ES2605494T3 - Sales de sulfato de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, preparación y uso de las mismas - Google Patents

Sales de sulfato de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, preparación y uso de las mismas Download PDF

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Abstract

Una sal de sulfato de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.

Description

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"Farmacéuticamente aceptable" pretende significar que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no perjudiciales para el paciente que los recibe.
La expresión "vehículo farmacéutico", como se usa en el presente documento, significa un vehículo o medio inerte usado como disolvente o diluyente en el que el agente farmacéuticamente activo se formula y/o administra. Los ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
tartrato (1 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 2 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
fumarato (1 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 3 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
oxalato (2 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 4 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
oxalato (3 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 5 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
oxalato (4 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 6 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
sulfato (1 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 7 muestra el espectro de DSC de la sal de (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.
sulfato (2 eq..) de N-(3-(4-(3-
La Figura 8 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de oxalato (4 eq..).
La Figura 9 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (2,9 eq..) del Ejemplo 1.
La Figura 10 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (1,8 eq..) del Ejemplo 2 (gráfica de intensidad superior) superpuesto con el de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (2,9 eq..) del Ejemplo 1 (gráfica de intensidad inferior).
La Figura 11 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (1 eq..) del Ejemplo 3.
La Figura 12 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (1 eq..) del Ejemplo 3 (gráfica inferior) superpuesto con el de N-(3-(4-(3(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (base libre) (gráfica superior).
La Figura 13-a muestra fotografías de cristales de sal de oxalato (4 eq..) de N-(3-(4-(3(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, que se observan con un microscopio óptico, a zoom de 325 aumentos, bajo luz transmitida.
La Figura 13-b muestra fotografías de cristales de sal de oxalato (4 eq..) de N-(3-(4-(3(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, que se observan con un microscopio óptico, a zoom de 325 aumentos, bajo luz polarizada cruzada.
La Figura 14 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (2 eq..) del Ejemplo 4.
La Figura 15 muestra el difractograma de XRPD de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (2 eq..) del Ejemplo 4 (gráfica inferior) superpuesto con el de N-(3-(4-(3(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (base libre) (gráfica superior).
La Figura 16 muestra la curva de secado de DVS a 25 ºC de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, sal de sulfato (1 eq..) del Ejemplo 3.
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El eluyente usado normalmente fue una mezcla de solución A (TFA al 0,1 % en H2O) y solución B (TFA al 0,1 % en MeOH).
El gradiente se aplicó a un caudal de 1 ml por minuto de la siguiente manera: gradiente mantenido en las 5 condiciones iniciales de solución B al 5 % durante 0 min, aumento lineal hasta solución B al 40 % en 50 min, se mantenimiento al 40 % durante 5 min, retorno a las condiciones iniciales en 1 min y mantenimiento durante 5 min.
Método B:
10 En una variante, los análisis de HPLC se llevaron a cabo de acuerdo con los parámetros desvelados en la Tabla 1 que se presenta a continuación.
Tabla 1: Parámetros de HPLC para el método B
Equipo de HPLC
Inyector/bomba: Waters Alliance 2695 Detector: Matriz de fotodiodos Waters 996 Software: Waters Millenium
Columna
SymmetryShield C18 150 mm x 4,6 mm - espesor = 5 m
Fase móvil
A: H2O/TFA al 0,05 % B: MeOH/TFA al 0,05 %
Punto temporal
% de A % de B
0
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5
95
5
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10 90
25
10 90
25,1
95 5
30
95 5
Caudal
1 ml/min
Temperatura de la columna
Temperatura ambiente
Detección
UV: λ = 276 nm
Solución de ensayo
Dilución adecuada en H2O/CH3CN 50/50 (v/v)
Volumen de inyección
5 µL
Temperatura del inyector
20 ºC
Tiempo de retención
Base libre ~ 13 min
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Análisis de RMN
Los espectros de 1H (300 MHz) se registraron en un instrumento Bruker Avance DRX de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades δ). Las constantes de acoplamiento se 20 expresan en hercios (Hz). Las abreviaturas para las multiplicidades observadas en los espectros de RMN son las siguientes: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (amplio).
Espectros de DSC. TA Instrument, DSC Q10.
25 Los espectros de DSC se registraron en un instrumento TA DSC Q10 en un intervalo de temperaturas de -10 ºC a 300 ºC o 400 ºC y con incrementos de 10 ºC.
Microscopia óptica
30 La observación por microscopía óptica se realizó en un microscopio LEICA DMIRB dotado de una cámara digital y una platina motorizada. Se dispersan unos cuantos granos de polvo en una placa de vidrio con aceite mineral. Se
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elevó la humedad relativa hasta el 95 %. Tras equilibrar en esta fase, se inicia la desorción de una manera escalonada similar, dejando que se estabilice el peso de la muestra tras cada paso incremental de reducción de la humedad.
Los disolventes y los reactivos se adquirieron y se usaron como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1: Síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, 2,9 eq. de sal de sulfato
Se preparó una solución de ácido sulfúrico diluida en DIPE añadiendo 4 ml (0,0751 mol) de ácido sulfúrico concentrado a 28 ml (0,197 mol) de DIPE.
A una suspensión de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (16,1 g, 0,03756 mol) en DIPE (280 ml), se añadieron gota a gota 32 ml de la solución de ácido sulfúrico diluida anteriormente descrita. Se observó un ligero aumento de la temperatura de aproximadamente 10 ºC. Se agitó la mezcla de reacción a TA y se volvió límpida durante una hora. Se filtró la solución de color blanco resultante y se recuperó. A continuación, se secó el polvo blanco obtenido al vacío a 50 ºC durante 48 horas.
Datos analíticos
HPLC (método A): Tr: 20,24 min.
Análisis elemental:
calculado: % de C = 48,06; % de H = 7,74; % de N = 13,45; % de S = 10,26; % de O = 20,48
experimental: % de C = 41,43; % de H = 6,95; % de N = 11,60; % de S = 12,34; % de O = 26,53.
Ejemplo 2: Síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, 1,8 eq. de sal de sulfato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
Datos analíticos
HPLC (método A): Tr: 29,207 min;
RMN (D2O): δ (ppm): 7,2 (m, 4H, 2CH); 3,7 (b, 8H, 4CH2); 3,4-3,1 (m, 8H, 4CH2); 2,9 (m 4H, 2CH2); 2,3-1,9 (m, 6H, 2CH+2CH2); 0,85 (d, 12H, 4CH3).
Análisis elemental:
calculado: % de C = 48,06; % de H = 7,74; % de N = 13,45; % de S = 10,26; % de O = 20,48
experimental: % de C = 49,55; % de H = 7,89; % de N = 13,87; % de S = 8,95; % de O = 19,29.
Ejemplo 3: Síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, 1 eq. de sal de sulfato
Se añadieron 3 ml de etanol a 99,6 mg de la síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, obteniéndose la disolución casi completa mediante el calentamiento a 70 ºC. Se añadió una cantidad equimolar de una solución acuosa 0,5 M de ácido sulfúrico (465 μl) y se observó la disolución completa. Se secó la solución al vacío a 70 ºC, dando un residuo sólido. Se volvió a suspender el sólido en IPA/EtOH a 70 ºC, proporcionando una suspensión de partículas finas. A continuación, se redujo el volumen de disolvente parcialmente al vacío. Se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente. Se retiró el sobrenadante y se secó el polvo al vacío durante 2 horas a 70 ºC, produciendo el compuesto del título en un rendimiento del 89 %.
Análisis de HPLC (método B): el porcentaje de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina (base libre) en el compuesto del título, determinado mediante estandarización externa, resultó ser del 83,4 %. Este resultado coincidió con el porcentaje teórico calculado: 81,4 %.
Ejemplo 4: Síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, 2 eq. de sal de sulfato
Se añadieron 3 ml de etanol a 101,7 mg de síntesis de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina, obteniéndose la disolución casi completa tras el calentamiento a 70 ºC. Se añadió una
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cantidad 2 molar de una solución acuosa 0,5 M de ácido sulfúrico (950 μl) y se observó la disolución completa. Se secó la solución al vacío a 70 ºC, dando una película translúcida en la que se fue produciendo progresivamente la cristalización de la sal esperada. Se volvió a suspender el sólido en 3 ml de metanol, dando una suspensión clara, que se agitó a 60 ºC durante 15 minutos. Se añadieron 10 ml de IPA para finalizar la cristalización de la sal, y se
5 agitó la suspensión resultante a 80 ºC durante 30 minutos. Entonces, se dejó enfriar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se almacenó durante la noche a una temperatura inferior a la temperatura ambiente. Se retiró el sobrenadante del matraz y se secó el polvo al vacío durante 2,5 horas a 70 ºC, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 71 %.
10 Análisis HPLC (método B): el porcentaje de N-(3-(4-(3-(diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina (base libre) en el compuesto del título, determinado mediante estandarización externa, resultó ser del 65,8 %. Este resultado coincidió con el porcentaje teórico calculado: 68,6 %.
No se observó inestabilidad a largo plazo debida a la oxidación, en particular, a la oxidación en el anillo de 15 piperazina, con las sales de sulfato en estado sólido.
Ejemplo 5: Análisis fisicoquímico de diferentes sales
Las sales de clorhidrato, bromhidrato, acetato, tartrato, fumarato, malato, oxalato y sulfato de N-(3-(4-(3
20 (diisobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina se prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores o métodos de formación de sales convencionales bien conocidos en la técnica. Los resultados de estas formaciones de sales se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4: Resultados de la formación de sales
Sal
Eq. de ácido añadidos Forma física
Base libre
0 Polvo amorfo
Cloruro
4 Precipitación de un sólido muy higroscópico1
Bromuro
1,1 No se formó ningún sólido
Acetato
1 No se formó sólido, residuo oleoso
Acetato
2 No se formó sólido, residuo oleoso
Fumarato
1 No cristalina2
Tartrato3
1 No cristalina2
Malato
1 Polvo
Oxalato
2 Goma
Oxalato
3 Goma
Oxalato
4 Polvo cristalino
Sulfato
1 Polvo cristalino (sólido incoloro)
Sulfato
2 Polvo cristalino (sólido incoloro)
1Se dejó reposar una muestra pesada de sal de cloruro abierta al aire. Dicha muestra ganó peso rápidamente y, finalmente, se volvió delicuescente en unos cuantos segundos o minutos, dependiendo de la HR ambiente. 2El espectro de DSC no reveló ninguna endotermia, siendo, por tanto, característico de los sólidos que carecen de una fase cristalina. 3Sal formada en EtOH/agua.
25 La sal de cloruro se encontró abiertamente muy higroscópica, mientras que las sales de acetato no se obtuvieron en forma sólida. Aunque las sales de tartrato y de fumarato se obtuvieron en forma de sólidos, el análisis de DSC mostró que no son cristalinas (véanse las Figuras 1 y 2). Dicha deficiencia puede resultar en las variaciones entre los lotes con respecto a las formas sólidas. La reproducibilidad de lote a lote es un criterio esencial en la síntesis de
30 compuestos farmacológicos, especialmente cuando diferentes formas sólidas pueden tener diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Por lo tanto, las sales de tartrato y de fumarato no son satisfactorias.
La sal de malato se obtuvo en forma de un polvo; sin embargo, porta un átomo de carbono asimétrico. Los centros quirales complican considerablemente el desarrollo clínico, ya que cada estereoisómero debe caracterizarse 35 igualmente como el estereoisómero activo.
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