CN105153066B - 盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法，包括沃替西汀盐酸盐的三种新晶型，以及它们的制备方法和在制备治疗抑郁症等疾病的药物中的用途。本发明的沃替西汀盐酸盐三种新晶型在继承了原有的沃替西汀药物的治疗抑郁症等特质外，在溶解度、安全性和纯度等方面具有改进特性，有利于药物制剂的制备和质量的提高。
Description
技术领域
本发明属于药物晶体技术领域，具体地说,是涉及抗抑郁药沃替西汀盐酸盐及其晶体或晶型，特别是沃替西汀盐酸盐及其三种晶型，还涉及所述盐及其晶体或晶型的制备方法及其在制备治疗抑郁症等疾病的药物中的用途。
背景技术
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，也称为沃替西汀(Vortioxetine)，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT 1B受体部分激动剂及5-HT 3、5-HT1D及5-HT 7受体拮抗剂的作用；该药作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀的多模式作用属性(multimodal activity profile)，预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药，有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重性抑郁症患者带来益处。沃替西汀的结构式如下：
沃替西汀结构中含有碱性基团，即胺基，可与许多有机酸和无机酸成盐，以改善其极差的溶解性。专利文献CN101472906B和WO2014044721A1公开了呈晶体形态的沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐以及它们的制备方法及表征，同时，该专利文献还指出上述公开的氢溴酸沃替西汀β晶型最稳定，具有高熔点、较低的溶解度和良好的非吸湿性，特别适用于制备片剂。
专利文献WO2015035802A1公开了呈晶体形态的沃替西汀半氢溴酸以及沃替西汀氢溴酸盐异丙醇溶剂化合物以及它们的制备方法及表征，该专利指出CN101472906B报道的最稳定的晶体(氢溴酸沃替西汀β晶型)在水中或乙醇中的晶浆，不能维持原有的结晶形态，而是转变成半氢溴酸盐晶体。
专利文献CN201380060097又公开了沃替西汀氢溴酸盐的两种新晶型——沃替西汀氢溴酸盐一水合物晶型和δ晶型，以及它们的制备方法和表征，报道的δ晶型具有高溶解性和低吸湿性。
2013年9月，沃替西汀氢溴酸盐在美国批准上市，商品名为：Brintellix，其口服片剂含沃替西汀氢溴酸盐作为药物活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。
本研究人通过研究发现，文献CN101472906B和WO2014044721A1公开的沃替西汀盐酸盐两种晶型(无水晶型及水合物晶型)具有以下缺陷：
沃替西汀盐酸盐无水晶型不纯，且稳定性差，室温条件下易发生转晶。
沃替西汀盐酸盐水合物晶型不稳定，易吸湿，高温下脱水。
从美国FDA橙皮书和中国药典的统计数据可看出，收载的成盐药物中，盐酸盐和钠盐的出现频率最高。究其原因，是由于这两种盐不仅便于制备，且钠离子和氯离子均是内源性的，为机体中最丰富的电解质。目前临床上使用的是沃替西汀氢溴酸盐，氢溴酸盐因在其生产过程中使用的氢溴酸而存在缺点，即氢溴酸强腐蚀性和毒性而难以在工业上处理。此外，由于氢溴酸的强还原性，对空气和光敏感，使其要求特定的运输、储存和使用步骤。因此，本发明人对沃替西汀盐酸盐作进一步研究，研究发现了沃替西汀盐酸盐的三种新晶型，此三种新晶型不同于专利文献CN101472906B公开的沃替西汀盐酸盐晶型。为了满足药物固体制剂对于药物活性形态的严格要求(特别是晶型纯度要求)，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域需要开发新的沃替西汀的盐及其晶体或晶型。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了具有更高纯度和更高稳定性的沃替西汀盐酸盐的三种新晶型(晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ)，以及他们的制备方法。
本发明的另一目的是提供了沃替西汀盐酸盐及其三种晶型的制药用途。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：
本发明公开了一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的基本结构单元，所述的晶体属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为β＝111.406(2)°，晶胞体积晶胞内分子数＝4。
作为进一步地改进，本发明所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ具有如图3所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：10.6、12.3、14.7、14.9、16.3、16.9、19.4、20.2、21.9、22.5、23.0、24.4、25.8、28.4等。
作为进一步地改进，所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的傅里叶红外光谱显示，其在波数为3427、2949、2920、2831、2790、2758、2721、2474、1596、1581、1470、1446、1376、1327、1230、1149、1122、1083、1041、925、813、764、726、685、541、455cm-1有特征峰，如图6。
作为进一步地改进，所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，其TGA图谱(图4)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图5)显示，其熔点约为235℃。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃；加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到自然沉淀，在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌10～30min后，自然冷却至室温后再搅拌1～2h，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂。更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮，回流溶解温度40～70℃。
本发明还还公开了一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的基本结构单元，所述的晶体属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为 β＝100.212(2)°，晶胞体积
作为进一步地改进，本发明所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ具有如图7所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.8、9.7、13.5、14.4、15.5、16.1、16.7、17.1、18.9、19.1、19.5、20.0、20.4、20.8、22.3、22.9、23.9、24.5、25.4等。
作为进一步地改进，本发明所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的傅里叶红外光谱显示，其在波数为3425、2919、2823、2792、2754、2682、2614、2467、1581、1465、1447、1379、1315、1243、1151、1122、1087、1041、928、821、752、727、680、538、456cm-1有特征峰，如图10。
作为进一步地改进，所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，其TGA图谱(图8)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图9)显示，其在229℃、234℃两处为相变峰，熔点约为238℃。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；加入0.1％～0.5％的沃替西汀半盐酸盐，再滴加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到白色沉淀产生，在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌10～30min后，移至室温搅拌0.5～1h，过滤分离白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂。更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮，回流溶解温度40～70℃。
另外，本发明公开了一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的基本结构单元，属于正交晶系，Pbcn空间群，晶胞参数为晶胞体积
作为进一步地改进，本发明所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ具有如图11所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.8、9.7、13.5、14.4、15.5、16.1、16.7、17.1、18.9、19.1、19.5、20.0、 20.4、20.8、22.3、22.9、23.9、24.5、25.4等。
作为进一步地改进，本发明所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的傅里叶红外光谱显示，其在波数为3422、2949、2828、2793、2758、2717、2617、2468、1582、1465、1377、1269、1235、1149、1040、930、820、754、679、538、460cm-1有特征峰，如图14。
作为进一步地改进，所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，其TGA图谱(图12)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图13)显示，其在228℃处为相变峰，熔点约为235℃。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备方法，其包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；在回流温度下快速滴加入等摩尔的37％的盐酸溶液，滴加结束后再搅拌5～15min，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂。更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮，回流溶解温度40～70℃。
本发明相对于现有技术有以下有益效果：
与已知的沃替西汀氢溴酸盐相比，本发明的沃替西汀盐酸盐含有氯离子是内源性的物质，为机体中最丰富的电解质，相对毒性低，在制剂中应用更加安全、更加有效，也更适用于高剂量药物的临床适用。
通过平衡溶解度实验显示(表7)，本发明的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ、晶型Ⅲ以及晶型Ⅳ在37℃的水中的水溶性得到了提高。溶解后可以制成更多的剂型，如口服液、注射液、冲剂、糖浆剂等，丰富了沃替西汀的剂型，提高了该药物的应用范围。
表7各种固体形式的沃替西汀在37℃水中的溶解度
本发明中检测药物晶型结构及性能的仪器如下：
单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°,扫描速度5°/min
热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。
差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～300℃。
附图说明
图1是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的晶体结构图；
图2是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的氢键连接图；
图3沃替西汀盐酸盐晶型ⅡX-射线粉末衍射(PXRD)图；
图4是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的热重分析(TG)图；
图5是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的差示扫描分析(DSC)图；
图6是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的傅里叶红外光谱(IR)图；
图7是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的X射线粉末衍射(XRD)图；
图8是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的热重分析(TG)图；
图9是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的差示扫描分析(DSC)图；
图10是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的傅里叶红外光谱(IR)图；
图11是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的X射线粉末衍射(XRD)图；
图12是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的热重分析(TG)图；
图13是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的差示扫描分析(DSC)图；
图14是沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的傅里叶红外光谱(IR)图。
具体实施方案
本申请人在研究过程中发现沃替西汀盐酸盐存在多晶型现象，发现了三种不同的晶型，分别命名为晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，不同于专利文献CN101472906B公开的沃替西汀盐酸盐。三种晶型的溶解度都有很大程度的提高，这对药物发挥疗效极其重要，还具有流动性好、可压性强等特点，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ是沃替西汀和盐酸以摩尔比1:1形成的化合物，分子式为C18H23N2S·Cl，结构式如下式所示：
本发明提供所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备方法，其包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到自然沉淀。在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌10～30min后，自然冷却至室温后再搅拌1～2h，过滤分离白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
优选地，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的 混合溶剂；更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮；回流溶解温度40～70℃。
本发明提供了一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ及其晶体，在296K下用单晶X射线衍射仪分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表1；原子坐标见表2。根据这些结晶学数据表明：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的最小不对称单元中有1个质子化沃替西汀分子和1个氯离子，通过N2—H2A···Cl1和N2—H2B···Cl1两个氢键连接(表3)，形成“之”字形链状，沿b轴方向无限延伸，其晶体结构如图1所示，图2为氢键连接图。
表1沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的晶系、空间群和晶胞参数
表2沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ各原子的原子坐标和温度因子
表3沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ中的氢键
进一步地，所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。特征衍射峰以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)见表4。
表4沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的X-粉末衍射的特征衍射谱线
进一步地，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，其TGA图谱(图4)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图5)显示，熔点约为235℃；
进一步地，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的傅里叶红外光谱(图6)在波数为3427、2949、2920、2831、2790、2758、2721、2474、1596、1581、1470、14461376、1327、1230、1149、1122、1083、1041、925、813、764、726、685、541、455cm-1有特征峰。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ是沃替西汀和盐酸以摩尔比1:1形成的化合物。
本发明提供沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备方法，其包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；加入0.1％～0.5％的沃替西汀半盐酸盐，再滴加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到自然沉淀。在加入操作结束后，将所得悬浮液移至室温再搅拌1～2h，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂。更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮；回流溶解温度40～70℃。
沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为 β＝100.212(2)°，晶胞体积
进一步地，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，具有如图7所示的X-射线粉末衍射图。以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)。
表5沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的X-粉末衍射的特征衍射谱线
作为进一步地改进，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，其TGA图谱(图8)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图9)显示，其熔点约为238℃；
作为进一步地改进，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的傅里叶红外光谱(图10)在波数为3425、2919、2823、2792、2754、2682、2614、2467、1581、1465、1447、1379、1315、1243、1151、1122、1087、1041、928、821、752、727、680、538、456cm-1有特征峰。
一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ是沃替西汀和盐酸以摩尔比1:1形成的化合物。
本发明提供沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备方法，其包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；在回流温度下快速加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到自然沉淀。在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌5～15min，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
优选地，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂；更优选地，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮；回流溶解温度40～70℃。
沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ属于正交晶系，Pbcn空间群，晶胞参数为 晶胞体积
进一步地，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，具有如图11所示的X射线粉末衍射图。以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)。
表6沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的X-粉末衍射的特征衍射谱线
作为进一步地改进，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，其TGA图谱(图12)显示，该结构中不含溶剂(包括水)；DSC图谱(图13)显示，其在228℃处为相变峰，熔点约为235℃；
作为进一步地改进，沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的傅里叶红外光谱(图14)在波数为3422、2949、2828、2793、2758、2717、2617、2468、1582、1465、1377、1269、1235、1149、1040、930、820、754、679、538、460cm-1有特征峰。
上述沃替西汀盐酸盐和药物上可接受的稀释剂和载体，用于治疗重性抑郁症的药物组合物。
下面通过具体实施例对本发明做进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以限定本发明的保护范围。
实施例1：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入150ml乙醇，搅拌回流，升温至40℃溶清，搅拌条件下，缓慢滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的乙醇溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌20min，自然降温至室温，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
实施例2：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入50ml丙酮，搅拌回流，升温至70℃溶清，搅拌条件下，缓慢滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加过程中有固体析出，，搅拌20min，自然降温至室温，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
实施例3：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备
取10g(33.5mmol)沃替西汀，加入50ml乙酸乙酯，搅拌回流，升温至50℃溶清，搅拌条件下，缓慢滴加3.3g浓盐酸(浓度为37％重量比，33.5mmol)至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加过程中有固体析出，，搅拌20min，降温至室温，搅拌0.5h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
实施例4：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入150ml乙醇，搅拌回流，升温至40℃溶清，加入0.02g沃替西汀半盐酸盐，搅拌条件下，缓慢滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的乙醇溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌10min，移至室温，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
实施例5：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入50ml丙酮，搅拌回流，升温至60℃溶清，加入0.02g沃替西汀半盐酸盐，搅拌条件下，缓慢滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌10min，移至室温，搅拌0.5h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
实施例6：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备
取10g(33.5mmol)沃替西汀，加入50ml乙酸乙酯，搅拌回流，升温至70℃溶清，加入0.04g沃替西汀半盐酸盐，搅拌条件下，缓慢滴加3.3g浓盐酸(浓度为37％重量比，33.5mmol)至沃替西汀的乙酸乙酯溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌10min，移至室温，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
实施例7：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入150ml乙醇，搅拌回流，升温至40℃溶清，搅拌条件下，快速滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的乙醇溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌15min后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
实施例8：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备
取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入50ml丙酮，搅拌回流，升温至60℃溶清，搅拌条件下，快速滴加1.65g浓盐酸(浓度为37％重量比，16.7mmol)至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌10min后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
实施例9：沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备
取10g(33.5mmol)沃替西汀，加入50ml乙酸乙酯，搅拌回流，升温至70℃溶清，搅拌条件下，缓慢滴加3.3g浓盐酸(浓度为37％重量比，33.5mmol)至沃替西汀的乙酸乙酯溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌5min后，抽滤，置于真空干燥箱(40～50℃)中烘干，得到沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
实施例10：测定沃替西汀盐酸盐在水中(37℃)的溶解度，并与沃替西汀游离碱和沃替西汀氢溴酸盐α晶型、β晶型的溶解度比较。
配置一系列已知浓度的沃替西汀及其相关盐型，在226nm处测定吸光度，绘制标准曲线，根据Beer-Lambert定律，标准曲线的斜率即为该药物的摩尔吸光系数。
平衡溶解度测定：取5ml水，分别加入过量的沃替西汀及其相关盐型，置于37℃恒温油浴中搅拌，平衡24h，晶0.45μm微孔滤膜过滤，去续滤液，用水稀释至一定浓度，测定吸光度，计算其平衡溶解度。
当然，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，其特征在于，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的基本结构单元，所述的晶体属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为β＝111.406(2)°，晶胞体积晶胞内分子数＝4。
2.根据权利要求1所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图3所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：10.6、12.3、14.7、14.9、16.3、16.9、19.4、20.2、21.9、22.5、23.0、24.4、25.8、28.4等。
3.一种如权利要求1或2所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃；加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到自然沉淀，在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌10～30min后，自然冷却至室温后再搅拌1～2h，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅱ。
4.一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，其特征在于，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的基本结构单元，所述的晶体属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为β＝100.212(2)°，晶胞体积
5.根据权利要求4所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ，其特征在于，具有如图7所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.8、9.7、13.5、14.4、15.5、16.1、16.7、17.1、18.9、19.1、19.5、20.0、20.4、20.8、22.3、22.9、23.9、24.5、25.4等。
6.一种如权利要求4或5所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；加入0.1％～0.5％的沃替西汀半盐酸盐，再滴加入等摩尔的37％的盐酸溶液，在加入操作的过程中，观察到白色沉淀产生，在加入操作结束后，将所得悬浮液搅拌10～30min后，移至室温搅拌0.5～1h，过滤分离白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅲ。
7.一种沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，其特征在于，由1个质子化的沃替西汀分子和1个氯离子组成沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的基本结构单元，属于正交晶系，Pbcn空间群，晶胞参数为晶胞体积
8.根据权利要求7所述的沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ，其特征在于，具有如图11所示的用Cu-Kα辐射作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.8、9.7、13.5、14.4、15.5、16.1、16.7、17.1、18.9、19.1、19.5、20.0、20.4、20.8、22.3、22.9、23.9、24.5、25.4等。
9.一种如权利要求7或8所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将沃替西汀溶于有机溶剂，加热回流溶解，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5～30，所述回流溶解温度为30～80℃，搅拌溶解；在回流温度下快速滴加入等摩尔的37％的盐酸溶液，滴加结束后再搅拌5～15min，抽滤得白色沉淀，在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到所述沃替西汀盐酸盐晶型Ⅳ。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例的混合溶剂。
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