ES2905962T3 - Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr Download PDF

Info

Publication number
ES2905962T3
ES2905962T3 ES18721975T ES18721975T ES2905962T3 ES 2905962 T3 ES2905962 T3 ES 2905962T3 ES 18721975 T ES18721975 T ES 18721975T ES 18721975 T ES18721975 T ES 18721975T ES 2905962 T3 ES2905962 T3 ES 2905962T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
vortioxetine
hbr
toluene
process according
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18721975T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62111030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2905962(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2905962T3 publication Critical patent/ES2905962T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la fabricación de la forma α cristalina de vortioxetina HBr caracterizada por reflexiones de XRPD a 5,85, 9,30, 17,49 y 18,58 (°2θ) (±0,1°), comprendiendo el procedimiento las etapas de a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno, en donde el tolueno tiene más del 90% de pureza; b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 para obtener una mezcla b) a una temperatura por encima de 10ºC; y c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de una forma polimórfica específica de la sal de HBr de vortioxetina.
Antecedentes de la invención
Las solicitudes de patente internacional que incluyen WO 03/029232 y WO 2007/144005 divulgan el compuesto 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Desde entonces, la OMS ha publicado que la vortioxetina es la denominación común internacional (DCI) recomendada para 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazina. La vortioxetina se denominaba anteriormente en la bibliografía como Lu AA21004. En septiembre y diciembre de 2013, la FDA y la EMA, respectivamente, aprobaron la vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor/episodio depresivo mayor como la primera de una serie de autoridades regulatorias en todo el mundo bajo el nombre comercial de Brintellix™ o T rintellix™ (Estados Unidos y Canadá).
La vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3 , 5-HT7 y 5-HTm, un agonista del receptor 5-HT1A y un agonista parcial del receptor 5-HT1B y un inhibidor del transportador de serotonina. Además, se ha demostrado que la vortioxetina mejora los niveles de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en áreas específicas del cerebro. Todas estas actividades se consideran de relevancia clínica y potencialmente involucradas en el mecanismo de acción del compuesto [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropsycopharmacol., 18 (supl 4), S321, 2008; Eur. Neuropsycopharmacol., 21 (supl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]. El perfil farmacológico da motivos para creer que la vortioxetina puede tener un efecto procognitivo. Esta noción parece estar respaldada por evidencia clínica en la que se ha demostrado que la vortioxetina tiene un efecto beneficioso directo sobre la cognición independientemente de sus efectos antidepresivos.
[Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharm 40, 2025-2037, 2015].
La vortioxetina está disponible en el mercado como comprimidos recubiertos con película que contienen 5, 10, 15 y 20 mg de vortioxetina como sal de HBr y como una solución para gotas orales que contiene 20 mg/ml de vortioxetina como sal de DL lactato.
Como se divulgó originalmente en el documento WO 2007/144005 y luego se confirmó en p. ej. los documentos WO 2014/044721 y EP 2975032, la vortioxetina HBr existe en varias formas cristalinas. Tal como se indica en la ficha técnica de la FDA para la vortioxetina, la forma polimórfica comercializada de T rintellix™ es la forma p de la sal de HBr de vortioxetina. La presente solicitud se adhiere a la nomenclatura de polimorfos tal como se define en el documento WO 2007/144005.
Las solicitudes de patentes chinas CN 105367515, CN 106316986 y CN 104910099 divulgan procedimientos para la fabricación de la forma a de vortioxetina HBr. Estos procedimientos se caracterizan por una serie de características que pueden limitar su aplicabilidad industrial. El uso del disolvente acetato de etilo en un entorno fuertemente ácido (tras la adición de HBr acuoso) puede dar como resultado la hidrólisis ácida del disolvente. Otros procedimientos explotan un solvato de alcohol como intermediario a partir del cual se evapora el alcohol para obtener la forma a de vortioxetina HBr. Tal procedimiento requiere tiempo y energía. Todavía otros procedimientos aplican varios disolventes secuencialmente y tiempo de procedimiento prolongado que juntos se suman a la complejidad del procedimiento global.
La disponibilidad de diferentes formas polimórficas de un compuesto farmacéutico puede ser deseable porque la elección de la forma polimórfica puede utilizarse para manipular factores tales como la solubilidad y la biodisponibilidad que pueden influir de nuevo en el resultado clínico o la aplicabilidad en diversas técnicas de formulación.
La presente invención proporciona un procedimiento de fabricación simple para la forma a de vortioxetina HBr que tiene altos rendimientos y es fácil de escalar.
Sumario de la invención
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a (forma alfa) cristalina de vortioxetina HBr, es decir, vortioxetina HBr cristalina caracterizada por reflexiones de XRPD a 5,85, 9,30, 17,49 y 18,58 (°20) (±0,1°), comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde tolueno esencialmente puro significa tolueno que tiene más del 90% de pureza.
b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 a una temperatura por encima de 10°C para obtener la mezcla b)
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
Figuras
Figura 1: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 1. El eje x muestra el ángulo °20, y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 2: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 2. El eje x muestra el ángulo °20, y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 3: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 3. El eje x muestra el ángulo °20, y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 4a: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 4 después de secado a TA durante la noche. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 4b: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 4 después de secado a 50°C durante la noche. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 4c: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 4 después de secado a 80°C durante la noche. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 5: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 5. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 6a: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 6 después de secado a TA durante la noche. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 6b: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 6 después de secado a 80°C durante la noche. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 7: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 7. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 8: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 8. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 9: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 9. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 10: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 10. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 11: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 11. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 12: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 12. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 13: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 13. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Figura 14: Difractograma de XRPD del producto obtenido en el Ejemplo 14. El eje x muestra el ángulo °20 y el eje y la intensidad en cuentas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a de vortioxetina HBr. Esta forma se define en el documento WO 2007/144005, Ejemplos 4a y 4b como vortioxetina HBr cristalina caracterizada por reflexiones de XRPD a 5,85, 9,30, 17,49 y 18,58 (°20) (±0,1°). De manera similar, la forma p de vortioxetina HBr se define en el documento WO 2007/144005, Ejemplos 4c y 4d como vortioxetina HBr cristalina caracterizada por reflexiones de XRPD a 6,89, 9,73, 13,78 y 14,62 (°20) (±0,1°). De manera similar, la forma y de vortioxetina HBr se define en el documento WO 2007/144005, Ejemplos 4e y 4f como vortioxetina HBr cristalina caracterizada por reflexiones de XRPD a 11,82, 16,01, 17,22 y 18,84 (°20) (±0,1°). Los difractogramas de rayos X en polvo (XRPD) se midieron en un difractómetro de rayos X PANalytical X'Pert PRO usando radiación de CuKa1. Las muestras se midieron en modo de reflexión en el intervalo 20 de 5-40° usando un detector X'celerator.
En el presente contexto, "TA" pretende indicar temperatura ambiente, es decir, una temperatura de entre 19°C y 25°C.
La solución obtenida en la etapa a) es la base libre de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde tolueno esencialmente puro significa tolueno que tiene más del 90% de pureza. En el presente contexto, esto puede incluir una suspensión de vortioxetina, es decir, una solución de vortioxetina con vortioxetina sin disolver. Por conveniencia, tanto una solución en la que toda la vortioxetina está disuelta, como una solución que también comprende vortioxetina sin disolver, se denominarán en el presente contexto como solución. Cualquier indicación de concentración o cantidad de vortioxetina se referirá a la cantidad total de vortioxetina, es decir, la concentración o cantidad de vortioxetina disuelta y sin disolver.
En la etapa a) de la presente invención, se obtiene una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde tolueno esencialmente puro significa tolueno que tiene más del 90% de pureza. En una realización, la concentración de vortioxetina en dicha solución es de 10 g/l - 500 g/l, tal como 40 g/l - 200 g/l, tal como de 50 g/l a 200 g/l, tal como de 50 g/l a 150 g/l, tal como 100 g/l.
En la etapa a) de la presente invención, se obtiene una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde tolueno esencialmente puro significa tolueno que tiene más del 90% de pureza. En una realización, "esencialmente puro" pretende indicar que el tolueno tiene más del 90% de pureza, tal como más del 95% de pureza, tal como más del 98% de pureza. El resto puede incluir agua (es decir, la aplicación de tolueno no seco) u otros disolventes o impurezas de disolventes, tal como benceno, xilenos, alcanos o alquenos. En el presente contexto, "más del XX% de pureza" pretende indicar que el disolvente contiene más del XX% de tolueno en peso/peso.
No se cree que la temperatura de la solución obtenida en la etapa a) sea crítica, pero puede influir en la cantidad de vortioxetina que puede disolverse y con qué rapidez. En una realización, la temperatura está entre 0°C y la temperatura de reflujo, tal como entre 5°C y 50°C, tal como entre 10°C y 30°C, tal como alrededor de 20°C. En una realización, la temperatura está entre 25°C y 40°C. Que se diga que la temperatura en la etapa a) está dentro de un intervalo específico, p. ej. entre 0°C y reflujo pretende indicar que la temperatura de la solución obtenida en la etapa a) está dentro del intervalo especificado al menos en un punto en el tiempo. En una realización, "al menos en un punto en el tiempo" pretende indicar al menos durante 1 minuto, tal como al menos durante 5 minutos, tal como al menos durante 10 minutos.
En la etapa b) de la presente invención se mezcla la solución obtenida en la etapa a) con HBr y un ácido carboxílico C1-C3. Los tres componentes mezclados en la etapa b) (es decir, vortioxetina, HBr y ácido carboxílico C1-C3) pueden mezclarse en cualquier orden. Por ejemplo, puede añadirse la solución obtenida en la etapa a) a HBr y ácido carboxílico C1-C3 , o puede añadirse HBr y ácido carboxílico C1-C3 a la solución obtenida en la etapa a).
La cantidad de HBr aplicada en la etapa b) debe ser al menos similar (en base molar) a la de vortioxetina en la solución obtenida en la etapa a) para optimizar el rendimiento. Si se desea, el mezclado en la etapa b) puede tener lugar en más de una etapa, en donde menos de la cantidad total de la solución obtenida en la etapa a) o e1HBr y el ácido carboxílico C1-C3 se añade en una sola etapa. En una realización, la cantidad de HBr aplicada en la etapa b) está entre 0,9 y 10 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina presente en la solución obtenida en la etapa a), tal como entre 0,9 y 5 equivalentes molares, tal como 0,9 y 2 equivalentes molares, tal como entre 0,9 y 1,3, tal como entre 0,9 y 1,1 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina presente en la solución obtenida en la etapa a).
La temperatura en la etapa b) está por encima de 10°C lo que pretende indicar que la temperatura al mezclar la solución obtenida en la etapa a) y HBr y ácido carboxílico C1-C3 para obtener la mezcla b) está por encima de 10°C. En una realización, la temperatura en la etapa b) es de 40°C o menos, tal como 25°C o menos. Después de obtener la mezcla b), la temperatura puede reducirse convenientemente para disminuir la solubilidad y, por lo tanto, aumentar el rendimiento de la forma a de vortioxetina HBr. En una realización, dicha temperatura está entre -20°C y 30°C, tal como entre 0°C y 20°C, tal como entre 0°C y 10°C.
En una realización, la relación molar HBr:ácido carboxílico C1-C3 en la etapa b) de la presente invención es de 1:1 - a 1:10, tal como 1:2 - 1:4, tal como 1:2,9, o tal como 1:7,7.
En el presente contexto, ácido carboxílico C1-C3 pretende indicar ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, o una mezcla de los mismos. En una realización, ácido carboxílico C1-C3 pretende indicar ácido acético, en cuyo caso, puede aplicarse convenientemente en la etapa b) el 33% (p/p) de HBr en ácido acético, que está disponible comercialmente. En una realización, ácido carboxílico C1-C3 pretende indicar ácido propiónico.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a cristalina de vortioxetina HBr, comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde dicha solución comprende 10 g/l - 500 g/l de vortioxetina, y en donde dicho tolueno esencialmente puro comprende más del 90% (p/p) de tolueno, y en donde la temperatura de dicha solución está entre 5°C y reflujo;
b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 (tal como ácido acético o ácido propiónico) para obtener la mezcla b), en donde la cantidad de HBr es de 0,9 - 10 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina en la solución obtenida en la etapa a), en donde la relación molar de HBr:ácido carboxílico C1-C3 es de 1:1 - 1:10, y en donde la temperatura de la mezcla b) está por encima de 10°C; y
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a cristalina de vortioxetina HBr, comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, donde dicha solución comprende 40 g/l - 200 g/l, tal como 50 g/l - 200 g/l de vortioxetina, y en donde dicho tolueno esencialmente puro comprende más del 95% (p/p) de tolueno, y en donde la temperatura de dicha solución está entre 10°C y 30°C, o entre 25°C y 40°C;
b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 (tal como ácido acético o ácido propiónico) para obtener la mezcla b), en donde la cantidad de HBr es de 0,9 - 5 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina en la solución obtenida en la etapa a), en donde la relación molar de HBr:ácido carboxílico C1-C3 es de 1:1-1:8, tal como 1:1 - 1:4, y en donde la temperatura de la mezcla b) está por encima de 10°C y 40°C o inferior, tal como 25°C o inferior; y
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a cristalina de vortioxetina HBr, comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde dicha solución comprende 40 g/l - 200 g/l, tal como 50 g/l - 150 g/l de vortioxetina, y en donde dicho tolueno esencialmente puro comprende más del 98% (p/p) de tolueno, y en donde la temperatura de dicha solución está entre 20°C y 25°C o entre 25°C y 40°C;
b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 (tal como ácido acético o ácido propiónico) para obtener la mezcla b), en donde la cantidad de HBr es de 0,9 - 1,3 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina en la solución obtenida en la etapa a), en donde la relación molar de HBr:ácido carboxílico C1-C3 es de 1:1 - 1:8, tal como 1:1 - 1:4, o más específicamente 1:3, y en donde la temperatura de la mezcla b) está por encima de 10°C y por debajo de 40°C, tal como por debajo de 25°C;y
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la forma a cristalina de vortioxetina HBr, comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno esencialmente puro, en donde dicha solución comprende 100 g/l de vortioxetina, y en donde dicho tolueno esencialmente puro comprende más del 98% (p/p) de tolueno, y en donde la temperatura de dicha solución está entre 25°C y 40°C, tal como 20°C y 25°C;
b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 (tal como ácido acético o ácido propiónico) para obtener la mezcla b), en donde la cantidad de HBr es de 0,9 - 1,1 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina en la solución obtenida en la etapa a), en donde la relación molar de HBr:ácido carboxílico C1-C3 es de 1:1 - 1:3, y en donde la temperatura de la mezcla b) está por encima de 10°C y 40°C o inferior, tal como 25°C o inferior; y
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
Los experimentos notificados en los Ejemplos de referencia 1-5, 11 y 14 muestran que la precipitación de vortioxetina HBr a partir de tolueno en un intervalo de condiciones no logra proporcionar la forma a deseada. Se ha investigado un intervalo de concentraciones de vortioxetina (50 g/l - 160 g/l), se han investigado variaciones en el disolvente (tolueno puro y 95% de tolueno en agua), y también se han investigado diferentes temperaturas (-15°C - 50°C). Finalmente, se ha investigado el uso de vortioxetina HBr preformada, así como la formación de vortioxetina HBr mediante la adición de HBr líquido y gaseoso. Además de la conclusión de que las condiciones del procedimiento investigadas parecen incapaces de proporcionar la forma a deseada, los resultados de los ejemplos 1-5 también muestran que variaciones aparentemente pequeñas en las condiciones del procedimiento dan lugar a diferencias en la forma cristalina precipitada.
Contrariamente a esto, los experimentos mostrados en los Ejemplos 6-10, 12 y 13 definen condiciones de procedimiento que dan la forma a de vortioxetina HBr deseada en un procedimiento robusto y de alto rendimiento.
En una realización, la invención proporciona la forma a cristalina de vortioxetina HBr obtenida mediante un procedimiento de la presente invención.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma a cristalina de vortioxetina HBr obtenida mediante un procedimiento de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Experimentos
Los difractogramas de rayos X en polvo (XRPD) se midieron en un difractómetro de rayos X PANalytical X'Pert PRO utilizando radiación CuKal (A = 1,5406 Á). Las muestras se midieron en modo de reflexión en el intervalo °20 de 3­ 40° usando un detector X'celerator.
Ejemplo 1 (referencia)
A un matraz de tres bocas de 2 l equipado con agitación mecánica, un termómetro y un condensador de reflujo se añadieron tolueno (600 ml) y vortioxetina (100 g, 0,335 mol). La mezcla se calentó con una manta calefactora hasta 65°C y se le añadió agua (27 ml, 1,5 mol) para obtener una solución transparente. Se retiró la manta calefactora y se añadió HBr acuoso (48%, 39,8 ml (59,3 g), 0,352 mol). El matraz se enfrió inmediatamente sobre hielo/agua. Después de unos minutos a una temperatura de 50-55°C, comenzó la precipitación. Se continuó agitando y se dejó enfriar la mezcla hasta 5°C a lo largo de los siguientes 20 min. Se continuó agitando durante 20 min más. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (3 x 40 ml) y se secó a vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento 126,0 g. La RMN mostró la presencia de muy poco tolueno. El XRPD mostró que el producto aislado era una mezcla de forma a y forma p de vortioxetina HBr. El XRPD obtenido se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 2 (referencia)
Se intentó disolver vortioxetina HBr (1,0 gramos, 2,64 mmol) en tolueno (6,0 ml) y agua (0,27 ml) calentando la mezcla a reflujo durante 5 minutos; sin embargo, no se obtuvo una solución transparente. Se añadió más tolueno (12 ml) y agua (0,54 ml). La mezcla transparente se enfrió de golpe en una mezcla de hielo/NaCl y se agitó durante 30 min. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con tolueno (3x1 ml) sobre el filtro y se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Rendimiento: 1,1 gramos. El XRPD mostró que se obtuvo la forma p pura de vortioxetina HBr. El XRPD obtenido se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3 (referencia)
Se disolvió vortioxetina (1,0 gramos, 3,35 mmol) en tolueno (6,0 ml) y agua (0,27 ml) calentando la mezcla hasta 65°C. Se le añadió HBr acuoso (48%, 0,4 ml (0,59 g), 3,52 mmol) y la mezcla se enfrió de golpe en una mezcla de hielo/NaCl (hasta -15°C) a lo largo de 10 minutos y se agitó durante 30 min más. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con tolueno (3x2 ml) sobre el filtro y se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Rendimiento: 1,16 gramos. El XRPD mostró que el producto obtenido era una mezcla de forma a de vortioxetina HBr, hidrato de vortioxetina HBr y un componente no identificado. Además, el XRPD indicó un bajo grado de cristalinidad. El XRPD obtenido se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 4 (referencia)
A un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con agitación mecánica, un termómetro y un condensador de reflujo se añadieron tolueno (200 ml) y vortioxetina (20,0 g, 67,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante la noche para obtener una solución transparente. Se le añadió rápidamente HBr acuoso (48%, 7,96 ml (11,9 g), 70,4 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. Se continuó agitando en frío durante 10 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 30 ml) y se secó a vacío a TA, 50°C y 80°C durante la noche. Rendimiento 24,57 g. La RMN no mostró presencia de tolueno. El XRPD mostró que el producto obtenido después de secar el precipitado a TA y 50°C durante la noche es una mezcla de forma a de vortioxetina HBr y un hidrato de vortioxetina HBr, y que el secado a 80°C durante la noche reduce la cantidad de hidrato de vortioxetina HBr, probablemente por eliminación del agua cristalina. El XRPD obtenido después del secado a TA, 50°C y 80°C se muestra en la Figura 4a, 4b y 4c, respectivamente.
Ejemplo 5 (referencia)
A un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con agitación magnética, un termómetro y un condensador de reflujo se añadieron tolueno (80 ml) y vortioxetina (4,0 g, 13,4 mmol). La mezcla se agitó para obtener una solución transparente. Se añadió cuidadosamente bromuro de hidrógeno (gas) (aprox. 1,1 g, 13,5 mmol) de una botella de lectura. Inmediatamente comenzó a formarse un precipitado y después de medir el pH (aprox. pH=1) se continuó agitando a TA durante una hora. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó en el filtro con tolueno (2 x 10 ml). El producto se filtró muy lentamente y se secó a vacío a 40°C hasta peso constante. Rendimiento 5,97 g. El XRPD mostró que el producto aislado no podía identificarse como la forma a de vortioxetina HBr. La RMN también reveló que el producto obtenido contenía cantidades significativas de tolueno. El TGA mostró una pérdida de aprox. el 13% de peso entre 50-110°C. El secado continuado a 130°C descompuso el producto aislado en un material de marrón a negro. El XRPD obtenido se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 6
A un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con agitación mecánica, un termómetro y un condensador de reflujo se añadieron tolueno (200 ml) y vortioxetina (20,0 g, 67,0 mmol). La mezcla se agitó a Ta durante 30 minutos para obtener una solución transparente. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33 %, 12,32 ml (17,25 g), 70,4 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. Se continuó agitando en frío durante 10 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 30 ml) y se secó a vacío a TA y 80°C durante la noche. Rendimiento 23,77 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr, independientemente de las condiciones de secado. El XRPD obtenido después del secado a TA y 80°C se muestra en la Figura 6a y 6b, respectivamente.
Ejemplo 7
A un matraz de tres bocas de 4 l equipado con agitación mecánica, un termómetro y un condensador de reflujo se añadieron tolueno (3000 ml) y vortioxetina (300 g, 1,005 mol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos para obtener una solución transparente. La solución transparente se enfrió hasta 10°C. Se añadió HBr en ácido acético (33 %, 185 ml (259 g), 1,055 mol) desde un embudo de compensación de presión a lo largo de 5 min. La adición hizo que la temperatura subiera hasta 23°C. La precipitación comenzó poco después de añadir los primeros ml de la mezcla de HBr en ácido acético y fue bastante fuerte hasta que se había añadido aprox. la mitad de la mezcla de HBr en ácido acético. En este punto, la mayor parte del precipitado se volvió a disolver y durante la adición continua de HBr en la mezcla de ácido acético, la precipitación comenzó de nuevo. Se continuó agitando durante 45 min mientras se bajaba la temperatura hasta 5°C. El precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (3 x 100 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Rendimiento 375,4 g. XRPD mostró que el producto aislado era la forma a de vortioxetina HBr pura. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 7.
Ejemplo 8
A un matraz de 100 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (50 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7.04 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. La agitación continuó durante 10 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,41 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 9
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (10 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Para obtener una solución transparente, la temperatura se aumentó hasta 40°C. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33 %, 1,23 ml, 1,73 g, 7,04 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. La agitación continuó durante 2 minutos, después de lo cual se añadió tolueno adicional (5,5 ml) para permitir que continuara la agitación (10 minutos). El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,44 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 9.
Ejemplo 10
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (20 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7.04 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. La agitación se obstruyó por la precipitación y se añadió tolueno adicional (5,5 ml) para permitir que continuara la agitación (10 minutos). El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,30 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 10.
Ejemplo 11 (referencia)
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (10 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos seguido de agitación a 10°C durante 10 minutos. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7,04 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua inmediatamente después. La agitación continuó durante 10 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,43 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma p pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 11.
Ejemplo 12
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (20 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadió rápidamente ácido acético (2,00 ml, 2,10 g, 34,9 mmol) y HBr en ácido acético (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo/agua. La agitación se obstruyó por la precipitación y se añadió tolueno adicional (5,5 ml) para permitir que continuara la agitación (10 minutos). El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,15 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 12.
Ejemplo 13
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (20 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadió rápidamente HBr en ácido propiónico (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7,04 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua. E1HBr en solución de ácido propiónico se obtuvo burbujeando HBr gas a través de ácido propiónico hasta que se obtuvo el aumento de peso deseado. La agitación continuó durante 20 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante cuatro días. Rendimiento 1,91 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a pura de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 13.
Ejemplo 14 (referencia)
A un matraz de 50 ml equipado con agitación magnética se añadieron tolueno (20 ml) y vortioxetina (2,0 g, 6,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 minutos seguido de agitación a 10°C durante 10 minutos adicionales. Se añadió rápidamente HBr en ácido acético (33%, 1,23 ml, 1,73 g, 7,04 mmol), después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua y se continuó agitando durante 10 minutos. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó sobre el filtro con tolueno (2 x 5 ml) y se secó a vacío a TA durante la noche. Rendimiento 2,46 g. El XRPD mostró que el producto aislado era la forma a de vortioxetina HBr que también contenía la forma y de vortioxetina HBr. El XRPR obtenido se muestra en la Figura 14.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la fabricación de la forma a cristalina de vortioxetina HBr caracterizada por reflexiones de XRPD a 5,85, 9,30, 17,49 y 18,58 (°20) (±0,1°), comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) obtener una solución de vortioxetina en tolueno, en donde el tolueno tiene más del 90% de pureza; b) mezclar dicha solución obtenida en la etapa a) con HBr y ácido carboxílico C1-C3 para obtener una mezcla b) a una temperatura por encima de 10°C; y
c) recoger el precipitado obtenido en la etapa b).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la concentración de vortioxetina obtenida en la etapa a) está entre 10 g/l de tolueno y 500 g/l de tolueno.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la concentración de vortioxetina obtenida en la etapa a) está entre 40 g/l de tolueno y 200 g/l de tolueno.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dicho tolueno esencialmente puro contiene más del 95% (p/p) de tolueno.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la temperatura de la solución obtenida en la etapa a) está entre 0°C y reflujo.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la temperatura de la solución obtenida en la etapa a) está entre 25°C y 40°C.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la temperatura de la solución obtenida en la etapa a) está entre 10°C y 30°C, tal como alrededor de 20°C.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la cantidad de HBr en la etapa b) está entre 0,9 y 2 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina presente en la solución obtenida en la etapa a).
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la cantidad de HBr en la etapa b) está entre 1 y 1,3 equivalentes molares con respecto a la cantidad de vortioxetina presente en la solución obtenida en la etapa a).
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la relación molar HBr:ácido carboxílico C1-C3 en la etapa b) es de 1:1 - a 1:10.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la relación molar HBr:ácido carboxílico C1-C3 en dicha mezcla de HBr en ácido acético en la etapa b) es de 1:2 - a 1:4.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde la temperatura de la mezcla b) está por encima de 10°C y es de 40°C o inferior.
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicho ácido carboxílico C1-C3 es ácido acético.
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicho ácido carboxílico C1-C3 es ácido propiónico.
15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde dicho HBr y dicho ácido carboxílico C1-C3 juntos, es HBr al 33% (p/p) disuelto en ácido acético.
ES18721975T 2017-04-25 2018-04-20 Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr Active ES2905962T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201700264 2017-04-25
PCT/EP2018/060192 WO2018197360A1 (en) 2017-04-25 2018-04-20 Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2905962T3 true ES2905962T3 (es) 2022-04-12

Family

ID=62111030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18721975T Active ES2905962T3 (es) 2017-04-25 2018-04-20 Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr

Country Status (26)

Country Link
US (1) US11124491B2 (es)
EP (1) EP3615518B1 (es)
JP (1) JP7121751B2 (es)
KR (1) KR102551433B1 (es)
CN (1) CN110520415A (es)
AU (1) AU2018258947C1 (es)
BR (1) BR112018076411A2 (es)
CA (1) CA3059515A1 (es)
CL (1) CL2019003024A1 (es)
CO (1) CO2019011592A2 (es)
CY (1) CY1124974T1 (es)
DK (1) DK3615518T3 (es)
ES (1) ES2905962T3 (es)
HR (1) HRP20220108T1 (es)
HU (1) HUE057993T2 (es)
IL (1) IL270052B2 (es)
LT (1) LT3615518T (es)
MA (1) MA49056A (es)
MX (1) MX2019012765A (es)
PL (1) PL3615518T3 (es)
PT (1) PT3615518T (es)
RS (1) RS62823B1 (es)
SG (1) SG11201909678PA (es)
SI (1) SI3615518T1 (es)
WO (1) WO2018197360A1 (es)
ZA (1) ZA201906829B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3762371A1 (en) * 2018-02-06 2021-01-13 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN112125868B (zh) * 2020-09-25 2021-08-03 中山万远新药研发有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW201033181A (en) 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
US9499504B2 (en) 2012-09-19 2016-11-22 Sandoz Ag Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
EP3099669A1 (en) * 2014-01-31 2016-12-07 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105367515B (zh) * 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN104910099B (zh) 2015-05-22 2017-03-08 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
CN106316986B (zh) 2015-07-03 2019-02-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11124491B2 (en) 2021-09-21
CO2019011592A2 (es) 2019-10-31
AU2018258947B2 (en) 2021-02-25
CY1124974T1 (el) 2023-01-05
KR102551433B1 (ko) 2023-07-04
RU2019133770A (ru) 2021-05-25
IL270052A (es) 2019-12-31
DK3615518T3 (da) 2022-02-07
AU2018258947C1 (en) 2021-08-26
IL270052B1 (en) 2023-08-01
SI3615518T1 (sl) 2022-02-28
MA49056A (fr) 2020-03-04
IL270052B2 (en) 2023-12-01
EP3615518B1 (en) 2021-12-15
SG11201909678PA (en) 2019-11-28
PL3615518T3 (pl) 2022-03-07
US20200165217A1 (en) 2020-05-28
AU2018258947A1 (en) 2019-10-31
HRP20220108T1 (hr) 2022-04-15
PT3615518T (pt) 2022-02-14
WO2018197360A1 (en) 2018-11-01
LT3615518T (lt) 2022-03-10
KR20190141155A (ko) 2019-12-23
BR112018076411A2 (pt) 2019-04-09
RS62823B1 (sr) 2022-02-28
HUE057993T2 (hu) 2022-06-28
MX2019012765A (es) 2019-12-05
JP7121751B2 (ja) 2022-08-18
RU2019133770A3 (es) 2021-08-27
ZA201906829B (en) 2022-03-30
JP2020517674A (ja) 2020-06-18
CA3059515A1 (en) 2018-11-01
CN110520415A (zh) 2019-11-29
CL2019003024A1 (es) 2020-02-21
EP3615518A1 (en) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2733460T3 (es) Co-cristales de Ibrutinib
TWI598346B (zh) Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same
JP6087284B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法
ES2769255T3 (es) Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa
ES2655644T3 (es) Sales cristalinas de asenapina
ES2905962T3 (es) Procedimiento para la fabricación de la forma alfa de vortioxetina HBr
ES2605494T3 (es) Sales de sulfato de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, preparación y uso de las mismas
ES2879294T3 (es) Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
US10071999B2 (en) Crystalline forms of (3-amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine
US8952022B2 (en) Pure erlotinib
ES2560787T3 (es) Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas
US20180153875A1 (en) Aqueous drug
US11267791B2 (en) Highly stable crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D1
ES2836050T3 (es) Formas en estado sólido de citrato de ixazomib
ES2536276T3 (es) Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno
ES2553574T3 (es) Polimorfos de un principio activo farmacéutico
ES2634243T3 (es) Complejo de agomelatina-urea y formas cristalinas del mismo
ES2851499T3 (es) Proceso para fabricar una forma cristalina de gefitinib
CA3132628A1 (en) Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (creb)
US20230312602A1 (en) Salt forms and solvates of mci-1 antagonists
US10870627B2 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
BR112016026641B1 (pt) Processos para a preparação de azd5363 e novo intemediário utilizado nos mesmos
ES2291101B1 (es) Procedimiento para la preparacion de valaciclovir.
ES2975743A1 (es) Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos
AU2013204145A1 (en) Pure erlotinib