室温下で放冷し、終夜撹拌した。混合物から固体を取り出し、エタノール／水の混合溶媒（体積比１／１）１００μＬで２回洗浄した。得られた固体を３０分間風乾した後、７０℃で３時間減圧乾燥し、ベンザチン塩の結晶を得た（収量１０９．０ｍｇ）
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：３．０４（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４６（７Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）
比較例２で得られたベンザチン塩の結晶について、粉末Ｘ線回折をＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶と同様に測定した。得られた回折図を図１８に示す。
本発明において、化合物（Ａ）のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル及びＦＴ−ラマン分光の上記ピークを組み合わせて、同定することもできる。
化合物（Ａ）のＡ形結晶を同定する態様として、例えば、以下の（Ａ−１）〜（Ａ−３）態様が挙げられる。
（Ａ−１）１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ａ−２）１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ａ−３）６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ａ−１）１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ａ−２）１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ａ−３）６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
化合物（Ａ）のＢ形結晶を同定する態様として、例えば、以下の（Ｂ−１）〜（Ｂ−３）態様が挙げられる。
（Ｂ−１）１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｂ−２）１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｂ−３）６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｂ−１）１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｂ−２）１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｂ−３）６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
化合物（Ａ）のＣ形結晶を同定する態様として、例えば、以下の（Ｃ−１）〜（Ｃ−３）態様が挙げられる。
（Ｃ−１）１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｃ−２）１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｃ−３）５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｃ−１）１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｃ−２）１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｃ−３）５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１４０．１±０．２、１３４．２±０．２および１２２．０±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
化合物（Ａ）のＤ形結晶を同定する態様として、例えば、以下の（Ｄ−１）〜（Ｄ−３）態様が挙げられる。
（Ｄ−１）１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｄ−２）１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｄ−４）５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｄ−１）１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（Ｄ−２）１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン。
（Ｄ−４）５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２の化学シフト値（δ（ｐｐｍ））におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；及び
２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル。
（試験例１）
溶解度試験
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶、化合物（Ｂ）およびベンザチン塩の結晶を、それぞれ、水に懸濁させ３７℃で振とうした。このとき、各結晶２０ｍｇに対して、水２ｍＬまたは各結晶３０ｍｇに対して水６ｍＬを加え懸濁液を調製した。各懸濁液の一部をろ過し、得られたろ液をＨＰＬＣにより測定した。別途、調製した既知濃度の標準溶液を同様の条件でＨＰＬＣにより測定し、得られた面積値から検量線を作成した。得られた検量線よりそれぞれの結晶の溶解度を計算し比較した。ＨＰＬＣによる測定条件は下記の通りである。
溶解度試験
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶、化合物（Ｂ）およびベンザチン塩の結晶を、それぞれ、水に懸濁させ３７℃で振とうした。このとき、各結晶２０ｍｇに対して、水２ｍＬまたは各結晶３０ｍｇに対して水６ｍＬを加え懸濁液を調製した。各懸濁液の一部をろ過し、得られたろ液をＨＰＬＣにより測定した。別途、調製した既知濃度の標準溶液を同様の条件でＨＰＬＣにより測定し、得られた面積値から検量線を作成した。得られた検量線よりそれぞれの結晶の溶解度を計算し比較した。ＨＰＬＣによる測定条件は下記の通りである。
ベンザチン塩の結晶以外の測定条件については溶解度試験ＨＰＬＣ条件（１）、ベンザチン塩の結晶の測定条件については溶解度試験ＨＰＬＣ条件（２）を用いた。
溶解度試験ＨＰＬＣ条件（１）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのリン酸二水素カリウム、１０ｍｍｏｌのリン酸水素二カリウムおよび水１０００ｍＬを混合した溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜７．５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝６０／４０
溶解度試験ＨＰＬＣ条件（２）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのリン酸二水素カリウム、１０ｍｍｏｌのリン酸水素二カリウムおよび水１０００ｍＬを混合した溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜１７分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０
溶解度試験ＨＰＬＣ条件（１）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのリン酸二水素カリウム、１０ｍｍｏｌのリン酸水素二カリウムおよび水１０００ｍＬを混合した溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜７．５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝６０／４０
溶解度試験ＨＰＬＣ条件（２）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのリン酸二水素カリウム、１０ｍｍｏｌのリン酸水素二カリウムおよび水１０００ｍＬを混合した溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜１７分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０
水におけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶、化合物（Ｂ）及びベンザチン塩の結晶の溶解度値を表１０に示す。試験開始２時間後の各結晶の溶解度を比較した。化合物（Ｂ）の結晶に対して、ベンザチン塩の結晶が約４倍の溶解度であるのに対し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶は、化合物（Ｂ）の結晶に対してそれぞれ約４００倍、約１００倍、約１３５倍、約４３４倍の溶解度が認められた。上記のことから、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶では、化合物（Ｂ）に対して顕著な溶解性の向上が認められた。
（試験例２）
安定性試験１
Ａ、ＢおよびＤ形結晶を４０℃７５％相対湿度で開放下において保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性および化学的安定性を調べた。検体の開始時と２箇月後の試料につき、粉末Ｘ線回折を実施例１と同様に測定して結晶形の物理的安定性を確認し、類縁物質の量を下記のＨＰＬＣ測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。結果を表１１に示す。４０℃７５％相対湿度開放保存下において、いずれの結晶も結晶形の変化は認められなかった。また、Ａ、ＢおよびＤ形結晶は、いずれも、化学的に安定であった。
安定性試験１
Ａ、ＢおよびＤ形結晶を４０℃７５％相対湿度で開放下において保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性および化学的安定性を調べた。検体の開始時と２箇月後の試料につき、粉末Ｘ線回折を実施例１と同様に測定して結晶形の物理的安定性を確認し、類縁物質の量を下記のＨＰＬＣ測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。結果を表１１に示す。４０℃７５％相対湿度開放保存下において、いずれの結晶も結晶形の変化は認められなかった。また、Ａ、ＢおよびＤ形結晶は、いずれも、化学的に安定であった。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨを６．０に調整した液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜１０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０
１０〜２０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０〜２５／７５（グラジエント）
２０〜３０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝２５／７５
注入量：５μＬ
試料溶液：検体に移動相Ａと移動相Ｂの混液を加え、約０．５ｍｇ／ｍＬに調製した液。ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨを６．０に調整した液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０〜１０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０
１０〜２０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７０／３０〜２５／７５（グラジエント）
２０〜３０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝２５／７５
注入量：５μＬ
試料溶液：検体に移動相Ａと移動相Ｂの混液を加え、約０．５ｍｇ／ｍＬに調製した液。ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
（試験例３）
安定性試験２
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶を４０℃で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性および化学的安定性を調べた。試験例２と同様の方法で確認した。結果を表１２に示す。４０℃保存下において、いずれの結晶も結晶形の変化は認められなかった。また、いずれの結晶も化学的に安定であった。
安定性試験２
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶を４０℃で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性および化学的安定性を調べた。試験例２と同様の方法で確認した。結果を表１２に示す。４０℃保存下において、いずれの結晶も結晶形の変化は認められなかった。また、いずれの結晶も化学的に安定であった。
（試験例４）
水分吸脱着試験
化合物（Ａ）のＡ形結晶および化合物（Ｂ）について、水分吸脱着の測定を以下の条件で行った。結果を表１３に示し、水分吸脱着等温線を図１９〜２０に示す。
（使用機器）
水分吸脱着測定装置ＩＧＡｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ社）
（操作）
＜測定に使用した検体及び量＞
化合物（Ｂ）の結晶：約５ｍｇ
Ａ形結晶：約１７ｍｇ
＜前処理：乾燥＞
各検体を水分吸脱着測定装置内におき，温湿度を６０℃／０％ＲＨに設定し，６０分以上乾燥した。乾燥後，温湿度を２５℃／０％ＲＨに設定し，３０分以上質量を安定化させた。
＜測定＞
乾燥した上記検体につき，吸着については相対湿度を１０％ＲＨ〜９０％ＲＨまで１０％ＲＨ毎，脱着については９０％ＲＨ〜０％ＲＨまで１０％ＲＨ毎，相対湿度を制御しながら検体質量を連続的に測定した。水分吸脱着測定装置の測定条件設定は，以下のとおりとした。
＜測定条件＞
Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ｂｅｇｉｎ ｗｉｔｈ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｃａｎ
Ｆｉｒｓｔ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ：１０％ＲＨ
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：２５０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｍｏｄｅ：Ｆ１
Ｍｉｎ Ｔｉｍｅ：３０ Ｍｉｎｕｔｅｓ
Ｔｉｍｅｏｕｔ：６０ Ｍｉｎｕｔｅｓ
Ｗａｉｔ Ｕｎｔｉｌ：９９ ％
水分吸脱着試験
化合物（Ａ）のＡ形結晶および化合物（Ｂ）について、水分吸脱着の測定を以下の条件で行った。結果を表１３に示し、水分吸脱着等温線を図１９〜２０に示す。
（使用機器）
水分吸脱着測定装置ＩＧＡｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ社）
（操作）
＜測定に使用した検体及び量＞
化合物（Ｂ）の結晶：約５ｍｇ
Ａ形結晶：約１７ｍｇ
＜前処理：乾燥＞
各検体を水分吸脱着測定装置内におき，温湿度を６０℃／０％ＲＨに設定し，６０分以上乾燥した。乾燥後，温湿度を２５℃／０％ＲＨに設定し，３０分以上質量を安定化させた。
＜測定＞
乾燥した上記検体につき，吸着については相対湿度を１０％ＲＨ〜９０％ＲＨまで１０％ＲＨ毎，脱着については９０％ＲＨ〜０％ＲＨまで１０％ＲＨ毎，相対湿度を制御しながら検体質量を連続的に測定した。水分吸脱着測定装置の測定条件設定は，以下のとおりとした。
＜測定条件＞
Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ｂｅｇｉｎ ｗｉｔｈ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｃａｎ
Ｆｉｒｓｔ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ：１０％ＲＨ
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：２５０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｍｏｄｅ：Ｆ１
Ｍｉｎ Ｔｉｍｅ：３０ Ｍｉｎｕｔｅｓ
Ｔｉｍｅｏｕｔ：６０ Ｍｉｎｕｔｅｓ
Ｗａｉｔ Ｕｎｔｉｌ：９９ ％
上記条件において、化合物（Ａ）のＡ形結晶は、化合物（Ｂ）の結晶と比較し、1/3の水分変動であった。
以上の通り、本発明の化合物（Ａ）またはその水和物は極めて優れた溶解性及び安定性を示した。更にＡ形結晶は水分変動も少なく医薬品原体としてより好ましい。
本発明に係る化合物（Ａ）またはその水和物は、優れた溶解性やその他物性を有しており、医薬品原体として有用である上、医薬品の工業的生産に適している。
Claims (14)
- １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２０．０±０．２、１１６．９±０．２及び１０９．４±０．２にピークを有するＡ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- 以下の（ａ１）〜（ａ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＡ形結晶であって、少なくとも（ａ１）の物理的特性を有することを特徴とする、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶：
（ａ１）６．８±０．２、１３．２±０．２及び１６．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ａ２）２２２８±１、１５３５±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ａ３）３１６℃に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。 - １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１６２．４±０．２、１３５．２±０．２及び１１６．２±０．２にピークを有するＢ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- 以下の（ｂ１）〜（ｂ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＢ形結晶であって、少なくとも（ｂ１）の物理的特性を有することを特徴とする、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶：
（ｂ１）６．２±０．２及び１２．４±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ２）２２３８±１、１６０１±１、１５４０±１および１５１６±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｂ３）６０℃及び２８４℃に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。 - １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１４０．１±０．２、１３４．３±０．２および１２２．０±０．２にピークを有するＣ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- 以下の（ｃ１）〜（ｃ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＣ形結晶である、請求項５記載の結晶：
（ｃ１）５．４±０．２、１１．９±０．２および１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｃ２）２２３５±１、１５３５±１および１５０９±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｃ３）２８５℃に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。 - １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１２７．３±０．２、１１８．０±０．２および１１２．３±０．２にピークを有するＤ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- 以下の（ｄ１）〜（ｄ３）からなる群から選択される１〜３つの物理的特性によって特徴付けられるＤ形結晶である、請求項７記載の結晶：
（ｄ１）５．５±０．２、１３．７±０．２及び１４．２±０．２の回折角（２θ（°））におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｄ２）２２３０±１、１５３２±１および１５０８±１の波数（ｃｍ−１）におけるピークを含むFT-ラマンスペクトル；および
（ｄ３）２７９℃に吸熱ピークのオンセット温度を有する示差熱分析スペクトル。 - １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．４±０．２、１６３．３±０．２、１４１．２±０．２、１３６．５±０．２、１３２．４±０．２、１２６．８±０．２、１２３．５±０．２、１２０．０±０．２、１１６．９±０．２、１１１．４±０．２、１０９．４±０．２及び８５．５±０．２にピークを有するＡ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．６±０．２、１７４．４±０．２、１６３．６±０．２、１６２．４±０．２、１４１．０±０．２、１３５．２±０．２、１３２．５±０．２、１２８．６±０．２、１２６．５±０．２、１２３．６±０．２、１２１．５±０．２、１１８．６±０．２、１１６．２±０．２、１０９．７±０．２及び８６．７±０．２にピークを有するＢ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７６．５±０．２、１６３．４±０．２、１３９．４±０．２、１３３．０±０．２、１２７．３±０．２、１２３．１±０．２、１２１．４±０．２、１１８．０±０．２、１１２．３±０．２、１０９．９±０．２及び８８．９±０．２にピークを有するＤ形結晶である、４−（３−シアノインドール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸のナトリウム塩の結晶。
- 薬剤として使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶。
- 血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶。
- 請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶および薬理学的に許容される医薬品添加物を含有する医薬組成物。
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