BR122020011899B1 - processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente - Google Patents

processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente Download PDF

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André Faldt
Arne M0Rk
Heidi Lopez de Diego
René Holm
Tine Bryan Stensb0L
Lone Munch Ringgaard
Michael J. Mealy
Michael Harold Rock
J0Rgen Brodersen
Morten J0Rgensen
Nicholas Moore
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H. Lundbeck A/S
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Abstract

1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina exibe potente atividade em SERT, 5-HT3 e 5-HT1A e pode como tal ser útil para o tratamento de deterioração cognitiva, especialmente em pacientes deprimidos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos que exibem atividade de inibição da recaptação de serotonina combinada com uma atividade no receptor de serotonina 1A (5-HT1A) e no receptor de serotonina 3 (5-HT3), e que como tal são úteis no tratamento de doenças relacionadas ao SNC.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[002] Os inibidores da recaptação de serotonina seletivos (SSRI) têm sido há anos os primeiros terapêuticos escolhidos para o tratamento de certas doenças relacionadas ao SNC, particularmente depressão, ansiedade e fobias sociais, por que eles são eficazes, bem tolerados e têm um perfil de segurança favorável, em comparação aos compostos usados anteriormente, isto é, os compostos tri-cíclicos clássicos.
[003] Contudo, o tratamento terapêutico utilizando-se SSRI é dificultado por uma fração significativa de não-responders, isto é, pacientes que não respondem ou apenas respondem a uma extensão limitada ao tratamento de SSR1. Entretanto, tipicamente um tratamento de SSRI não começa a apresentar um efeito até após várias semanas de tratamento.
[004] A fim de evitar alguns destes inconvenientes de tratamento de SSRI, às vezes psiquiatras fazem uso de estratégias de aumento. O aumento dos antidepressivos pode ser obtido, por exemplo, pela combinação com estabilizadores do humor, tais como carbonato de lítio ou triidotironina, ou por uso paralelo de eletro-choque.
[005] Sabe-se que uma combinação da inibição do transportador da serotonina (SERT) com uma atividade em um ou mais receptores de serotonina pode ser benéfica. Foi anteriormente constatado que a combinação de um inibidor de recaptação da serotonina com um composto tendo efeito antagonista 5-HT2C ou agonista inverso (compostos tendo uma eficácia negativa no receptor 5-HT2C) fornece um considerável aumento do nível de 5-HT (serotonina) em áreas terminais, como medido em experimentos de microdiálise (WO 01/41701). Isto implicaria em um início mais curto do efeito antidepressor na clínica e em um aumento ou potenciação do efeito terapêutico do inibidor de recaptação da serotonina (SRI).
[006] Similarmente, foi relatado que a combinação de pindolol, que é um agonista parcial de 5-HT1A, com um inibidor de recaptação da serotonina, dá origem a rápido início de efeito [Psych. Res., 125, 81-86,2004].
[007] Doenças relacionadas com o SNC, tais como, por exemplo, depressão, ansiedade e esquizofrenia, são frequentemente co-mórbidas com outras doenças ou disfuncionalidades, tais como déficits cognitivos ou deterioração [Scand. J. Psych., 43, 239-251, 2002; Am.J.Psyck, 158, 1722- 1725, 2001].
[008] Presume-se que diversos neutrotransmissores estejam envolvidos nos eventos neuronais de regulação cognitiva. Particularmente, o sistema colinérgico desempenha um proeminente papel na cognição, e compostos afetando o sistema colinérgico são assim potencialmente úteis para o tratamento da deterioração cognitiva. Os compostos afetando o receptor 5- HT1A e/ou o receptor 5-HT3 são sabidos afetarem o sistema colinérgico, e eles podem como tal serem úteis no tratamento da deterioração cognitiva.
[009] Portanto, esperar-se-ia que um composto exercendo a atividade do receptor 5-HT1A e/ou 5-HT3 fosse útil no tratamento da deterioração cognitiva. Um composto que, além disso, também exerce atividade SERT, seria particularmente útil para o tratamento da deterioração cognitiva em pacientes deprimidos, visto que tal composto seria também provido de um rápido início do tratamento da depressão.
[010] WO 03/029232 descreve, por exemplo, o composto 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina (exemplo 1e) como um composto tendo atividade SERT.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011] Os presentes inventores constataram surpreendentemente que 1- [2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina exerce uma combinação da inibição SERT, antagonismo 5-HT3 e agonismo parcial 5-HT1A. Assim, em uma forma de realização a presente invenção fornece o composto I que é 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desde que dito composto não seja a base livre em uma forma não cristalina.
[012] Em uma forma de realização, a invenção fornece o uso do composto I em terapia.
[013] Em uma forma de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto I.
[014] Em uma forma de realização, a invenção fornece métodos terapêuticos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto I a um paciente com necessidade dele.
[015] Em uma forma de realização, a invenção fornece o uso do composto I na manufatura de um medicamento. Figuras
[016] Figura 1: XRPD da base cristalina
[017] Figura 2: XRPD da forma alfa do sal hidrobrometo
[018] Figura 3: XRPD da forma beta do sal hidrobrometo
[019] Figura 4: XRPD da forma gama do sal hidrobrometo
[020] Figura 5: XRPD do hemiidrato do sal hidrobrometo
[021] Figura 6: XRPD da mistura do solvato de acetato de etila e da forma alfa do sal hidrobrometo
[022] Figura 7: XRPD do sal hidrocloreto
[023] Figura 8: XRPD do monoidrato do sal hidrocloreto
[024] Figura 9: XRPD do sal mesilato
[025] Figura 10: XRPD do sal fumarato
[026] Figura 11: XRPD do sal maleato
[027] Figura 12: XRPD do sal meso-tartarato
[028] Figura 13: XRPD do sal L-(+)-tartarato
[029] Figura 14: XRPD do sal D-(-)-tartarato
[030] Figura 15: XRPD do sal sulfato
[031] Figura 16: XRPD do sal fosfato
[032] Figura 17: XRPD do sal nitrato
[033] Figura 18: Efeito dos compostos da presente invenção no teste de formalina intradêrmica. O eixo-X apresenta a quantidade de composto administrado; o eixo-Y apresenta a quantidade de tempo (segundo) gasto na lambedura da pata. Figura 18a: Resposta no período de 0-5 minutos; Figura 18b: Resposta no período de 20-30 minutos.
[034] Figura 19a: Níveis de acetilcolina extra-celular no córtex prefrontal em ratos movendo-se livremente sob administração do sal HBr de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.
[035] Figura 19b: Níveis de acetilcolina extra-celular no hipocampo ventral em ratos movendo-se livremente sob administração de sal HBr de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.
[036] Figura 20: Efeito do sal HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina no condicionamento do medo contextual em ratos Sprague- Dawley, quando são-lhes dados 60 minutos antes da aquisição. O comportamento de congelamento foi classificado durante o período de 58-seg de habituação antes da US de choque de pé (aquisição pré-choque) (barras brancas). O comportamento de congelamento foi medido 24 h após o treinamento (teste de retenção) (barras negras).
[037] Figura 21: Efeito do sal HBr de 1-(2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina no condicionamento do medo contextual em ratos Sprague-Dawley, quando é-lhes dado 1 h antes do teste de retenção. O comportamento de congelamento foi classificado durante 58-seg, antes da US de choque de pé (aquisição) (barras brancas). O comportamento de congelamento foi medido 24 h após o treinamento (teste de retenção) (barras negras).
[038] Figura 22: Efeito de AA21004 no condicionamento do medo contextual em ratos Sprague-Dawley, quando dado imediatamente após a aquisição. O comportamento de congelamento foi classificado durante 58-seg, antes da US de choque de pé (aquisição pré-choque) (barras brancas). O comportamento de congelamento foi medido após o treinamento (teste de retenção) (barras negras).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[039] A invenção refere-se ao composto I, 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina, cuja estrutura é
Figure img0001
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desde que o composto I não seja a base livre em uma forma não cristalina.
[040] Em uma forma de realização, ditos sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido, de ácidos que não são tóxicos. Ditos sais incluem os sais produzidos de ácidos orgânicos, tais como ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, teofilina acética, bem como, as 8-haloteofilinas, por exemplo, 8-bromoteofilina. Ditos sais podem também ser produzidos de sais inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Menção particular é feita de sais produzidos de ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido meso-tartárico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso e ácido nítrico. Referência distinta é feita do sal hidrobrometo.
[041] As formas de dosagem, e particularmente os tabletes, são frequentemente preferidos pelos pacientes e o profissional médico, devido a facilidade de administração e a consequente melhor complacência. Para tabletes, é preferível que os ingredientes ativos sejam cristalinos. Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção são cristalinos.
[042] Em uma forma de realização os cristais da presente invenção são solvatos, isto é, cristais das moléculas de solvente da parte da estrutura de cristal. O solvato pode ser formado de água, em cujo caso os solvatos são frequentemente referidos como hidratos. Alternativamente, os solvatos podem ser formados de outros solventes, tais como, por exemplo, etanol, acetona, ou acetato de etila. A quantidade exata de solvato frequentemente depende das condições. Por exemplo, hidratos tipicamente desprenderão água quando a temperatura for aumentada ou quando a umidade relativa for diminuída.
[043] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são cristais não solvatados.
[044] Alguns compostos são higroscópicos, isto é, a água absorve-os quando expostos a umidade. Higroscopicidade é geralmente considerada como uma propriedade indesejada para compostos que são para serem apresentados em uma formulação farmacêutica, particularmente em uma formulação seca, tais como os tabletes. Em uma forma de realização, a invenção fornece cristais com baixa higroscopicidade. Para formas de dosagem orais usando-se ingredientes ativos cristalinos, também é benéfico se ditos cristais forem bem definidos. No presente contexto, o termo "bem definido" particularmente significa que a estequiometria é bem definida, isto é, que a relação entre os íons formando o sal é a relação entre inteiros pequenos, tais como 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1, etc. Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção são cristais bem definidos.
[045] Os compostos cristalinos da presente invenção podem existir em mais do que uma forma, isto é, eles podem existir nas formas polimórficas. As formas polimórficas existem se um composto puder cristalizar em mais do que uma forma. A presente invenção destina-se a abranger todas tais formas polimórficas, como compostos puros ou como suas misturas.
[046] Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção estão em uma forma purificada. O termo "forma purificada" destina-se a indicar que o composto é essencialmente livre de outros compostos ou outras formas do mesmo composto, como possa ser o caso.
[047] Em uma forma de realização, a invenção fornece sais cristalinos de compostos da presente invenção com XRPD como mostrado nas Figuras 1-17, e particularmente nas figuras 2, 3, 4 e 5.
[048] A tabela abaixo apresenta as principais reflexões de XRPD para compostos da presente invenção. Raio-X selecionado das posições de pico (°2θ), Todos os valores +-0,1°
Figure img0002
[049] Como evidenciado, por exemplo, pelas figuras 2-5, os compostos da presente invenção, in casu, o sal hidrobrometo, pode existir em diversas formas, isto é, ser polimórfico. As formas polimórficas têm diferentes propriedades, como mostrado no exemplo 4d. A forma beta do sal hidrobrometo é a mais estável, como demonstrado pelo ponto de fusão de DSC mais elevado e a solubilidade inferior. Além disso, a forma beta tem uma combinação atrativa de baixa higroscopicidade e solubilidade, que toma este composto particularmente adequado para o preparo de tabletes. Portanto, em uma forma de realização, a invenção fornece o sal hidrobrometo de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina com reflexões XRPD a aproximadamente 6,89, 9,73, 13,78 e 14,62 (°2θ), e particularmente, com um XRPD como mostrado na figura 3.
[050] A solubilidade de um ingrediente ativo é também da significância para a escolha da forma de dosagem, visto que ela pode ter um impacto direto na bio-disponibilidade. Para as formas de dosagem orais, uma solubilidade mais elevada do ingrediente ativo é geralmente acreditada ser benéfica, visto que aumenta a bio-disponibilidade.
[051] A neurotransmissão colinérgica cortical e hipocampal são de grande importância para a cognição, e numerosas observações preclínicas apontam para a importância do receptor de serotonina 1A (5-HT1A) para este sistema. T. Koyama em Neurosci.Lett., 265, 33-36, 1999 informa que os agonistas 5-HT1A BAYX3702 aumentam o efluxo de acetilcolina do córtex e hipocampos dos ratos. Interessantemente, o antagonista 5-HT1A WAY-100635 é capaz de eliminar o efeito de BAYX3702, mostrando que o efeito de BAYX3702 é mediado por 5-HT1A.
[052] Numerosos estudos têm relatado um efeito de moduladores de 5- HT1A na deterioração cognitiva. A. Meneses em Neurobiol. Learn.Memory, 5 71, 207-218, 1999 informa que o agonista parcial 5-HT1A (±)-8-hidróxi-2-(di-n- propilamino)-tetralina, HCI (8-OH-DPAT) facilita a consolidação do aprendizado em ratos normais e normaliza as funções cognitivas em ratos cognitivamente enfraquecidos.
[053] Estas observações preclínicas parecem estar refletidas na clínica também. T Sumiyoshi em Am.J Psych., 158, 1722-1725, 2001 informa um estudo em que os pacientes receberam anti-psicóticos típicos, tais como haloperidol, sulprida e pimozida, em que todos necessitaram da atividade 5- HT1A em combinação com placebo ou tandoespirona, que é uma agonista 5- HT1A. Os pacientes recebendo tandoespirona no topo do anti-psicótico apresentaram uma melhoria em suas performances cognitivas, enquanto que os pacientes que receberam placebo não. Similarmente, anti-psicóticos atípicos, tais como clozapina, que são também agonistas 5-HT1A aumentam a cognição em pacientes esquizofrênicos, enquanto anti-psicóticos típicos, tais como haloperidol que não têm atividade 5-HT1A, não, Y. Chung, Brain Res., 1023, 54-63, 2004.
[054] Como mencionado acima, acredita-se que o sistema colinérgico esteja envolvido nos eventos neuronais regulando a cognição, e o sistema colinérgico possa ser submetido a um controle inibitório pelo receptor de serotonina 3 (5-HT3) [(Giovannini et al, J Pharmacol Exp Ther 1998, 285:12191225; Costall e Naylor, Current Drug Targets - SNC & Neurobiol Disord 2004, 3: 27-37)].
[055] Em um teste de habituação em camundongos, em uma tarefa de alternação reforçada de labirinto-T de ratos, e em uma tarefa objetiva de discriminação e aprendizado inverso em sagui, ondasetron reduziu a deterioração causada pelo antagonista muscarínico, escopolamina ou lesões dos trajetos colinérgicos emergindo do nucleus basalis (Bames et al, Pharamcol Biachem Behav 1990, 35: 955-962; Carey et al, Pharamcol Biachem Behav 1992, 42: 75-83). Boast et al (Neurobiol Learn Mem 1999, 71: 259- 271) utilizaram MK-801, um antagonista não-competitivo do receptor NMDA, para romper o desempenho cognitivo de ratos treinados em uma tarefa de labirinto radial retardada não comparável à amostra. Ondansetron mostrou bloquear a deterioração cognitiva. Além disso, em um estudo sobre o efeito amnésico de etanol em uma tarefa de evitação passiva em camundongos, este efeito amnésico de etanol foi parcialmente restaurado a normal por ondansetron (Napiorkowska-Pawlak et al, Fundam Clin pharmacol 2000, 14: 125-131). Assim, a facilitação da transmissão colinérgica por antagonismo 5-HT3 após deterioração do sistema colinérgico em modelos preclínicos (Diez-Ariza et al, Psychopharmacology 2003, 169:35-41; Gil-Bea et ai, Neuropharmcol 2004, 47: 225-232), sugere uma base para usar este tratamento na terapia de distúrbios cognitivos.
[056] Em um estudo cruzado duplo cego aleatorizado em indivíduos machos saudáveis, as avaliações da memória verbal e espacial e a atenção sustentada demonstraram que o antagonista 5-HT3, alosetron, atenuou os déficits induzidos pela escopolamina da memória verbal e espacial. (Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitivefunction, 1994, (eds.) Racagni e Langer, Basel Karger, p. 89-93).
[057] Em conclusão, acredita-se que os compostos exercendo atividade agonista parcial 5-HT1A em combinação com a atividade antagonista 5-HT3 sejam particularmente úteis para o tratamento da deterioração cognitiva. Os compostos que, além disso, exercem inibição da recaptação da serotonina seriam particularmente úteis para o tratamento da deterioração cognitiva em associação com a depressão, visto que a inibição da recaptação da serotonina em combinação com o agonismo parcial de 5-HT1A resulta em um mais rápido início de efeito do tratamento da depressão.
[058] Como mostrado no exemplo 1, os compostos da presente invenção são inibidores potentes do transportador de serotonina humana, isto é, eles inibem a recaptação da serotonina. Além disso, os compostos são potentes antagonistas do receptor 5-HT3 em camundongo, rato, porquinho da Índia e cão. No receptor 5-HT3 humano, clonado dentro de oócitos, os compostos foram constatados serem antagonistas a baixas concentrações (IC50 aprox. 30 nM), enquanto que em concentrações mais elevadas os compostos exibem propriedades agonistas (ED50 = 2, 1 μM). Uma aplicação subsequente de compostos da presente invenção em elevadas concentrações, não mostrou qualquer resposta agonista que pudesse ocorrer devido à rápida dessensibilização ou antagonismo direto in vitro. Assim, compostos a baixas concentrações da presente invenção exibem um antagonismo marcante no receptor 5-HT3 de humanos como observado no receptor 5-HT3 de outras espécies.
[059] Os compostos da presente invenção ligam-se com afinidade muito fraca ao receptor 5-HT1A em homogeneizado de cérebro, tanto de ratos como de camundongos. Entretanto, os compostos da presente invenção ligam-se ao receptor 5-HT1A humano com um Ki de 40 nM. Além disso, os dados funcionais mostram que os compostos da presente invenção são agonistas parciais do receptor 5-HT1A de humanos, exibindo uma eficácia de 85 %.
[060] Antecipa-se que a atividade da presente invenção dos receptores SERT, 5-HT3 e 5-HT1A contribui para o perfil in vivo do composto em humanos.
[061] Como apresentado no exemplo 26, os compostos da presente invenção dão origem a um aumento do nível extra celular de acetilcolina no córtex prefrontal e no hipocampo ventral de ratos. Estas descobertas preclínicas são esperadas traduzirem-se em um efeito clínico no tratamento de deteriorações cognitivas, cf. o uso de inibidores de acetilcolina esterase no tratamento de deteriorações cognitivas, por exemplo, em mal de Alzheimer. Outro suporte para esta situação pode ser encontrado no exemplo 27, em que os dados mostram que os compostos da presente invenção aumentam a memória contextual de ratos. Todo o perfil farmacológico completo dos compostos da presente invenção combinado com os efeitos dos níveis de acetilcolina e da memória de ratos, fortemente sugerem que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da deterioração cognitiva.
[062] Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de déficits cognitivos ou deterioração cognitiva, dito método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um paciente em necessidade dele.
[063] Os déficits cognitivos ou deterioração cognitiva incluem um declínio nas funções cognitivas ou domínios cognitivos, por exemplo, memória, atenção e vigilância de trabalho, aprendizado e memória verbais, aprendizado e memória visuais, raciocínio e solução de problemas, por exemplo, função executiva, velocidade de processamento e/ou cognição social. Particularmente, os déficits cognitivos ou deterioração cognitiva podem indicar déficits de atenção, pensamento desorganizado, pensamento lento, dificuldade em entender, concentração fraca, deterioração da solução do problema, memória fraca, dificuldades em expressar pensamentos e/ou dificuldades em integrar pensamentos, emoções e comportamento ou dificuldade na extinção de pensamentos irrelevantes. Os termos "déficits cognitivos" e "deterioração cognitiva" são destinados a indicar o mesmo e são usados intercambiavelmente.
[064] Em uma forma de realização, dito paciente é também diagnosticado com outro distúrbio do SNC, tal como doenças afetivas, tais como depressão; depressão generalizada; distúrbio depressivo maior; distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio geral de ansiedade e distúrbio do pânico; distúrbio compulsivo obsessivo; esquizofrenia; Parkinson; demência; demência de AIDS; ADHD; deterioração da memória associada ao envelhecimento; ou Alzheimer.
[065] A deterioração cognitiva está entre as características clássicas de depressão, tal como, por exemplo, o distúrbio depressivo maior. Os distúrbios cognitivos podem, em alguma extensão, ser secundários à depressão, no sentido que uma melhoria do estado depressivo também resultará em uma melhoria da deterioração cognitiva. Entretanto, há também clara evidência de que as doenças cognitivas são, de fato, independentes da depressão. Por exemplo, estudos mostram persistente deterioração cognitiva sob recuperação da depressão [J.Nervous Mental Disease, 185, 748-754, 197]. Além disso o efeito diferencial de antidepressores na depressão e deteriorações cognitivas proporciona outro suporte à noção de que a depressão e a deterioração cognitiva são independentes, embora frequentemente condições co-mórbidas. Embora os medicamentos de serotonina e noradrenalina forneçam comparáveis melhorias dos sintomas depressivos, diversos estudos mostram que a modulação do sistema noradrenérgico não melhora as funções cognitivas, tanto quanto a modulação de serotonina [Brain Res. Buli, 58, 345350, 2002; Hum Psychpharmacol, 8, 41-47, 1993].
[066] Acredita-se que o tratamento da deterioração cognitiva em pacientes deprimidos, pela administração dos compostos da presente invenção, seja particularmente vantajoso. Espera-se que a farmacologia multifacetada dos compostos da presente invenção, particularmente a atividade SERT, 5-HT3 e 5-HT1A, resulte na melhoria da função cognitiva em combinação com um tratamento de rápida saída do estado depressivo.
[067] A deterioração cognitiva é uma consideração particularmente importante no idoso. A deterioração cognitiva normalmente aumenta com o envelhecimento, e ainda com a depressão. Portanto, em uma forma de realização, o paciente a ser tratado com deterioração cognitiva é idoso e particularmente idoso com depressão.
[068] As funções cognitivas são, como mencionado acima, frequentemente enfraquecidas em pacientes esquizofrênicos. Estudos também concluíram que a função cognitiva está associada com a função vocacional da esquizofrenia [Scizophrenia Res., 45, 175-184, 2000]. Em uma forma de realização, o paciente a ser tratado de deterioração cognitiva é esquizofrênico.
[069] Os antagonistas do receptor 5-HT3 foram adicionalmente sugeridos para o tratamento de doenças, tais como êmese, êmese induzida por quimioterapia, ânsia, abuso de substância, dor, síndrome do intestino irritável, esquizofrenia, e distúrbios alimentares, [Eur. JPharmacol, 560, 1-8, 2007; Pharmacol. Therapeut., 1 1 1, 855-876, 2006; Alimentary Pharmacol. Ther., 24, 183-205, 2006].
[070] Os estudos clínicos mostram que uma combinação de mirtazipina e um SSRI são superiores aos SSRIs sozinhos, para o tratamento de pacientes deprimidos com uma resposta clínica inadequada (depressão resistente ao tratamento, TRD, ou depressão refratória) [Psychother. Psychosom., 75, 139153, 2006). Mirtazapina é um antagonista 5-HT2 e um 5-HT3, que proporciona suporte a ideia de que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de TRD.
[071] Rubores quentes são um sintoma associado com a transição menopáusica. Algumas mulheres podem sofrer disto em uma extensão onde ele interfere com o sono ou com as atividades em geral, e em que o tratamento é necessário. A terapia da substituição hormonal com estrogênio foi prática estabelecida por décadas, entretanto, recentemente, foi declarada relacionada com efeitos colaterais, tais como câncer de mama e eventos cardíacos. Experimentos clínicos com SSRis mostram que estes compostos têm um efeito sobre os rubores quentes, embora menores do que o estrogênio [JAm.Med.Ass., 295, 2057-2071, 2006]. O tratamento de rubores quentes com compostos inibindo a recaptação de serotonina, por exemplo, compostos da presente invenção, puderam, entretanto, ser um tratamento alternativo para mulheres que não podem ou não aceitam estrogênio.
[072] Apneia do sono ou síndrome obstrutiva da apnéia-hipônea do sono ou respiração obstrutiva desordenada do sono é um distúrbio do qual uma farmacoterapia eficaz permanece para ser identificada. Diversos estudos em animais, entretanto, sugerem que antagonistas 5-HT3, por exemplo, compostos da presente invenção, podem ser eficazes no tratamento destas doenças [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001].
[073] Em uma forma de realização, a invenção refere-se a um método de tratar uma doença selecionada de distúrbios afetivos, depressão, distúrbio depressivo maior, depressão pós natal, depressão associada com distúrbio bipolar, mal de Alzheimer, psicose, câncer, mal de Parkinson ou do envelhecimento, ansiedade, distúrbio geral de ansiedade, distúrbio social de ansiedade, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico, ataque de pânico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinência urinária de tensão, êmese, IBS, distúrbios de alimentação, dor crônica, respostas parciais, depressão resistente a tratamento, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, ADHD, melancolia, PTSD, rubores quentes, apnéia do sono, álcool, nicotina ou ânsia por carboidrato, abuso de substância e álcool ou abuso de medicamento, o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção para um paciente com necessidade dele. Em um forma de realização, dito paciente sendo tratado para qualquer das doenças listadas acima foi inicialmente diagnosticado com dita doença.
[074] É bem sabido que o tratamento com antidepressores em geral e SSRIs particularmente podem estar associados com disfunção sexual e que frequentemente resultam na descontinuação do tratamento. Como tal, 30-70 % dos pacientes com SSRIs informam déficits na função sexual [J.Clin.Psych., 66, 844-848, 2005], esses déficits incluem a libido diminuída, orgasmos retardados, reduzidos ou ausentes, despertar diminuído, e disfunção erétil. Um total de 114 indivíduos foram expostos a compostos da presente invenção em experimentos clínicos; destes 114 indivíduos apenas um indivíduo informou disfunção sexual. Estes dados sugerem que a intervenção clínica usando-se os compostos da presente invenção está associada com surpreendentemente poucos déficits no funcionamento sexual.
[075] Como mencionado acima, os compostos da presente invenção são particularmente muito adequados para o tratamento da dor crônica. A dor crônica inclui indicações, tais como dor do membro fantasma, dor neuropática, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética (PHN), síndrome do túnel cárpico (CTS), neuropatia do HIV, sídrome da dor do complexo regional (CPRS), neuralgia trigeminal/ neuralgia do trigêmeo / tic doloroso, intervenções cirúrgicas (por exemplo, analgésicos pós-operatórios), vasculopatia diabética, resistência capilar ou sintomas diabéticos associados com insulite, dor associada com angina, dor associada com menstruação, dor associada com câncer, dor dental, dor de cabeça, enxaqueca, dor de cabeça tipo tensão, neuralgia trigeminal, síndrome da articulação temporomandibular, ferimento muscular da dor miofascial, síndrome da fibromialgia, dor de osso e junta (osteroartrite), artrite reumatóide, artrite reumatóide e edema resultante de trauma associado com queimaduras, torceduras ou dor de osso fraturado devido a osteoartrite, osteoporose, metástase óssea ou razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, síndrome da saída do tórax, dor na parte superior da coluna ou dor na parte inferior da coluna (em que a dor na coluna resulta de doença espinhal sistemática, regional ou primária (radiculopatia), dor pélvica, dor cardíaca de tórax, dor não cardíaca de tórax, dor associada a lesão do cordão espinhal (SCI), dor central de pós-acidente vascular cerebral, neuropatia de câncer, dor da AIDS, dor de célula falciforme ou dor geriátrica.
[076] Os dados apresentados no exemplo 16 mostram que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da dor, e que podem até ter um efeito analgésico, adicionalmente estudos em um modelo animal de dor neuropática confirmando esta observação.
[077] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto como usado aqui, significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou parcialmente interromper as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração de dito composto. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para cada fim dependerão da severidade da doença ou lesão, bem como, do peso e o estado geral do indivíduo. Deve ser entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser obtida usando-se a experimentação de rotina, construindo-se uma matriz de valores e testando-se diferentes pontos na matriz, situando-se tudo dentro das habilidades comuns de um médico treinado.
[078] Os termos "tratamento" e "tratar" como usados aqui significam o controle e proteção de um paciente com a finalidade de combater uma condição, tal como uma doença ou um distúrbio. O termo destina-se a incluir o espectro total de tratamentos para uma dada condição em que o paciente esteja sofrendo, tal como a administração do composto ativo, para aliviar os sintomas ou complicações, para retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição, para aliviar os sintomas e complicações e/ou curar ou eliminar a doença, distúrbio ou condição, bem como prevenir a condição, em que a prevenção é para ser entendida como o controle e proteção de um paciente, com a finalidade de combater a doença, condição ou distúrbio e incluir a administração dos compostos ativos para prevenir o início dos sintomas ou complicações. Contudo, o tratamento profilático (preventivo) e terapêutico (curativo) são dois aspectos separados da invenção. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, particularmente um ser humano.
[079] Tipicamente, o tratamento da presente invenção envolverá a administração diária dos compostos da presente invenção. Isto pode envolver administração de uma vez por dia ou administração de duas vezes por dia ou mesmo mais frequentemente.
[080] Em uma forma de realização, a invenção informa o uso de um composto da presente invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios afetivos, depressão, distúrbio depressivo maior, depressão pós natal, depressão associada com distúrbio bipolar, mal de Alzheimer, psicose, câncer, mal de Parkinson ou do envelhecimento, ansiedade, distúrbio geral de ansiedade, distúrbio social de ansiedade, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico, ataque de pânico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinência urinária de tensão, êmese, IBS, distúrbios de alimentação, dor crônica, respostas parciais, depressão resistente a tratamento, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, ADHD, melancolia, PTSD, rubores quentes, apnéia do sono, álcool, nicotina ou abuso de substância por ânsia por carboidrato ou álcool ou abuso de medicamento.
[081] Em uma forma de realização, a invenção refere-se a compostos da presente invenção para uso no tratamento de uma doença selecionada de distúrbios afetivos, depressão, distúrbio depressivo maior, depressão pós natal, depressão associada com distúrbio bipolar, mal de Alzheimer, psicose, câncer, mal de Parkinson ou do envelhecimento, ansiedade, distúrbio geral de ansiedade, distúrbio social de ansiedade, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico, ataque de pânico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinência urinária de tensão, êmese, IBS, distúrbios de alimentação, dor crônica, respostas parciais, depressão resistente a tratamento, mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, ADHD, melancolia, PTSD, rubores quentes, apnéia do sono, álcool, nicotina ou ânsia por carboidrato, abuso de substância e álcool e abuso de medicamento.
[082] O efeito dos compostos da presente invenção na cognição em humanos pode ser avaliado de numerosas maneiras. O efeito pode ser avaliado nos testes em que o composto é administrado a voluntários saudáveis, seguido pela medição do desempenho cognitivo dos testes reconhecidos, tais como, por exemplo, Teste de Aprendizado Verbal Auditivo (AVLT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), ou da atenção sustentada, [Psycopharmacol, 163, 106110, 2002; Psychiatry Clin. Neurosci., 60, 70-76, 2006]. O efeito pode, naturalmente, também ser avaliado em pacientes sofrendo de deterioração cognitiva empregando-se o mesmo tipo de testes. Alternativamente, os modelos cognitivos podem ser usados, nos quais a deterioração cognitiva é induzida nos voluntários saudáveis e em que um efeito restaurativo dos compostos da presente invenção é medido. A deterioração cognitiva pode ser induzida por, por exemplo, escopolamina, privação do sono, álcool e depleção de triptofano.
[083] As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na arte. Menção particular é feita a tabletes, que podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo com adjuvantes usuais e/ou diluentes e compreendendo subsequentemente a mistura de uma máquina de tabletagem convencional. Os exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: hidrogenofosfato de cálcio anidro, co-polímeros de PVP, PVP- VA, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, amido de milho, manitol, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e similares. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos geralmente usados para tais finalidades, tais como colorantes, aromatizantes, preservativos, etc. podem ser usados desde que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
[084] As soluções para injeções podem ser preparadas dissolvendo- se o ingrediente ativo e os possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajustando-se a solução ao volume desejado, esterilizando-se a solução e carregando-a em ampolas adequadas ou frascos. Quaisquer aditivos convencionalmente adequados usados na arte podem ser adicionados, tais como agentes de tonicidade, preservativos, antioxidantes, etc.
[085] As composições farmacêuticas desta invenção ou aquelas que são manufaturadas de acordo com esta invenção, podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, oralmente na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes, etc., ou parenteralmente, na forma de soluções para injeção. Para preparar tais composições, métodos bem conhecidos na arte podem ser utilizados, e quaisquer veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou outros aditivos normalmente usados na arte podem ser utilizados.
[086] Convenientemente, os compostos da invenção são administrados na forma de dosagem unitária, ditos compostos contendo uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg. Acredita-se que um limite superior é determinado para a dependência de concentração da atividade 5-HT3. A dose diária total é usualmente na faixa de cerca de 1 a 20 mg, tal como em torno de 1 a 10 mg, em torno de 5 a 10 mg, em torno de 10 a 20 mg, ou cerca de 10 a 15 mg do composto da invenção. Menção particular é feita a doses diárias de 5, 10, 15 ou 20 mg.
[087] Os tabletes compreendendo um composto da presente invenção podem ser convenientemente preparados por granulação úmida. Usando-se este método, os sólidos secos (ingredientes ativos, cargas, aglutinantes, etc.) são misturados e umedecidos com água ou outro agente umectante (por exemplo, um álcool), e aglomerados ou grânulos são formados dos sólidos umedecidos. A aglomeração úmida é continuada até um tamanho de partícula homogêneo desejado ser obtido, depois do que o produto granulado é secado. Os compostos da presente invenção são tipicamente misturados com monoidrato de lactose, amido de milho e copovidona, em um elevado misturador de cisalhamento juntamente com água. Seguindo-se a formação dos granulados, estes granulados podem ser peneirados em uma peneira com um tamanho de peneira adequado, e secados. Os granulados secos resultantes são então misturados com celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio, em seguida ao que os tabletes são prensados. Alternativamente, a granulação úmida dos compostos da presente invenção pode ser obtida usando-se manitol, amido de milho e copovidona, cujos granulados são misturados com celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio, antes os tabletes são prensados. Alternativamente, a granulação úmida dos compostos da presente invenção pode ser obtida usando-se hidrogenofosfato de cálcio anidro, amido de milho e copovidona, esses granulados são misturados com celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio (tipo A), talco e estearato de magnésio, antes os tabletes são prensados. Copovidona é um copolímero de PVP-VA.
[088] Em uma forma de realização, o composto da presente invenção é o sal hidrometo ácido, por exemplo, na forma beta, e tabletes adequados podem ser compostos com a seguir - as porcentagens indicadas são % em p/p Sal HBr 2-20% Monoidrato de lactose 30-50 % Amido 15-30 % Copovidona 3-5 % Celulose microcristalina 15-25 % Croscarmelose sódica 2-5 % Estearato de Mg 0,5-5 %
[089] Particularmente, os tabletes podem ser compostos como a seguir: Sal HBr 3-4% Monoidrato de lactose 44-46 % Amido 22-23 % Copovidona 3-4% Celulose microcristalina 20-22 % Croscarmelose sódica 3-3,5 % Estearato de Mg 0,5-1 % ou Sal HBr 15-16 % Monoidrato de lactose 35-38 % Amido 18-20 % Copovidona 3-4 % Celulose microcristalina 20-22 % Croscarmelose sódica 3-3,5 % Estearato de Mg 0,5-1 % ou Sal HBr 1-2 % Monoidrato de lactose 44-46 % Amido 20-24 % Copovidona 3-4% Celulose microcristalina 22-24 % Croscarmelose sódica 3-4% Estearato de Mg 0,5-1 %
[090] Em uma forma de realização, o composto da presente invenção é o sal do ácido de hidrobrometo, por exemplo, na forma beta, e os tabletes adequados podem ser compostos como a seguir: Sal HBr 2-30% Manitol 25-45 % Amido de milho 10-20 % Copovidona 2-4% Celulose microcristalina 22-27 % Glicolato de amido de sódio 4-5 % Estearato de Mg 0,25-5 %, tal como 0,25-2%
[091] Particularmente, os tabletes podem ser compostos como a seguir: Sal HBr 20-22 % Manitol 35-36 % Amido de milho 10-12 % Copovidona 2,5-3% Celulose microcristalina 24-25 % Glicolato de amido de sódio 3-4 % Estearato de Mg 0,25-1 % ou Sal HBr 12-13 % Manitol 36-37 % Amido de milho 18-19 % Copovidona 3-4 % Celulose microcristalina 24-25 % Glicolato de amido de sódio 3-4% Estearato de Mg 0,25-1 % ou Sal HBr 25-27 % Manitol 27-29 % Amido de milho 13-15 % Copovidona 3-4% Celulose microcristalina 24-25 % Glicolato de amido de sódio 3-5% Estearato de Mg 0,25-1 % ou Sal HBr 3-4 % Manitol 40-42 % Amido de milho 20-22 % Copovidona 3-4% Celulose microcristalina 26-28 % Glicolato de amido de sódio 3-5% Estearato de Mg 0,5 %
[092] Em uma forma de realização, o composto da presente invenção é o sal do ácido de hidrobrometo e tabletes adequados podem ser compostos como a seguir: Sal HBr 3-8 % Hidrogenofosfato de cálcio anidro 35-45 % Amido de milho 15-25 % Copovidona 2-6% Celulose microcristalina 20-30 % Glicolato de amido de sódio 1-3% Talco 2-6 % Estearato de Mg 0,5-2 %
[093] Particularmente, os tabletes podem ser compostos como a seguir: como correspondendo a, por exemplo, 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 ou 80 mg da base livre, podem ser obtidos escolhendo-se a quantidade certa do composto da presente invenção em combinação com um tablete de um tamanho apropriado.
[094] Os tabletes com diferentes quantidades de composto ativo, tais como correspondendo a, por exemplo, 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 ou 80 mg da base livre, podem ser obtidos escolhendo-se a quantidade certa do composto da presente invenção em combinação com um tablete de um tamanho apropriado.
[095] O tamanho dos cristais usados para preparar tabletes compreendendo compostos da presente invenção é de significância. Se os cristais forem demasiado pequenos, eles grudam no mergulhador dentro das máquinas de tabletagem. Por outro lado, eles não podem tampouco ser demasiado grandes. A taxa de dissolução nos intestinos diminui quando aumenta o tamanho do cristal. Portanto, se os cristais são demasiado grandes podem comprometer a bio-disponibilidade dos compostos. A distribuição do tamanho de partícula pode ser descrita usando-se quantis, por exemplo, D5%, D10%, D50%, D90%, D95% e D98%. Como empregado aqui, "distribuição do tamanho de partícula" significa a distribuição do tamanho do volume cumulativo dos diâmetros esféricos equivalentes, como determinado por difração laser em 1 bar de pressão dispersiva em um equipamento Sympatec Helos.
[096] Em uma forma de realização, os cristais do composto da presente invenção e, particularmente, a forma beta do sal do ácido de hidrobrometo têm uma distribuição do tamanho de partícula correspondente a D98%: 650680 μm; D50%: 230-250 μm; e D5%: 40-60 μm. Em uma outra forma de realização, a distribuição do tamanho de partícula corresponde a D98%: 370390; D50%: 100-120 μm; D5%: 5-15 μm. Em ainda uma outra forma de realização, a distribuição do tamanho de partícula corresponde a D98%: 100125 μm; D50%: 15-25 μm; e D5%: 1-3 μm. Em uma mesmo outra forma de realização, a distribuição do tamanho de partícula corresponde a D98%: 50-70 μm; D50%: 3-7 μm; e D5%: 0,5-2.
[097] A base livre da presente invenção pode ser preparada como descrito no WO 2003/029232. Os sais da presente invenção podem ser preparados dissolvendo-se a base livre em um solvente apropriado, adicionando-se o ácido pertinente, seguido por precipitação. A precipitação pode ser realizada pela adição de um segundo solvente, e/ou evaporação, e/ou esfriamento. Alternativamente, a base livre da presente invenção e finalmente os compostos da presente invenção, podem ser sintetizados em uma reação catalisada por paládio como descrita abaixo.
[098] A formação de ligações carbono aromático-heteroátomo pode ser conseguida por substituição aromática nucleofílica ou reações de Ullman mediadas por cobre. Mais recentemente, o paládio mostrou-se ser um catalisador poderoso para a formação de tais ligações, e particularmente, a formação de ligações C-N e C-S, vide, por exemplo, US 5.573.460.
[099] Em uma forma de realização, a invenção fornece um processo para a preparação de
Figure img0003
o processo compreendendo reagir o composto II
Figure img0004
em que R' representa hidrogênio ou um íon metálico mono- valente, com um composto de fórmula III
Figure img0005
em que X1 e X2 independentemente representam halogênio, e um composto de fórmula IV
Figure img0006
em que R representa hidrogênio ou um grupo de proteção, na presença de um solvente, uma base e um catalisador de paládio consistindo em uma fonte de paládio e um ligando de fosfina, em uma temperatura entre 60 °C e 130 °C.
[0100] Em uma forma de realização, o processo é dividido em sub-processos, em que o composto II e o composto III são reagidos em uma primeira reação, para fornecer um composto da fórmula
Figure img0007
[0101] Este composto é então opcionalmente purificado a um grau adequado, sendo antes reagido com o composto IV, para fornecer 4-[2-(2,4- dimetil-fenilsulfanil)-feniI]-piperazina.
[0102] As sínteses de uma etapa, isto é, sínteses em que todos os reagentes são misturados juntos no começo da reação ou processo, são particularmente vantajosas devido a sua simplicidade inerente. Por outro lado, o número de possíveis reações colaterais indesejadas é dramaticamente aumentado, o que novamente significa que o número e/ou quantidade de produtos colaterais indesejados pode aumentar e a produção do produto desejado diminuir correspondentemente. Para o presente processo, particularmente poderia ser observado que a piperazina tem dois nitrogênios, cada um deles deve potencialmente participar da formação de uma ligação C- N. Foi surpreendentemente constatado que o presente processo pode ser realizado como uma síntese de uma etapa, isto é, um processo em que o composto II, composto III e composto VI são misturados no início, embora mantendo-se uma elevada produção de um composto puro.
[0103] O composto II é um tiol ou o tiolato correspondente. Por uma perspectiva de saúde ocupacional pode ser benéfico utilizar-se um tiolato, tal como o tiolato de Li+, Na+ ou K+, para evitarem-se os problemas de odor associados com tióis. Contudo, em uma forma de realização, R' é hidrogênio.
[0104] O composto III é um benzeno ativado por 1,2-di-halogênio, e os halogênios podem ser qualquer um de Cl, Br e I. Particularmente, o composto II é 1-bromo-2-iodo-benzeno ou 1,2-dibromo-benzeno.
[0105] O solvente usado no processo da presente invenção pode ser selecionado de solventes orgânicos apróticos ou misturas de tais solventes com uma temperatura de ebulição dentro da faixa de temperatura de reação, isto é, 60-130 °C. Tipicamente, o solvente é selecionado entre tolueno, xileno, trietil amina, tributil amina, dioxano, N-metilpirrolidona, ou de qualquer uma destas misturas. Menção particular é feita do tolueno como solvente.
[0106] Central para o presente processo é o uso de um catalisador de paládio sem o que as reações não ocorrem. O catalisador de paládio consiste em uma fonte de paládio e um ligando de fosfina. As fontes de paládio incluem o paládio em diferentes estados de oxidações, tais como, por exemplo, 0 e II. Os exemplos de fontes de paládio que podem ser usadas no processo da presente invenção são Pd2dba3, Pddba2 e Pd(Oac)2. dba abrevia dibenzilidenoacetona. Menção particular é feita de Pddba2 e Pd2dba3. A fonte de paládio é tipicamente empregada em uma quantidade de 0,1-10 % em mole, tal como 1-10% em mole, tal como 1-5 % em mole. Por todo este pedido, % em mole é calculada com relação ao reagente limitante.
[0107] Numerosos ligandos de fosfina são conhecidos, tanto monodenteados quanto bidenteados. Os ligandos de fosfina úteis incluem 2,2'- bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil (rac-BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEfos), tri-t-butil fosfina (sal Fu's), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-dicicloexil-fosfina, (2- dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]- dimetil-amina, e dicicloexil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfano racêmicos. Além disso, ligandos de carbeno, tais como, por exemplo, 1,3-bis-(2,6-di- isopropil-fenil)-3H-imidazol-1-io; cloreto pode ser usado no lugar de ligandos de fosfina. Em uma forma de realização, o ligando de fosfina é BINAP-rac, DPPF ou DPEfos, e particularmente, BINAP-rac. O ligando de fosfina é geralmente empregado em uma quantidade entre 0,1 e 10 % em mole, tal como 1 e 5 % em mole, tipicamente em torno de 1-2 % em mole.
[0108] A base é adicionada à mistura de reação para aumentar o pH. Particularmente, as bases selecionadas de NaOt-Bu, KOt-Bu e Cs2CO3 são úteis. As bases orgânicas, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) podem ser aplicadas também. Menção particular é feita de NaO(t-Bu) e KO(t-Bu). Tipicamente, a base é adicionada em uma quantidade em torno de 1-5 equivalentes, tal como 1-3 equivalentes, tal como 2-3 equivalentes.
[0109] O composto IV é um composto de piperazina. A piperazina tem dois nitrogênios, somente um deles participa da formação da ligação C-N. Em uma forma de realização, a formação de ligações no segundo nitrogênio é evitada usando-se uma piperazina mono-protegida, isto é, uma forma de realização em que R é um grupo protetor. Muitos grupos protetores são conhecidos na arte, e exemplos úteis incluem boc, Bn, Cbz, C(=O)O e Me, e particularmente boc. Bn abrevia benzila; boc abrevia t-butiloxicarbonila; e cbz abrevia benziloxicarbonila. Se uma piperazina protegida for usada nas reações, o grupo de proteção tem que ser removido em uma etapa subsequente, tipicamente pela adição de ácido aquoso. Se metila for usada no grupo de proteção, a metila pode ser removida em uma reação com carbamato e subsequente remoção deste grupo.
[0110] Foi surpreendentemente constatado que a piperazina desprotegida pode ser usada também sem a formação de ligações indesejadas no segundo nitrogênio. A piperazina protegida e desprotegida tem diferentes solubilidades em diferentes solventes; como um exemplo, a piperazina é praticamente insolúvel em tolueno, enquanto a piperazina protegida por boc é elevadamente solúvel em tolueno. Normalmente seria esperado que esta fosse uma exigência para uma reação de sucesso, que todos os reagentes fossem prontamente solúveis no solvente empregado. Contudo, foi constatado que o processo da presente invenção funciona com uma elevada produção com o tolueno como solvente e com piperazina desprotegida, isto é, em uma forma de realização em que R é hidrogênio. Portanto, em uma forma de realização, o solvente é tolueno e o composto IV é piperazina. Em uma outra forma de realização, esta combinação de condições é utilizada em uma síntese de uma etapa.
[0111] Em uma forma de realização, a temperatura sob a qual realiza-se o processo é de aproximadamente 80 °C - aproximadamente 120 °C.
[0112] Em uma forma de realização, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]- piperazina é preparada em um processo compreendendo as seguintes etapas. a. Dissolver ou dispersar 1-1,5 equivalentes dos compostos II, III e IV em tolueno para obter a mistura A; b. Adicionar 1-2 % em mol de Pddba2 e 1-2 % em mol de BINAP-rac junto com 2-3 equivalentes de NaOt-Bu, opcionalmente disperso ou dissolvido ou disperso em tolueno, à mistura A, para obter a mistura B, que é aquecida em torno de 100 °C até que os compostos II e III sejam totalmente convertidos, tipicamente 5-10 horas; c. Aumentar a temperatura da mistura obtida na etapa b em torno de 120 °C até o composto IV ser totalmente convertido, tipicamente 16- 32 horas; e d. Opcionalmente remover o grupo de proteção pela adição de ácido aquoso, se o composto III for uma piperazina protegida.
[0113] Opcionalmente, as etapas de purificação podem ser incluídas na sequência de etapas de reação acima.
[0114] Em uma forma de realização, 1-1,5 equivalentes de 2,4-dimetil-tiol, 1-bromo-2-iodo benzeno (ou 1,2-dibromo-benzeno) e piperazina são dispersos no tolueno, seguidos pela adição de 2-5, tal como 3 equivalentes de NaOt-Bu e 1-2 % em mol de Pd2dba3 e BINAP-rac dispersos em tolueno, para obter uma mistura que é refluxada por 2-10 horas, tipicamente 3-5 horas, para obter 1-[2- (2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. Opcionalmente, este produto pode ser ainda reagido com HBr aquoso, para obter o correspondente sal de adição de ácido bromídrico.
[0115] Em uma forma de realização, 2-5 equivalentes de NaOt-Bu, 2-5 equivalentes de piperazina, 0,2-0,6 % em mol de Pddba2, e 0,6-1 % em mol de BINAP-rac são dispersos em tolueno, para obter uma mistura A', em que aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-iodobezeno é adicionado para obter uma mistura B', em que 1 equivalente de 2,4-dimetiltiofenol é adicionado e a mistura resultante é aquecida ao refluxo por 3-7 horas, tal como 4-6 horas, para obter 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. Opcionalmente, este produto pode ser ainda reagido com HBr aquoso, para obter o sal de adição de ácido bromídrico.
[0116] Em algumas situações pode ser desejável obter um sal de adição de ácido de 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina em vez da base livre. Os sais de adição de ácido podem ser obtidos em uma outra etapa do processo, em que a base livre obtida é reagida com um ácido relevante, tal como, por exemplo, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido bromídrico. O ácido pode ser adicionado diretamente à mistura de reação ou, alternativamente, a base livre pode ser purificada em qualquer grau inicialmente adequado antes de tal etapa. Se a base livre tiver sido isolada como um composto seco, pode ser necessário utilizar-se um solvente a fim de trazer a base livre para uma solução antes de uma reação com o ácido. Em uma forma de realização, o ácido bromídrico aquoso é adicionado diretamente à mistura de reação, sem qualquer purificação inicial da base livre.
[0117] No processo em que uma piperazina protegida foi usada, o grupo de proteção tem que ser removido pela adição de um ácido aquoso, como explicado acima. Em uma forma de realização, dito ácido aquoso pode ser selecionado para obterem-se duas transformações, isto é, a desproteção da piperazina protegida e a formação de um sal de adição de ácido. Particularmente, o ácido bromídrico aquoso pode ser usado para desproteger a piperazina protegida e para obter o sal de adição de ácido bromídrico em uma etapa do processo.
[0118] Se aplica para todas as reações e misturas de reação mencionadas aqui que pode ser uma vantagem purgá-las com um gás inerte ou passá-las sob uma cobertura de gás inerte. Nitrogênio é um exemplo barato e prontamente disponível de gás inerte.
[0119] Todas as referências, incluindo as publicações, pedidos de patentes, e patentes, citadas aqui, são por meio destes incorporadas por referência em suas totalidades e à mesma extensão, como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência e fosse fornecida em sua totalidade aqui (à máxima extensão permitida por lei), independentemente de qualquer incorporação separadamente provida de documentos particulares feita em outra parte aqui.
[0120] O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e "a" e os referentes similares no contexto da descrição da invenção, são para ser interpretados abrangendo tanto o singular como o plural, exceto se de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" deve ser entendida como referindo-se a vários compostos da invenção ou ao aspecto particular descrito, a menos que de outro modo indicado.
[0121] Exceto se de outra maneira indicada, todos os valores exatos fornecidos aqui são representativos de valores correspondentes aproximados (por exemplo, todos os valores exatos exemplares fornecidos com relação a um fator ou medição particular podem ser considerados para também fornecerem uma correspondente medição aproximada, modificada por "em torno de", onde apropriado).
[0122] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção utilizando termos' tais como "compreendendo", "tendo", "incluindo" ou "contendo", com referência a um elemento ou elementos, destina-se a fornecer suporte para um aspecto similar ou aspecto da invenção que "consiste em", "consiste essencialmente de" ou "substancialmente compreende" aquele elemento ou elementos particulares, exceto se de outro modo citado ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser compreendida como também descrevendo uma composição consistindo daquele elemento, exceto se de outro modo citado ou claramente contradito pelo contexto). Exemplos Métodos analíticos
[0123] Os Espectros 1H RMN são registrados em 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX500. Dimetil sulfóxido (99,8%D) é usado como solvente, e tetrametilsilano (TMS) é usado como padrão de referência interna.
[0124] Os pontos de fusão são medidos usando-se Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC-5 Q1OOO calibrado a 5°/min para fornecer o ponto de fusão como valor de início. Cerca de 2 mg de amostras são aquecidas a 5°/min em uma panela fechada frouxamente sob fluxo de nitrogênio.
[0125] Análise termo-gravimétrica (TGA) utilizada para estimativa do teor de solvente/água de material seco, é realizada usando-se um TA-instruments TGA-Q500. A amostra de 1-10 mg é aquecida a 10°/min em uma panela aberta sob fluxo de nitrogênio.
[0126] Difractogramas em pó de Raio-X foram medidos em um Difractômetro de Raio-X'Pert PRO PANalytical usando-se radiação CuKα1. As amostras foram medidas no modo reflexão na faixa 2θ 5-40° usando-se um detector X'celerator. Exemplo 1 Farmacologia de receptor in vitro
[0127] Transportador de serotonina de rato: IC50 5,3 nM (bloqueio de absorção de 5-HT)
[0128] Transportador de serotonina humana: IC50 40 nM (bloqueio de absorção de 5-HT)
[0129] Receptor 5-HTu de humano: Ki 40 nM com agonismo parcial (85 % de eficácia)
[0130] Receptor 5-HT3 de rato: IC50 0,2 nM (antagonismo em ensaio funcional)
[0131] Receptor 5-HT3A de humano: IC50 em torno de 20 nM (antagonismo em ensaio funcional). Na mais elevada concentração, o composto exibe atividade agonista com ED50 de 2,1 μM. O composto da invenção também mostrou elevada afinidade para o receptor 5HT3 de humanos em um ensaio de ligação in vitro (Ki 4,5nM). Exemplo 2 Efeitos cognitivos
[0132] Como examinado acima, os compostos da presente invenção interagem com o sistema colinérgico, e seria esperado ver um efeito em um ou mais dos seguintes modelos in vivo. • teste de tempo de reação serial de 5 escolhas (5-CSRT), que é útil para demonstrar um efeito na atenção contínua • teste de labirinto espacial Y, que é útil para demonstrar efeitos em termos curto, longo e memória de trabalho • modelo de mudança de ajuste atencional, que é útil para demonstrar efeitos no funcionamento executivo, isto é, raciocinar e solucionar problemas Exemplo 3a Preparação da base livre do composto I
[0133] 10 gramas de hidrobrometo de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram tratados com uma mistura agitada de 100 ml 3M de NaOH e 100 ml de acetato de etila por 1O minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com 100 ml de 15 % em peso de NaCl (aq), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo, produzindo 7,7 gramas (98 %) de base do composto I como um óleo transparente.
[0134] RMN está de acordo com a estrutura. Exemplo 3b Preparação de base cristalina do composto I
[0135] 3,0 gramas de óleo incolor de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram tratados com 70 ml de acetonitrila e aquecidos ao refluxo. A solução quase transparente foi filtrada e o filtrado transparente foi esfriado espontaneamente, tendo a precipitação começado pouco após a filtração. A mistura foi agitada à temperatura ambiente (22 °C) por 2 horas e o produto foi isolado por filtração e secado em vácuo (40 °C) durante a noite. A base cristalina foi isolada como um sólido branco de 2,7 gramas (90 %).
[0136] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 72,40 %C, 9,28 %N, 7,58 %H (teoria: 72,26 %C, 9,36 %N, 7,42 % H) Exemplo 3c Caracterização de base cristalina do composto I
[0137] A base, como preparada no exemplo 3b, é cristalina (XRPD) - vide Figura 1. Tem um ponto de fusão de ~117 °C. Não é higroscópica e tem uma solubilidade de 0,1 mg/ml em água. Exemplo 4a Preparação da forma alfa do sal bromídrico do composto I
[0138] 2,0 gramas de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina foram dissolvidos em 30 ml de acetato de etila quente, e 0,73 ml de 48 % em peso de HBr (aq) foram adicionados. Esta adição causou a formação de uma lama grossa e 10 ml de acetato de etila adicionais foram adicionados, a fim de obter agitação própria. A lama foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A filtração e secagem em vácuo (20 °C) durante a noite produziram 2,0 gramas do produto como um sólido branco (80 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 57,05 %C, 7,18 %N, 6,16 %H (Teoria para sal 1:1: 56,99 %C, 7,39 %N, 6,11 %H) Exemplo 4b Caracterização da forma alfa do hidrobrometo do composto I
[0139] A forma alfa do hidrobrometo, como preparada no exemplo 4a, é cristalina (XRPD) - vide Figura 2. Tem um ponto de fusão de ~226 °C. Absorve cerca de 0,3 % de água quando exposta a elevada umidade relativa e tem uma solubilidade de 2 mg/ml em água. Exemplo 4c Preparação da forma beta do sal hidrobrometo do composto I
[0140] 49,5 gramas de óleo incolor de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram dissolvidos em 500 ml de acetato de etila e adicionados 18,5 ml de 48 % em peso de HBr (aq). Esta adição causou a formação de uma lama grossa que foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Filtração e secagem em vácuo (50 °C) durante a noite produziram o produto de 29,6 gramas como um sólido branco (47 %).
[0141] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 56,86 %C, 7,35 %N, 6,24 %H (Teoria para sal 1:1: 56,99 %C, 7,39 %N, 6,11 %H) Exemplo 4d Caracterização da forma beta do hidrobrometo do composto I
[0142] A forma beta do hidrobrometo, como preparada no exemplo 4c, é cristalina (XRPD), vide a Figura 3. Tem um ponto de fusão de ~231 °C. Absorve cerca de 0,6 % de água quando exposta a elevada umidade relativa e tem uma solubilidade de 1,2 mg/ml em água. Exemplo 4e Preparação da forma gama do sal hidrobrometo do composto I
[0143] Em 1 g de hidrobrometo de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina, como preparado no exemplo 4a, foram adicionados 20 ml de água e aquecidos a 85 °C. A solução ficou quase transparente. A adição de 1 gota de HBr tomou-a transparente. Hbr foi adicionado até o ponto de turvação. A solução foi esfriada à temperatura ambiente e secada.
[0144] RMN está de acordo com a estrutura. 56,63 %C, 7,18 %N, 6,21 %H(Teoriaparasal 1:1: 56,99%C, 7,39%N, 6,11 %H) Exemplo 4f Caracterização da forma gama do hidrobrometo do composto I
[0145] O hidrobrometo, como preparado no exemplo 6e, é cristalino (XRPD) - vide Figura 4. A curva DSC mostra alguns eventos térmicos a cerca de 100 °C; provavelmente, mudança na forma de cristal. Então ele funde-se em torno de 220 °C. Absorve cerca de 4,5 % de água quando exposto a elevada umidade relativa e em 30 %RH à temperatura ambiente cerca de 2 % de água são absorvidos. Exemplo 4g Preparação do hidrato de hidrobrometo do composto I
[0146] Em 1,4 gramas de óleo de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foram adicionados 20 ml de água, e aquecidos a 60 °C. O pH foi ajustado a 1 usando-se 48 % de HBr. A solução foi esfriada à temperatura ambiente e secada. RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 55,21 %C, 7,16 %N, 6,34 %H (Teoria para sal 1:1: hemiidrato: 55,68 %C, 7,21 %N, 6,23 %H) Exemplo 4h Caracterização do hemiidrato do hidrobrometo do composto I
[0147] O hidrato, como preparado no Exemplo 4g, é cristalino (XRPD) - vide Figura 5. O teor de água depende fortemente da umidade relativa. À temperatura ambiente e 95%RH o teor de água é cerca de 3,7 %. Ocorre desidratação por aquecimento em torno de 100 °C. Exemplo 4i Preparação do solvato de acetato de etila do sal hidrobrometo do composto I
[0148] 0,9 gramas de óleo de l-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram dissolvidos em 35 ml de acetato de etila e adicionados a 0,5 ml de 48 % em peso de HBr (aq). Esta adição causou a formação de uma lama grossa que foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Filtração e lavagem com 30 ml de éter dietílico seguidas por secagem em vácuo (50 °C) durante a noite, produziram solvato de EtOAc do HBr de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina de 1,0 gramas (65 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 56,19 %C, 6,60 %N, 6,56 %H (Teoria para sal 1:1, quando corrigido para 8% de Acetato de etila e 0,5% de água, como determinado por TGA e KF: 56,51 %C, 6,76 %N, 6,38 %H) Exemplo 4j Caracterização do solvato de acetato de etila do hidrobrometo do composto I
[0149] O solvato de acetato de etila, como preparado no exemplo 4i, é cristalino (XRPD)-vide Figura 6. A batelada contém uma mistura do solvato e a forma alfa do composto I, provavelmente porque a secagem tem causado, em parte, dessolvatização. A dessolvatização inicia-se a ~75 °C, quando aquecida a 10°/min. Após a dessolvatização a forma alfa é formada. Se exposto a elevada umidade relativa, o acetato de etila será substituído por água, que é liberada quando subsequentemente a umidade é diminuída. O sólido resultante é higroscópico e absorve 3,2 % de água a elevada umidade relativa. Exemplo 5a Preparação de sal hidrocloreto do composto I
[0150] 1,0 gramas de óleo de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi dissolvido em 20 mi de acetato de etila empregando-se suave aquecimento (30 °C). Quando uma solução transparente foi obtida, uma solução de HCl 2 M em éter dietílico foi adicionada lentamente, até o pH ficar aproximadamente 1-2. Durante a adição, precipitação espontânea foi observada. Após a adição final, a suspensão foi agitada por 1 hora, antes o precipitado branco foi isolado por filtração e secado em vácuo (40 °C) durante a noite. Hidrocloreto de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foi isolado em 1,1 gramas (99 %).
[0151] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 64,18%C, 8,25 %N, 6,96 %H (Teoria para sal 1:1 quando corrigido para 0,66% de água, como determinado por TGA: 64,13 %C, 8,31 %N, 6,95 %H) Exemplo5b Caracterização do hidrocloreto do composto I
[0152] O hidrocloreto, como preparado no exemplo 5a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 7. Ele tem um ponto de fusão de ~236 °C. Absorve cerca de 1,5 % de água quando exposto a elevada umidade relativa e tem uma solubilidade de 3 mg/ml em água. Exemplo 5c Preparação do monoidrato de hidrocloreto do composto I
[0153] 11,9 gramas de óleo de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foram dissolvidos em 100 ml de etanol usando-se aquecimento. Quando uma solução homogênea foi obtida, ocorreu a adição de 3,5 ml de HCl (aq) concentrado, causando imediatamente a precipitação de um sólido branco. A suspensão foi agitada por 5 minutos a princípio, e em seguida em banho de gelo outra hora antes da filtração. O sólido branco foi lavado usando-se 100 ml de etanol fresco (colocado no freezer a -18 °C por 2 horas), 50 ml de acetona e finalmente 50 ml de dietil éter antes de secado em vácuo (50 °C) durante a noite. HCl de 1-(2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi isolado em 5,1 gramas (38 %).
[0154] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 61,23 %C, 7,91 %N, 7,16 %H (Teoria para monoidrato de sal 1:1: 61,26 %C, 7,94 %N, 7,14 %H) Exemplo 5d Caracterização do monoidrato de hidrocloreto do composto I
[0155] O monoidrato de hidrocloreto, como preparado no exemplo 5c, é cristalino (XRPD) - vide Figura 8. Ele desidrata começando em torno de 50 °C. Alguns eventos térmicos, provavelmente rearranjo, ocorrem por aquecimento adicional, e ele funde-se a cerca de 230 °C seguido por recristalização e fusão a cerca de 236 °C. Ele não absorve mais quantidade de água quando exposto a elevada umidade relativa e a água ligada ao hidrato não é liberada até a umidade relativa diminuir para abaixo de 10 % RH à temperatura ambiente. Tem uma solubilidade de cerca de 2 mg/ml em água. Exemplo 6a Preparação de sal mesilato do composto I
[0156] 1,0 grama de óleo de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila por aquecimento (70 °C). Quando uma solução transparente foi obtida, 0,35 gramas de ácido sulfônico de metano (1,1 eqv.) foram adicionados lentamente. Após a adição final, a solução foi esfriada em gelo, e dietil éter foi adicionado lentamente, causando a precipitação do produto. A suspensão foi agitada por 2 horas em gelo, antes o precipitado branco foi isolado por filtração e secado em vácuo (40 °C) durante a noite. Mesilato de 1-(2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi isolado em 1,1 grama (85 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 57,81 %C, 6,81 %N, 6,68 %H (Teoria para um sal 1:1: 57,81 %C, 7,10 %N, 6,64 %H) Exemplo 6b Caracterização do mesilato do composto I
[0157] O mesilato, como preparado no exemplo 7a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 9. Ele tem um ponto de fusão de ~163 °C. Ele é higroscópico (absorve cerca de 8 % de água quando exposto a 80 % de umidade relativa, e é desse modo transformado em uma tonna hidratada. Os últimos 6 % da água absorvida não são liberados até a umidade relativa estar abaixo de 10 %RH. Ele tem uma solubilidade muito alta em água (>45mg/ml). Exemplo 7a Preparação de fumarato do composto I
[0158] 5,5 gramas de óleo de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram aquecidos ao refluxo em uma mistura de 50 ml de metanol e 50 ml de acetato de etila. A solução foi deixada esfriar ligeiramente antes da adição de 2,1 gramas de ácido fumárico ocorrer, causando uma reação exotérmica e a precipitação de um sólido branco. A suspensão foi agitada, embora sendo permitida esfriar à temperatura ambiente, seguida por 2 horas no freezer a -18 °C. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado com 20 ml de acetato de etila frio antes da secagem em vácuo (50 °C) durante a noite. O produto foi isolado em 3,1 gramas (44 %).
[0159] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 63,42 %C, 6,64 %N, 6,42 %H (Teoria para um sal 1:1: 63,74 %C, 6,76 %N, 6,32 %H) Exemplo 7b Caracterização do fumarato do composto I
[0160] O fumarato, como preparado no exemplo 7a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 10. Ele tem um ponto de fusão de ~194 °C. A solubilidade em água é 0,4 mg/ml. Exemplo 8a Preparação de maleato do composto I
[0161] 2,5 gramas de óleo de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foram dissolvidos em 50 ml de acetato de etila e aquecidos a 60 °C, seguidos por adição de 1,1 gramas de ácido maléico. A mistura foi aquecida novamente ao refluxo por 5 minutos e deixada esfriar à temperatura ambiente enquanto agitando. Durante o esfriamento a precipitação começou e foi finalizada por 4 horas no freezer (-18 °C). O sólido branco foi coletado por filtração e lavado com 50 ml de éter dietílico antes de secar em vácuo (50 °C) durante a noite. Isto produziu 1,3 gramas de Maleato de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina (38 %) que foi recristalizado por tratamento com 40 ml de acetato de etila e 5 ml de metanol ao refluxo. A solução transparente foi esfriada à temperatura ambiente, seguida por 2 horas no freezer (-18 °C) antes da filtração e lavada duas vezes com 10 ml de acetato de etila frio, seguido por secagem em vácuo (50 °C) por dois dias. Maleato de 1- [2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi isolado em 0,9 gramas (69 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 63,57 %C, 6,79 %N, 6,39 %H (Teoria para um sal 1:1: 63,74 %C, 6,76 %N, 6,32 %H) Exemplo 8b Caracterização do maleato do composto I
[0162] O maleato, como preparado no exemplo 8a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 11. Ele tem um ponto de fusão de ~152 °C. A solubilidade em água é ~1mg/ml. Exemplo 9a Preparação de meso-tartarato do composto II
[0163] 11,1 ml de uma solução 0,30 M de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 0,5 gramas de ácido meso- tartárico dissolvidos em 5 ml de acetona. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos durante os quais a precipitação ocorreu. Filtragem e lavagem primeiro com 5 ml de acetona e em seguida com 3 ml de dietil éter produziram o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Ácido meso-tartárico de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foi isolado em 1,4 gramas (93 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise estrutural: 58,58 %C, 6,29 %N, 6,40 %H (Teoria para um sal 1:1: 58,91 %C, 6,25 %N, 6,29 %H) Exemplo 9b Caracterização do meso-tartarato do composto I
[0164] O meso-tartarato, como preparado no exemplo 9a, é cristalino (XRPD) -vide Figura 12. Ele tem um ponto de fusão de ~164 °C. A solubilidade em água é de ~0,7 mg/ml. Exemplo 10a Preparação de L-(+)-tartarato do composto I
[0165] 11,1 ml de uma solução 0,30 M de 1-(2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 0,5 gramas de ácido L-(+)- tartárico dissolvidos em 5 ml de acetona. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos durante os quais a precipitação ocorreu. Filtragem e lavagem primeiro com 5 ml de acetona e em seguida 3 ml de dietil éter, obteve-se o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Ácido (+)-tartárico de 1-(2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foi isolado em 1,2 gramas (81 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 58,86 %C, 6,30 %N, 6,38 %H (Teoria para um sal 1:1: 58,91 %C, 6,25 %N, 6,29 %H) Exemplo 10b Caracterização do L-(+)-tartarato do composto I
[0166] O L-(+)-tartarato, como preparado no exemplo 10a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 13. Ele tem um ponto de fusão de ~171 °C. A solubilidade em água é ~0,4 mg/ml. Exemplo lla Preparação de D-(- )-tartarato do composto I
[0167] 11,1 ml de uma solução 0,30 M de 1-(2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 0,5 gramas de ácido D-(-)- tartárico dissolvidos em 5 ml de acetona. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos durante os quais a precipitação ocorreu. Filtragem e lavagem primeiro com 5 ml de acetona e em seguida 3 ml de dietil éter produziram o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Ácido D-(-)-tartárico foi isolado em 1,0 gramas (68 %).
[0168] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 58,90 %C, 6,26 %N, 6,35 %H (Teoria para um sal 1:1: 58,91 %C, 6,25 %N, 6,29 %H) Exemplo 11b Caracterização do D-(- )-tartarato do composto I
[0169] O D-(-)-tartarato, como preparado no exemplo 11a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 14. Ele tem um ponto de fusão de ~175 °C. A solubilidade em água é de ~0,4 mg/ml. Exemplo 12a Preparação de sulfato do composto I
[0170] 11,1 ml de uma solução 0,30 M e 1-(2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 2,2 ml de uma solução 3M de H2SO4 (aq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida em banho de gelo por outras 4 horas, antes a precipitação ocorreu e foi finalizada. Filtragem e lavagem primeiro com 5ml de acetona e em seguida 3 ml de dietil éter produziram o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Sulfato de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina foi isolado em 0,51 gramas (39 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 54,53 %C, 7,22 %N, 6,28 %H (Teoria para um sal 1:1: 54,52 %C, 7,07 %N, 6,10 %H) Exemplo 12b Caracterização do sulfato do composto I
[0171] O sulfato, como preparado no exemplo 12a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 15. Ele tem um ponto de fusão de ~166 °C. A solubilidade em água é de ~0,1 mg/ml. Exemplo 13a Preparação de fosfato do composto I
[0172] 11,1 ml de uma solução 0,30 M de 1-(2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 0,2 ml de 65 % de H3PO4 (aq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, durante os quais a precipitação ocorreu. Filtragem e lavagem primeiro com 5ml de acetona e em seguida 3 ml de dietil éter produziram o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Fosfato de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi isolado em 1,23 gramas (94 %).
[0173] RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 54,21 %C, 7,15 %N, 6,43 %H (Teoria para um sal 1:1: 54,53 %C, 7,07 %N, 6,36 %H) Exemplo 13b Caracterização do fosfato do composto I
[0174] O fosfato, como preparado no exemplo 13a, é cristalino (XRPD) vide a Figura 16. Ele tem um ponto de fusão de ~224 °C. A solubilidade em água é ~1mg/ml. Exemplo 14a Preparação de nitrato do composto I
[0175] 11,1 ml de uma solução 0,30 M de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)- fenil]piperazina em acetona foram tratados com 0,2 ml de 16,5 M de HNO3 (aq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, durante os quais a precipitação ocorreu. Filtragem e lavagem primeiro com 5ml de acetona e em seguida 3 ml de dietil éter produziram o produto como um sólido branco que foi secado em vácuo (50 °C) durante a noite. Nitrato de 1-[2-(2,4- Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina foi isolado em 0,87 gramas (73 %). RMN está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 59,80 %C, 11,67 %N, 6,51 %H (Teoria para um sal 1:1: 59,81 %C, 11,63 %N, 6,41 %H) Exemplo 14b Caracterização do nitrato do composto I
[0176] O nitrato, como preparado no exemplo 14a, é cristalino (XRPD) - vide Figura 17. Ele não se funde, porém decompõe-se sob uma reação exotérmica a cerca de 160 °C. A solubilidade em água é de ~0,8 mg/ml. Exemplo 15 Tablete
[0177] Os exemplos abaixo apresentam exemplos representativos de como tabletes compreendendo compostos da presente invenção podem ser preparados. A forma beta do sal hidrobrometo foi usada em todos os exemplos. Exemplo 15a
[0178] 63,55 g do sal hidrobrometo, 923,65 g de Lactosum 350 M, 461,8 g de amido de milho e 76,0 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Diosna PP1 a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 220 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 7 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1383,5 g dos grânulos resultantes foram misturados com 400 g de Avicel PH200 e 60 g de Ac- Di-Sol. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 15 g de estearato de magnésio a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 200 mg e um diâmetro de 8 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 5 mg da base livre. Exemplo 15b
[0179] 317,75 g do sal hidrobrometo, 754,15 g de Lactosum 350 M, 377,1 g de amido de milho e 76,0 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Diosna PP1 a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 220 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 7 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1386,2 g dos grânulos resultantes foram misturados com 400 g de Avicel PH200 e 60 g de Ac- Di-Sol. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 15 g de estearato de magnésio a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 200 mg e um diâmetro de 8 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 25 mg da base livre. Exemplo 15c
[0180] 32,2 g do sal hidrobrometo, 944,82 g de Lactosum 350 M, 472,4 g de amido de milho e 76,0 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Diosna PP1 a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 220 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 7 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1317 g dos grânulos resultantes foram misturados com 400 g de Avicel PH200 e 60 g de Ac-Di-Sol. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 15 g de estearato de magnésio, a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 208 mg e um diâmetro de 8 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 2,5 mg da base livre. Exemplo 15d
[0181] 540,85 g do sal hidrobrometo, 953,00 g de Pearlitol 50C, 296,22 g de amido de milho e 70,5 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Aeromatic-Fielder PMAl a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 241,87 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 7 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1500 g dos grânulos resultantes foram misturados com 531,91 g de Avicel PH200 e 85,11 g de Primojel. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 15 g de estearato de magnésio a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 125 mg e um diâmetro de 6 mm foram preparados, para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 5 mg da base livre. Exemplo 15e
[0182] 270,45 g do sal hidrobrometo, 772,0 g de Pearlitol 50C, 386,41 g de amido de milho e 70,5 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Aeromatic-Fielder PMAl a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 195 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 5,5 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1200,3 g dos grânulos resultantes foram misturados com 425,5 g de Avicel PH200 e 68,09 g de Primojel. Em seguida à lubrificação da mistura misturando- se com 8,8 g de estearato de magnésio, a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 100 mg e um diâmetro de 6 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 10 mg da base livre. Exemplo 15f
[0183] 504,85 g da base livre, 552,95 g de Pearlitol 50C, 276,53 g de amido de milho e 65,7g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Aeromatic-Fielder PMAl a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 182 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 5,5 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1250,7 g dos grânulos resultantes foram misturados com 443,31 g de Avicel PH200 e 70,8 g de Primojel. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 8,92 g de estearato de magnésio, a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 250 mg e um diâmetro de 8 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 50 mg da base livre. Exemplo 15g
[0184] 135,23 g do sal hidrobrometo, 863,2 g de Pearlitol 50C, 432,69 g de amido de milho e 70,66 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Aeromatic-Fielder PMAl a uma velocidade do rotor de 1000 rpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 rpm e 195 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 5,5 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1200 g dos grânulos resultantes foram misturados com 425,28 g de Avicel PH200 e 68,2 g de Primojel. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 8,58 g de estearato de magnésio, a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 100 mg e um diâmetro de 6 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 5 mg da base livre. Exemplo 15h
[0185] 67,6 g do sal hidrobrometo, 908,0 g de Pearlitol 50C, 453,9 g de amido de milho e 70,51 g de Kollidon VA64 foram misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento Diosna PP1 a uma velocidade do rotor de 1000 tpm. Em seguida, a velocidade do rotor foi abaixada para 800 tpm e 195 g de água foram adicionados durante o curso de um minuto. A formação de massa foi realizada por 5,5 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de uma peneira de 4000 μm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através de uma peneira de 710 μm de tamanho. 1325 g dos grânulos resultantes foram misturados com 531,91 g de Avicel PH200 e 85,11 g de Primojel. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 10,64 g de estearato de magnésio a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 207,8 mg e um diâmetro de 7 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo correspondendo a 5 mg da base livre. Exemplo 15i
[0186] 2290,1 g do sal hidrobrometo, 17568 g de hidrogenofosfato de cálcio anidro e 8783 g de amido de milho e 151O g de copovidona foram misturados por 3 minutos em um misturador de alto cisalhamento Aeromatic- Fielder PMA100 a uma velocidade do rotor de 200 rpm. Em seguida, 5130 g de água foram adicionados durante o curso de 2 minutos a uma velocidade de rotor de 150 rpm. A formação de massa foi realizada por 15 minutos e os grânulos resultantes foram passados através de moinho de cone funcionando a cerca de 2700 rpm com uma tela de 9,525 mm de tamanho. Os grânulos foram secados e passados através do moinho de cone funcionando a cerca de 1500 rpm com um tamanho de tela de 2,388 mm. 28747 g dos grânulos resultantes foram misturados com 11250 g de celulose microcristalina, 1350 g de glicolato de amido de sódio (tipo A) e 1800 g de talco. Em seguida à lubrificação da mistura misturando-se com 10,64 g de estearato de magnésio a mistura de pó foi transferida para uma prensa de tabletes. Tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 125 mg e um diâmetro de 6 mm, foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo do sal hidrobrometo correspondente a 5 mg da base livre. Além disso, os tabletes tendo um peso de núcleo alvo de 250 mg e um diâmetro de 8 mm foram preparados para obterem-se tabletes com um teor alvo do sal hidrobrometo correspondente a 10 mg da base livre. Exemplo 16 Efeitos de dor do teste de formalina intradérmico em camundongos
[0187] Neste modelo, camundongos recebem uma injeção de formalina (4,5 %, 20 μl) na pata traseira esquerda. A irritação causada pela injeção de formalina provoca uma resposta comportamental bifásica, como quantificada pela quantidade de tempo gasto de lambedura da pata machucada. A primeira fase (~0-10 minutos), representa direta irritação química e nocicepção, enquanto a segunda (~20-30 minutos) pensa-se representar a dor de origem neuropática. As duas fases são separadas por um período tranquilo em que o comportamento retoma ao normal. A eficácia dos compostos para reduzir o estímulo doloroso é estimada contando-se a quantidade de tempo gasto na lambedura da pata machucada nas duas fases.
[0188] Os compostos da presente invenção apresentaram uma redução significante na segunda fase de contagem da dor (Figura 18 b), indicando a eficácia contra dor de origem neuropática. Além disso, os compostos da presente invenção mostraram uma redução significante na primeira fase de contagem (Figura 18 a), indicando uma ação mais analgésica na dose mais elevada. Em resumo, estes resultados indicam que os compostos da presente invenção são provavelmente eficazes no tratamento dos distúrbios da dor. Exemplo 17
Figure img0008
[0189] 20 g de 2-bromoiodobenzeno (71 mmol) e 9,8 g de 2,4- dimetiltiofenol (71 mmol) foram dissolvidos em 100 ml de tolueno. A solução foi purgada com nitrogênio antes de 324 mg de Pd2dba3 (0,35 mmol; 1 % em 25 mol) e 381 mg DPEPhos (0,71 mmol; 1 % em mol). A mistura de reação foi agitada 5 min durante os quais a cor mudou de vermelho escuro para laranja. A adição de 8,7 g de KOBut (78 mmol) ocorreu e uma mistura heterogênea formou-se instantaneamente. A suspensão foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio. Após uma hora a mistura foi esfriada a O °C e agitada por 2 horas, antes de filtrar a mistura através de uma almofada de celite. A torta de filtro foi lavada com 2 x 50 ml de tolueno e os filtrados combinados evaporados a 21 g de um óleo laranja avermelhado (produção de 99 %) que mostrou-se > 96 % puro em HPLC e GC-MS. Exemplo 18
Figure img0009
[0190] 500 ml de tolueno foram colocados em um frasco redondo de três gargalos de 1L com um agitador mecânico e adicionados 203 mg de Pddba2 (0,35 mmol; 0,1 % em mol) e 760 mg de DPEPhos (1,5 mmol; 0,4 % em mol). A solução vermelho escuro foi purgada com nitrogênio por 5 minutos, antes a adição de 100 g de 2-bromoiodobenzeno (353 mmol) e 48,9 g de 2,4- dimetiltiofenol (353 mmol) ocorreu. A adição de 43,6 g de KOBut (389 mmol) causou uma reação exotérmica aumentando a temperatura de 20 °C para 36 °C simultaneamente, com a formação de mistura heterogênea. A suspensão foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio. Após 7 horas a mistura foi esfriada a 0 °C e agitada por 2 horas, antes de filtrar-se a mistura através de uma almofada de celite. A torta de filtro foi lavada com 2 x 200 ml de tolueno e os filtrados combinados foram evaporados a 104 g de um óleo laranja (produção de 105 %) que mostrou-se 97 % puro em HPLC e RMN, conforme a estrutura desejada. O óleo solidificou-se durante o repouso à temperatura ambiente. Exemplo 19
Figure img0010
[0191] Em uma solução de 10 gramas de 1-(2-Bromo-fenilsulfanil)-2,4- dimetil-benzeno (34 mmol) em 50 ml de tolueno seco, foram adicionados 7 gramas de boc-piperazina (38 mmol), desgasificada com nitrogênio por 5 minutos, adicionados 312 mg de Pd2dba3 (2 % em mol) e 637 mg de rac-BINAP (3 % em mol), desgaseificada por outros 5 minutos antes da adição de 3,9 g de ButONa (41 mmol) e aquecida a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada em RT e extraída duas vezes com 20 ml de 15 % de salmoura, secada sobre Na2SO4, adicionada de carvão vegetal, refluxada por 15 minutos, filtrada através de celite e evaporada a 14,2 g de óleo acastanhado (4-[2-(2,4-Dimeti1- fenilsulfanil)-fenil]-BOC-piperazina), tendo uma pureza de 95 % determinada por RMN. O óleo bruto foi dissolvido em 200 ml de MeOH e 20 ml de HCI (aq) 6M e refluxado por I hora, após o que HPLC mostrou total desproteção. Após esfriar em RT o metanol foi removido por vácuo em um evaporador-rotativo, 20 ml de NaOH conc. (pH foi medido a 13-14) foram adicionados, após o que a mistura foi agitada 15 minutos com 100 ml de EtOAc. A fase orgânica foi coletada e extraída duas vezes com 30 ml de 15 % de salmoura, secada sobre Na2SO4 e adicionada de 5,2 g de ácido fumárico (44 mmol) em 30 ml de MeOH. Durante aquecimento ao refluxo forma-se uma solução homogênea, em que uma rápida precipitação ocorre durante mais aquecimento ou no esfriamento. O precipitado foi coletado, lavado com 20 ml de EtOAc e 20 ml de acetona, secado em vácuo, fornecendo 9,3 gramas de fumarato de 1-[2-(2,4-Dimetil- fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (22 mmol) como um pó branco em 66 % de produção total tendo uma pureza de 99,5 % por LC-MS. Exemplo 20
Figure img0011
[0192] 100 g de 1,2-dibromobenzeno (424 mmol) e 58,6 g de 2,4- dimetiltiofenol (424 mmol) são dissolvidos em 800 ml de tolueno. A solução é purgada com nitrogênio antes de 4,6 g de Pddba2 (8 mmol; 2 % em mol) e 13,1 g de BINAP-rac (21 mmol; 5 % em mol). A mistura de reação é agitada 5 min, durante os quais a cor muda de vermelho escuro para laranja. A adição de 61 g de NaOBut (636 mmol) e 200 ml de tolueno ocorreu e uma mistura heterogênea foi formada instantaneamente. A suspensão foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio. Após 10 horas a mistura é esfriada a 60 °C, antes da adição de uma lama de 102,6 g de boc-piperazina (551 mmol) e outros 61 g de NaOBut (636 mmol) em 500 ml de tolueno. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio antes da adição de outra parte de 4,6 g de Pddba2 (8 mmol; 2 % em mol) e 13,1 g BINAP-rac (21 mmo]; 5 % em mol). A mistura foi aquecida ao refluxo neste tempo (110 °C) por outras 6 horas ou até HPLC mostrar conversão completa. A mistura de reação foi esfriada em gelo por 2 horas antes da filtragem da mistura através de uma almofada de celite. A torta de filtro é lavada com 2 x 200 ml de tolueno e os filtrados combinados evaporados a 242 g de óleo vermelho. O óleo foi dissolvido em 1000 ml de MeOH e lentamente adicionados 115 ml de 48 % em peso de HBr (aq), seguido por aquecimento ao refluxo por 2 horas, após o que a desproteção total foi detectada por HPLC. A mistura foi esfriada, adicionado 1000 ml de EtOAc e o MeOH foi removido por evaporação. A adição de 1000 ml de Et2O causou a precipitação. A agitação foi continuada à temperatura ambiente por 2 horas antes de deixar a lama no freezer durante a noite (-18 °C). A filtração e lavagem duas vezes com 200 ml de Et2O produziram 172 g de sólido acastanhado após secagem em vácuo a 40 °C. O sólido acastanhado foi tratado com 1500 ml de H2O fervente por 1 hora antes de esfriado à temperatura ambiente por outras 2 horas. Filtragem e secagem em vácuo a 40 °C durante a noite produziram 98 g de hidrobrometo de 4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (61 %). Exemplo 21
Figure img0012
[0193] 102 g de 2-bromo-iodobenzeno (362 mmol) e 50 g de 2,4- dimetiltiofenol (362 mmol) são dissolvidos em 1000 mi de tolueno. À esta solução foram adicionados 81 g de BOC-piperazina (434 mmol), seguidos por 2,08 g de Pddba2 (1 % em mol) e 4,51 g de BINAP-rac (2 % em mol). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de uma lama de 87 g de NaOBut (905 mmol) em 300 ml de tolueno. A suspensão foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio durante a noite. Uma análise GCMS mostrou conversão completa no produto intermediário (1-(2-Bromo-fenilsulfanil)-2,4-dimetil- benzeno) e a temperatura foi aumentada ao refluxo (120 °C) por outras 24 horas. Uma análise HPLC mostrou conversão completa no intermediário 1-BOC- 4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina). A mistura de reação foi esfriada em gelo por uma hora antes da filtragem da mistura. A torta de filtro é lavada com 2 x 200 ml de tolueno e aos filtrados combinados foram adicionados 80 ml de 48 % em peso de HBr (aq), seguido por aquecimento ao refluxo por 18 horas, após o que a desproteção total foi detectada por HPLC. A mistura foi esfriada em gelo por 2 horas e filtrada. O sólido acastanhado foi dissolvido em 1000 ml de H2O fervente por 1 hora juntamente com carvão vegetal ativado (25 g), filtrado enquanto quente e deixado esfriar. O precipitado que foi coletado por filtração e secagem em vácuo a 40 °C durante a noite produziu 49 g de hidrobrometo de 4-[2-(2,4- Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina (36 %) como um sólido branco. Exemplo 22
Figure img0013
[0194] 500 ml de tolueno foram colocados em um frasco redondo de três gargalos de 1L com um agitador mecânico e adicionados 809 mg de Pddba2 (0,88 mmol; 0,5 % em mol) e 952 mg de DPEPhos (1,77 mmol; 0,5 % em mol). A solução vermelho escuro foi purgada com nitrogênio por 5 minutos, antes a adição de 100 g de 2-bromoiodobenzeno (353 mmol) e 48,9 g de 2,4- dimetiltiofenol (353 mmol) ocorreu. A adição de 43,6 g de KOBut (389 mmol) causou uma reação exotérmica aumentando-se a temperatura de 20 °C para 42 C, simultaneamente com a formação de uma mistura heterogênea e a cor mudou de vermelho escuro para laranja/acastanhado. A suspensão foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio. Após apenas 20 minutos uma HPLC mostrou conversão completa em 1-(2-Bromo-fenilsulfanil)-2,4-dimeti 1-benzeno. A mistura foi esfriada a 40 °C, adicionados 600 ml de 15 % em peso de NaCl e agitada por 5 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com 2 x 100 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 100 ml de HCI (aq) 2M, 100 ml de 15 % em peso de NaCl, secadas sobre Na2S0 4, refluxadas por 15 minutos com carvão vegetal ativado (10 g), filtradas duas vezes e evaporadas a 107,3 g de óleo vermelho-laranja (103 %) que foi constatado ser 98 % puro por HPLC.
[0195] A uma solução de 90 g do óleo vermelho-laranja (307 mmol) em 500 ml de tolueno seco, foram adicionados 57 g de boc-piperazina (307 mmol), desgasificada com nitrogênio por 5 minutos, adicionados 1,4 g de Pddba2 (1,53 mmol; 0,5 % em mol) e 2,9 g de BINAP-rac (4,6 mmol; 1,5 % em mol), desgaseificado por outros 2 minutos antes da adição de 35,4 g de ButOna (368 mmol) e aquecida a 80 °C por 18 horas. A HPLC mostrou conversão completa e a mistura de reação foi esfriada em RT, filtrada e a torta de filtro foi lavada com 2 x 100 ml de tolueno. Os filtrados combinados foram extraídos duas vezes com 2 x 150 ml de 15 % em peso de NaCl, secados sobre Na2SO4, adicionados carvão vegetal, refluxados por 30 minutos, filtrados duas vezes e evaporados a 140,7 g de óleo acastanhado (4-[2-(2,4- Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-BOC-piperazina). O óleo bruto foi dissolvido em 300 ml de MeOH e 200 ml de HCl (aq) 6M e refluxado por 1 hora, após o que a HPLC mostrou total desproteção. Após esfriar em RT o metanol foi removido por vácuo em um evaporador rotativo, 200 ml de NaOH cone. (pH foi medido a 13-14) foram adicionados, após o que a mistura foi agitada 15 minutos com 1000 ml de EtOAc. A fase orgânica foi coletada e extraída com 300 ml de 15 % em peso de salmoura, secada sobre Na2SO4 e adicionada a uma solução de 46,3 g de ácido fumárico (399 mmol) em 300 ml de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo, esfriada à temperatura ambiente e então deixada no freezer durante a noite (-18 °C). O precipitado foi coletado, lavado com 100 ml EtOAc e 100 ml de acetona, secado em vácuo (50 °C), produzindo 103,2 g de fumarato de 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)- fenil]-piperazina (249 mmol) como um pó branco de 81 % de produção total tendo uma pureza de 99 % por LC-MS. O fumarato foi transferido para dentro da base livre (1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina), usando-se EtOAc/H2O/ NaOH conc., a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada usando-se Na2SO4, filtrada e ao filtrado foram adicionados 34 ml de 48 % em peso de HBr (aq), causando a precipitação de um sólido branco. O sólido foi coletado, tratado com 1000 ml de H2O fervente, que sob esfriamento à temperatura ambiente formou uma lama. O produto final (hidrobrometo de 1- [2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina) foi coletado por filtração e secado em vácuo (50 °C) produzindo 83 g de pó branco (produção total de 71 %), CHN (teo.) 56,99; 6,11; 7,39; CHN (encontrado) 57,11; 6,15; 7,35. Exemplo 23
Figure img0014
[0196] 815 g de NaOBut (8,48 mol), 844 g de Piperazina (9,8 mol), 6,6 g de Pd(dba)2 (11,48 mmol) e 13,6 g de BINAP-rac (21,84 mmol) foram agitados com 4 L de tolueno por 50 minutos. 840 g de 2-bromo-iodobenzeno (2,97 mol) foram então adicionados junto com 1,5 L de Tolueno e a agitação continuada por 30 min. 390,8 g de 2,4-dimetiltiofenol (2,83 mol) foram finalmente adicionados com 1,5 L de tolueno. A suspensão foi aquecida ao refluxo e o refluxo continuado por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada durante a noite. 2 L de água foram adicionados e agitados por 1 hora, antes a mistura foi filtrada através da ajuda de filtro. O filtrado foi então lavado com 3 x 1L de salmoura. As fases combinadas de água foram então extraídas com 600 ml de tolueno. As fases combinadas de tolueno foram então aquecidas a 70 °C, seguidas por adição de 329,2 ml de 48 % em peso de HBr (aq) e 164,6 ml. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente durante a noite. O produto final (hidrobrometo de 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina) foi coletado por filtração e secado em vácuo (60 °C) produzindo 895 g (produção de 84 %). Exemplo 24
Figure img0015
[0197] 40,76 g de NaOBut (424,1 mol), 0,33 g Pddba2 (0,57 mmol) e 0,68 g de BINAP-rac (1,09 mmol) foram agitados com 200 ml de tolueno. 42 g 2- bromo-iodobenzeno (362 mmol) e 19,54 g de 2,4-dimetiltiofenol (362 mmol) foram adicionados com 50 ml de tolueno. A suspensão foi aquecida ao refluxo e o refluxo continuado durante a noite. Uma análise por HPLC mostrou conversão completa no produto intermediário (1-(2-Bromo-fenilsulfanil)-2,4- dimetil-benzeno). A mistura de reação foi esfriada em RT e filtrada através da ajuda de filtro. O filtrado foi adicionado em uma mistura de 40,76 g NaOBut (424,1 mmol), 42,2 g piperazina (489,9 mmol), 0,33 g Pddba2 (0,57 mmol) e 0,68 g BINAP-rac (1,09 mmol) e aquecido ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada durante a noite. 100 ml de água foram adicionados e a fase aquosa separada. A fase orgânica foi filtrada através da ajuda de filtro e o filtrado foi então lavado com 3 x 80 ml de salmoura. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com 50 ml de tolueno. As fases combinadas de tolueno foram então aquecidas a 70 °C e seguidas por adição de 16,5 ml de 48 % em peso de HBr (aq) e 8,25 ml de água. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente durante a noite. O produto final (hidrobrometo de 1-[2- (2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina) foi coletado por filtração e secado em vácuo (60 °C), produzindo 40,18 g de pó não totalmente branco (produção de 75 %). Exemplo 25
Figure img0016
[0198] 40,76 g de NaOBut (424,1 mol), 0,33 g Pddba2 (0,57 mmol) e 0,68 g de BINAP-rac (1,09 mmol) foram agitados com 200 ml de tolueno. 42 g de 2- bromo-iodobenzeno (148,5 mmol) e 19,54 g de 2,4-dimetiltiofenol (141,4 mmol) foram adicionados com 50 ml de tolueno. A suspensão foi aquecida ao refluxo e o refluxo continuado durante a noite. Uma análise por HPLC mostrou conversão completa no produto intermediário (1-(2-Bromo- fenilsulfanil)-2,4- dimetil-benzeno). A reação esfriou a 50 °C e 42,2 g de piperazina (489,9 mmol) foram adicionados junto com 100 ml de tolueno. A mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada em RT durante a noite. 100 ml de água foram adicionados e a mistura de reação foi filtrada através da ajuda de filtro. A torta de filtro foi então lavada com 50 ml de tolueno.
[0199] A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi então lavada com 3 x 25 ml de salmoura e 25 ml de água. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com 30 ml de tolueno. As fases de tolueno combinadas foram então aquecidas a 70 °C e seguidas por adição de 16,46 ml de 48 % em peso de HBr (aq) e 8,23 ml de água. A mistura de reação foi esfriada em RT e filtrada através da ajuda de filtro. O filtrado foi adicionado em uma mistura de 40,76 g NaOBut (424,1 mmol), 42,2 g piperazina 0,33 g Pddba2 (0,57 mmol) e 0,68 g BINAP-rac (1,09 mmol) e aquecido ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada durante a noite. 100 ml de água foram adicionados e a fase aquosa separada. A fase orgânica foi filtrada através da ajuda de filtro e o filtrado foi então lavado com 3 x 80 ml de salmoura. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com 50 ml de tolueno. As fases combinadas de tolueno foram então aquecidas a 70 °C e seguidas por adição de 16,5 ml de 48 % em peso de HBr (aq) e 8,25 ml de água. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente durante a noite. O produto final (hidrobrometo de 1-(2-(2,4-Dimetil- fenilsulfanil)-fenil]-piperazina) foi coletado por filtração e secado em vácuo (60 °C), produzindo 46,8 g (produção de 87 %). Exemplo 26 Efeitos dos níveis extracelulares da acetilcolina no cérebro de ratos movendo-se livremente Métodos
[0200] Foi administrado aos animais sal HBr de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piparazina. Animais
[0201] Ratos machos Srague-Dawley, inicialmente pesando 275-300 g, foram usados. Os animais foram alojados sob um ciclo claro/escuro de 12 horas sob controladas condições para regular a temperatura (21±2°C) e umidade (55±5 %) internas, com alimento e água da torneira disponíveis ad libitum. Cirurgia e experimentos de microdiálise
[0202] Os ratos foram anestesiados com Hypnorm/dormicum (2 ml/kg) e cânulas guia intracerebrais (CMA/12) foram estereotaxicamente implantadas no cérebro, objetivando posicionar a ponta da sonda de diálise no hipocampo ventral (Coordenadas: 5,6 mm posterior a bregma, lateral - 5,0 mm, 7,0 mm ventral a dura) ou no córtex prefrontal (coordenadas: 3,2 mm anterior a bregma; lateral 0,8 mm; 4,0 ventral a dura). Parafusos de ancoragem e cimento acrílico foram usados para fixação das cânulas guia. A temperatura corporal dos animais foi monitorada por sonda retal e mantida a 37 °C. Os ratos foram permitidos recuperarem-se da cirurgia por 2 dias, alojados individualmente em gaiolas. No dia do experimento uma sonda de microdiálise (CMA/12, 0,5 mm de diâmetro, 3 mm de comprimento) foi inserida através da cânula guia.
[0203] As sondas foram conectadas via uma conexão giratória de duplo canal a uma bomba de microinjeção. A perfusão da sonda de microdiálise com solução filtrada de Ringer (145 mm NaCI, 3 mM KCl, 1 mM de MgCl2, 1,2 mM CaCl2 contendo 0,5 μM de neostigmina) foi iniciada pouco antes da inserção da sonda no cérebro e continuada pela duração do experimento em uma taxa de fluxo constante de 1 μl/min. Após 180 min de estabilização, os experimentos foram iniciados. Os dialisados foram coletados a cada 20 minutos. Após os experimentos, os animais foram sacrificados, seus cérebros removidos, congelados e fatiados para verificação da colocação da sonda.
[0204] O composto dissolvido em 10 % de HPbetaCD e injetado subcutâneamente (2,5 - 10 mg/kg). Doses são expressas como sal em mg/peso corporal em kg. O composto foi administrado em um volume de 2,5 ml/kg. Análise de acetilcolina dialisada
[0205] A concentração de acetilcolina (ACh) nos dialisados foi analisada por meio de HPLC com detecção eletroquímica usando-se uma fase móvel consistindo em 100 mM de hidrogenofosfato dissódico, 2,0 mM de ácido sulfônico de octano, 0,5 mM de cloreto de tetrametilamônio e 0,005 % de MB (ESA), pH 8,0. Uma pré-coluna do reator enzimático (ESA) contendo colina oxidase imobilizada, eliminou a colina da amostra injetada (10 μl) antes da separação de ACh da coluna analítica (ESA ACH-250); taxa de fluxo 0,35 ml/min, temperatura: 35 °C. Após a coluna analítica, a amostra passou através de um reator de fase sólida de pós-coluna (ESA) contendo acetilcolinaesterase e colina oxidase imobilizadas. O último reator converteu ACh a colina e, subsequentemente, colina a betaína e H2O2. O último foi detectado eletroquimicamente, utilizando-se um eletrodo de platina (Célula analítica: ESA, modelo 5040). Apresentação de dados
[0206] Em experimentos de injeção simples, o valor do meio de 3 amostras ACh consecutivas precedendo imediatamente a administração do composto, serviu como nível basal para cada experimento e os dados foram convertidos a porcentagem basal (valores da pré-injeção de meio basal normalizados a 100 %). Resultados
[0207] O composto significativamente aumentou os níveis extracelulares de ACh do córtex prefrontal do rato e o hipocampo ventral - vide figura 19a e 19b. Exemplo 27 Condicionamento de medo contextual em ratos
[0208] O composto administrado no presente experimento foi sal HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.
[0209] Temos estudado o efeito do composto na aquisição, consolidação e recordação do condicionamento do medo contextual em ratos. No condicionamento do medo, animais de paradigma aprendem a associar um ambiente neutro (contexto, a câmara de treinamento, CS) com uma experiência aversiva (um choque de pé elétrico, US). Durante are-exposição à câmara de treinamento, os animais expressam um comportamento de congelamento, que é tomado como uma medida direta da memória relacionada ao medo [Pavlov J. Biol. Sei., 15, 177-182, 1980). A neuroanatomia do condicionamento do medo contextual tem sido cuidadosamente investigada e diversos estudos demonstraram que o hipocampo e a amídala são necessários para a formação desta memória [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J Neurosci., 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992]. Animais e medicamentos
[0210] Os ratos adultos machos Sprague-Dawley (pesando 250-300 g na ocasião do treinamento) do Charles River Laboratories, alojados dois por gaiola, sob um ciclo claro/escuro de 12 h, foram utilizados. Alimento e água estavam disponíveis ad libitum. Os ratos foram usados 1 semana após chegarem. O composto foi dissolvido em 1O % HPbetaCD e injetado subcutaneamente. A medicação foi administrada em um volume de 2,5 ml/kg. Aparelhagem
[0211] Teste e treinamento foram conduzidos em uma câmara à prova de som (30 x 20 x 40 cm) alojada em um quarto isolado e conectada a um sistema de ventilação. A iluminação foi fornecida por uma luz branca (60 Watt). O piso da câmara consistia em uma grade de metal ligada a um gerador de choque elétrico. Antes do treinamento e teste, a câmara foi purificada com 15 70 % de solução de etanol. Uma câmara de vídeo permitida para observações comportamentais e gravação da sessão de treinamento para análise off-line. Teste de aquisição e retenção
[0212] Durante a aquisição os animais foram permitidos explorar livremente o novo ambiente por um período de habituação de 1 min, que co- terminou com um inevitável choque de pé (estímulo incondicionado, US) através do piso de grade eletrificável. O choque de pé teve uma duração de 2 s e uma intensidade de 0,75 mA. Os animais permaneceram na câmara de condicionamento por outros 60 segundos após o US. O comportamento de congelamento foi anotado durante 58 s (aquisição de pré-choque; experimentador cego a grupos) para determinar respostas do congelamento da linha de referência para o contexto. No final da aquisição, os animais foram suavemente removidos e colocados em suas gaiolas de moradia. Após 24 horas os mesmos animais foram reintroduzidos no contexto de treinamento (câmara de condicionamento do medo) e uns 2 min de teste de retenção foram realizados. Durante este período não foram aplicados choques de pé. O comportamento de congelamento foi anotado durante o inteiro período de teste com o experimentador cego a grupos e apresentado como percentagem do período de teste total. Resultados e discussão
[0213] Efeito do composto na cognição do medo contextual em ratos O efeito do composto sobre o condicionamento do medo contextual em ratos foi estudado (i) na aquisição (medicamento aplicado antes da aquisição, Figura 20), (ii) na recordação da memória (medicamento aplicado antes do teste, Figura 21) e (iii) na consolidação (medicamento aplicado imediatamente após a aquisição, Figura 22). No primeiro conjunto de experimentos, o composto (1,5 e 1O mg/kg) foi administrado 1 h antes da sessão de aquisição. A Figura 20 representa a aquisição do comportamento de congelamento durante o treinamento (58 segundos antes do choque de pé) e o teste de retenção 24 h após. As seguintes descobertas foram observadas: - O composto não afeta o comportamento do congelamento da linha de referência antes da apresentação do choque de pé em qualquer dose testada. - O composto a 5 mg/kg tem uma tendência a aumentar o tempo de congelamento gasto durante o teste de retenção, 24 h após a aquisição (39,24 ± 13,76 %, n= 6, versus 24,30 ± 4,40 %, n= 16, nos animais tratados por veículo). - O composto a 10 mg/kg aumenta significativamente o tempo de congelamento gasto durante o teste de retenção, 24 h após a aquisição (52,15 ± 5,68 %, n= 10, versus 24,30 ± 4,40 %, n= 16, nos animais tratados por veículo, p<0,01).
[0214] O modelo de condicionamento do medo, como descrito na Figura 20, é um procedimento padrão descrito na literatura para a investigação do aprendizado e memória. A fim de esclarecer mais os efeitos agudos deste medicamento na recordação de memória, o composto (5, 10 e 20 mg/kg) foi aplicado 1 h antes do teste de retenção. Observou-se que o composto inibiu a expressão do comportamento de congelamento a 5 mg/kg durante o teste de memória (12,86 ± 3,57 %, n= 9, versus 33,61 ± 4,29 %, n=13, nos animais tratados por veículo, p < 0,05) (Figura 21).
[0215] Como descrito acima, o composto por si mesmo não afeta o comportamento do congelamento da linha de referência antes do início do US (Figura 20), assim, a hipótese mais plausível é que o efeito observado na Figura 21 é devido a um efeito ansiolítico. A memória condicionada é avaliada via o comportamento de congelamento, uma resposta que é reduzida por compostos com efeitos ansiolíticos potenciais. Este experimento demonstra que o composto agudamente fornecido antes da recordação da memória tem eficácia ansiolítica, sendo, portanto, improvável que o congelamento aumentado mostrado na Figura 20 seja devido a um efeito ansiogênico do composto.
[0216] A fim de reforçar que o composto não é anxiogênico, porém suporta potencial pro-cognitivo, o composto foi administrado a 5, 10 e 20 mg/kg após a sessão de aquisição. Consequentemente, neste conjunto de experimentos, o composto não estava a bordo durante a aquisição nem por todo o teste de retenção. Aqui, observou-se que o composto a 5 mg/kg aumenta significativamente o tempo de congelamento gasto durante o teste de retenção, 24 h após a sessão de aquisição (45,58 ± 4,50 %, n= 8, versus 25,26± 3,57 %, n=19, nos animais tratados por veículo, p < 0,05). A porcentagem de tempo de congelamento gasto durante a re-exposição do contexto foi descrita como uma medida de uma memória relacionada ao medo [Pavlov J. Biol. Sei, 15, 177-182, 1980], que é aumentada em ratos tratados por composto quando em comparação com os animais tratados por veículo (Figura 20 e 21). Tomados juntos, os dados mostram que o composto aumenta a memória contextual.

Claims (9)

1. Processo para a preparação de um composto:
Figure img0017
o dito processo caracterizado pelo fato de que compreende reagir o composto II:
Figure img0018
em que R’ representa hidrogênio ou um íon metálico monovalente com um composto de fórmula III:
Figure img0019
em que X1 e X2 independentemente representam Br ou I, e um composto de fórmula IV:
Figure img0020
em que R representa hidrogênio ou um grupo de proteção, na presença de um solvente que é tolueno, uma base selecionada a partir do grupo consistindo em: NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU e DABCO e um catalisador de paládio consistindo em uma fonte de paládio e um ligante de fosfina a uma temperatura entre 60°C e 130°C, a fonte de paládio é selecionada a partir de Pddba2, e em que o dito ligante de fosfina é 2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenil (rac-BINAP).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto II e o composto III são reagidos em uma primeira reação, e o produto de reação:
Figure img0021
para a dita primeira reação é opcionalmente isolado e purificado, seguido por uma reação subsequente com o composto IV.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto II, o composto III e o composto IV são misturados juntos no início do processo.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo de proteção selecionado a partir de Boc, Bn, Cbz, C(=O)Oet e Me.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R’ é hidrogênio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que 2 a 5 equivalentes de NaO(t-Bu), 2 a 5 equivalentes de piperazina, 0,2 a 0,6% em mol de Pddba2 e 0,6 a 1% em mol de rac-BINAP são dispersos em tolueno para obter a mistura A’, mistura na qual é adicionado aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-iodobenzeno para obter a mistura B’, mistura na qual é adicionado 1 equivalente de 2,4-dimetiltiofenol e a mistura resultante é aquecida ao refluxo por 3 a 7 horas para obter 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita mistura resultante é aquecida ao refluxo por 4 a 6 horas, e cujo processo é seguido por uma etapa subsequente, em que o produto obtido é ainda reagido com HBr aquoso para obter o sal de adição de ácido bromídrico correspondente.
9. Processo para a fabricação de um composto sendo sal de adição de ácido 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina bromídrico, o dito processo caracterizado pelo fato de que 2 a 5 equivalentes de NaO(t-Bu), 2 a 5 equivalentes de piperazina, 0,2 a 0,6% em mol de Pddba2 e 0,6 a 1% em mol de rac-BINAP são dispersos em tolueno para obter a mistura A’, mistura na qual é adicionado aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-iodobenzeno para obter a mistura B’, mistura na qual é adicionado 1 equivalente de 2,4- dimetiltiofenol e a mistura resultante é aquecida ao refluxo por 4 a 6 horas para obter 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, que é adicionalmente reagida com ácido bromídrico aquoso.
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