CN104910099B - 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 - Google Patents

一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，包括：(a)将沃替西汀游离碱溶解于乙酸乙酯中，溶解温度为20‑30℃；(b)过滤，并将滤液冷却至0‑10℃后，保温滴加氢溴酸的乙酸乙酯溶液，滴毕，继续保温搅拌2‑8小时；(c)过滤步骤(b)的保温搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸乙酯中在0‑10℃下搅拌洗涤0.5‑5小时；(d)过滤步骤(c)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用0‑10℃下预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯淋洗后，于甲基叔丁基醚中在10‑30℃下搅拌洗涤15‑24小时；(e)过滤步骤(d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼3，所述滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗后，于40‑50℃下真空干燥，即得产品。该方法重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产。

Description

一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide)，化学名为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)巯基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，其化学结构式如下：
氢溴酸沃替西汀是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合研发，2013年9月获美国FDA批准上市，商品名Brintellix，临床用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症。
中国专利CN101472906A公开了氢溴酸沃替西汀α、β、γ、半水合4种晶型及其稳定性，同时还公开了它们的制备方法。
中国专利CN104119298A中公开了一种氢溴酸沃替西汀的晶型B，该晶型的制备方法所用溶剂主要为甲苯、二甲苯等二类溶剂，对人体伤害较大。
中国专利CN104447622A公开了氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法，该方法需在氮气条件下成盐，而后重结晶，操作较为繁琐。
因此，对于氢溴酸沃替西汀而言，开发一种重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产的晶体制备工艺具有重要意义。
发明内容
本发明人开发了一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于产业化的氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将沃替西汀游离碱溶解于乙酸乙酯中，溶解温度为20-30℃；
(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-10℃后，保温滴加氢溴酸的乙酸乙酯溶液，滴毕，继续保温搅拌2-8小时；
(c)过滤步骤(b)的保温搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸乙酯中在0-10℃下搅拌洗涤0.5-5小时；
(d)过滤步骤(c)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用0-10℃下预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗后，于甲基叔丁基醚中在10-30℃下搅拌洗涤15-24小时；
(e)过滤步骤(d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼3，所述滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗后，于40-50℃下真空干燥，即得产品。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，该晶体为α晶型，其XRPD图如图1所示。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的沃替西汀游离碱溶于20-50ml，优选地30-40ml的乙酸乙酯中。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(b)中，沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1-1:1.2。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(b)的所述氢溴酸的乙酸乙酯溶液中，乙酸乙酯的量按3-7ml/1g沃替西汀游离碱计。
其中，在本发明中所用的氢溴酸为浓度为40重量％-50重量％的氢溴酸水溶液。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(c)中用乙酸乙酯淋洗滤饼1的次数为1-5次，优选地为3次；每次淋洗滤饼1的乙酸乙酯用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计，优选按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计。乙酸乙酯淋洗可以去除过量的、包裹在滤饼1中的氢溴酸。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(c)中用于搅拌洗涤的乙酸乙酯的用量按2-8ml/1g沃替西汀游离碱计，优选按4-6ml/1g沃替西汀游离碱计。乙酸乙酯搅洗可以去除杂质，提高产品的纯度。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(d)中用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗滤饼2的次数为1-5次，优选地为3次；每次淋洗滤饼2的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂的用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计，优选按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计；甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂中的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的体积比为1:1-99:1，优选为5:1-20:1，更优为8:1-12:1。甲基叔丁基醚/乙酸乙酯的混合溶剂淋洗，可以将滤饼2中残留的乙酸乙酯置换出来。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(d)中用于搅拌洗涤的甲基叔丁基醚的用量按10-50ml/1g沃替西汀游离碱计，优选按20-40ml/1g沃替西汀游离碱计。甲基叔丁基醚搅洗可以更充分地将滤饼2中的乙酸乙酯置换出来，以促进氢溴酸沃替西汀晶体的形成。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其中，在步骤(e)中用甲基叔丁基醚淋洗滤饼3的次数为1-5次，优选地为3次；每次淋洗滤饼3的甲基叔丁基醚用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计，优选按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计。甲基叔丁基醚淋洗可以进一步置换乙酸乙酯，保证氢溴酸沃替西汀晶体充分生成。
与现有技术相比，本发明上述方法制得的氢溴酸沃替西汀晶体具99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明晶体氢溴酸沃替西汀的XRPD图。
图2为本发明晶体氢溴酸沃替西汀的DSC(差示扫描量热法)图。
图3为本发明晶体氢溴酸沃替西汀的TGA(热重分析法)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本氢溴酸沃替西汀晶体时，使用的沃替西汀游离碱可以参考专利CN1561336A、CN101472906A的方法来制备，并且可使用先成盐后破盐的方法使其色谱纯度大于98％，以便用于接下来的成盐和结晶。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：Bruker D8Advance；测试条件：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，波长3°-40°，40kV，40mA，0.02°/step，0.3sec/step。
TGA和DSC图分别在TA Q500/Q5000差示扫描量热仪和TA Q200/Q2000热重分析仪上采集，典型的试验参数表见1。
1H NMR谱：在Bruker Avance 300装置中，在300.13MHz下记录1H NMR谱。使用二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂，并使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参照标准
表1：典型的TGA和DSC试验参数
TGA DSC
样品盘 铝盘，敞口 铝盘，压盖
温度范围/℃ 室温(RT)～300℃ RT～250℃
扫描速率/℃/min 10 10
保护气体 氮气 氮气
实施例1 氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于350ml的乙酸乙酯，20℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在0℃。量取7g氢溴酸(以42.3％实际含量折算)，加入50ml乙酸乙酯，混合均匀。将配好的氢溴酸溶液匀速滴加到游离碱溶液中，控温0℃，加完后在0℃条件下继续搅拌8小时。过滤，得到滤饼1，滤饼1用乙酸乙酯淋洗3次(每次10ml)后，于50ml乙酸乙酯中、0℃条件下搅拌洗涤2小时。再次过滤，得到滤饼2，滤饼2用已于0℃预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝9/1)的混合溶液淋洗3次，每次10ml。滤饼于200ml甲基叔丁基醚中，10℃下搅拌15小时。然后，过滤，得到滤饼3，滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次10ml。滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体11.2g，摩尔收率88％，色谱纯度99.92％，XRPD、DSC、TGA图分别见附图1、附图2、附图3，1H NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),3.21(s,4H,CH2CH2),3.25(s,4H,CH2CH2),3.44(s,1H,NH),6.42(d,1H,J＝8.0,ArH),6.96(m,1H,ArH),7.10(d,1H,J＝7.6,ArH),7.15(m,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.33(d,1H,J＝7.6,ArH)。
实施例2 氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于360ml的乙酸乙酯，25℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在5℃。量取6.4g氢溴(以42.3％实际含量折算)，加入40ml乙酸乙酯，混合均匀。将配好的氢溴酸溶液匀速滴加到游离碱溶液中，控温5℃，加完后在5℃条件下继续搅拌4小时。过滤，得到滤饼1，滤饼1用乙酸乙酯淋洗3次(每次15ml)后，于60ml乙酸乙酯中，5℃条件下搅拌洗涤1小时。再次过滤，得到滤饼2，滤饼2用已于5℃预冷的、甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)的混合溶液淋洗3次，每次15ml。滤饼于300ml甲基叔丁基醚中，20℃下搅拌19小时。然后过滤，得到滤饼3，滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次15ml。滤饼于50℃下真空干燥，得类白色固体11.6g，摩尔收率91％，色谱纯度99.95％，XRPD、DSC、TGA图分别与附图1、附图2、附图3相同。
实施例3 氢溴酸沃替西汀晶体的制备
将10g沃替西汀游离碱溶于380ml的乙酸乙酯，30℃下搅拌溶解后过滤，滤液控温在10℃。量取7.7g氢溴酸(以42.3％实际含量折算)，加入60ml乙酸乙酯，混合均匀。将配好的氢溴酸溶液匀速滴加到游离碱溶液中，控温10℃，加完后在10℃条件下继续搅拌2小时。过滤，得到滤饼1，滤饼1用乙酸乙酯淋洗3次(每次20ml)后，于45ml乙酸乙酯中，10℃条件下搅拌洗涤0.5小时。再次过滤，得到滤饼2，滤饼2用已于5℃预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(v/v＝12/1)的混合溶液淋洗3次，每次20ml。滤饼于350ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，30℃下搅拌24小时。然后过滤，得到滤饼3，滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗3次，每次25ml。滤饼于40℃下真空干燥，得类白色固体12.1g，摩尔收率95％，色谱纯度99.94％，XRPD、DSC、TGA图分别与附图1、附图2、附图3相同。
对比例 氢溴酸沃替西汀α晶体的制备(重复CN101472906A的制备方法)
将10.0克沃替西汀游离碱溶解于150ml的热的乙酸乙酯中，加入3.65ml 48％的氢溴酸，另外加入50ml的乙酸乙酯，室温下搅拌1小时。过滤，滤饼于20℃真空干燥，得类白色固体。
按实施例1-3及其对比例方法制得样品进行各项检测，结果见表2。
表2：实施例1-3及其对比例方法制得样品检测结果
由表2中的数据可知，按照本发明的实施例1-3制得的氢溴酸沃替西汀产品的摩尔收率为88％-95％，按照对比例(CN101472906A的制备方法，重复10次)方法制备的氢溴酸沃替西汀的收率为70％-80％；按照本发明的实施例1-3制得的氢溴酸沃替西汀产品的色谱纯度高达99.9％，未检出大于0.1％的杂质，按对比例制得的氢溴酸沃替西汀的色谱纯度在96％-98.5％，有大于0.1％的杂质检出；按照本发明实施例1-3制得的氢溴酸沃替西汀产品皆具有如图1所示的XRPD图；按对比制得氢溴酸沃替西汀的XRPD图为CN101472906A中图2(α晶型)或图6(乙酸乙酯溶剂化物与α晶型混合物)，重复性较差。
图1中所示的氢溴酸沃替西汀样品的XRPD图中各衍射峰尖锐，说明样品为结晶型化合物，与CN101472906A氢溴酸沃替西汀α晶型的XRPD图对比可以看出，两图的出峰位置基本一致，因此本发明的上述实施例1-3样品的晶型与CN101472906A氢溴酸沃替西汀α晶型一致。

Claims (17)

1.一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：
(a)将沃替西汀游离碱溶解于乙酸乙酯中，溶解温度为20-30℃；
(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-10℃后，保温滴加氢溴酸的乙酸乙酯溶液，滴毕，继续保温搅拌2-8小时；
(c)过滤步骤(b)的保温搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸乙酯中在0-10℃下搅拌洗涤0.5-5小时；
(d)过滤步骤(c)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用0-10℃下预冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗后，于甲基叔丁基醚中在10-30℃下搅拌洗涤15-24小时；
(e)过滤步骤(d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼3，所述滤饼3用甲基叔丁基醚淋洗后，于40-50℃下真空干燥，得到氢溴酸沃替西汀晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氢溴酸沃替西汀晶体为α晶型。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的沃替西汀游离碱溶于20-50ml的乙酸乙酯中。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的沃替西汀游离碱溶于30-40ml的乙酸乙酯中。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(b)中，沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1-1:1.2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在步骤(b)的所述氢溴酸的乙酸乙酯溶液中，乙酸乙酯的量按3-7ml/1g沃替西汀游离碱计。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(c)中用乙酸乙酯淋洗滤饼1的次数为1-5次；每次淋洗滤饼1的乙酸乙酯用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，在步骤(c)中用乙酸乙酯淋洗滤饼1的次数为3次；每次淋洗滤饼1的乙酸乙酯用量按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(c)中用于搅拌洗涤的乙酸乙酯的用量按2-8ml/1g沃替西汀游离碱计。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤(c)中用于搅拌洗涤的乙酸乙酯的用量按4-6ml/1g沃替西汀游离碱计。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(d)中用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗滤饼2的次数为1-5次；每次淋洗滤饼2的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂的用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计；甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂中的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的体积比为1:1-99:1。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在步骤(d)中用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗滤饼2的次数为3次；每次淋洗滤饼2的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂的用量按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计；甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂中的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的体积比为5:1-20:1。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，在步骤(d)中甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶剂中的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的体积比为8:1-12:1。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(d)中用于搅拌洗涤的甲基叔丁基醚的用量按10-50ml/1g沃替西汀游离碱计。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，在步骤(d)中用于搅拌洗涤的甲基叔丁基醚的用量按20-40ml/1g沃替西汀游离碱计。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(e)中用甲基叔丁基醚淋洗滤饼3的次数为1-5次；每次淋洗滤饼3的甲基叔丁基醚用量按1-6ml/1g沃替西汀游离碱计。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤(e)中用甲基叔丁基醚淋洗滤饼3的次数为3次；每次淋洗滤饼3的甲基叔丁基醚用量按1-3ml/1g沃替西汀游离碱计。
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