KR20150105313A - N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염들, 이들의 제조 방법 및 그것의 용도 - Google Patents
N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염들, 이들의 제조 방법 및 그것의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물, 그것의 준비, 그것을 포함하는 약제학적 조성물들 및 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 그것을 사용하는 것에 대한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염들 및 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물 및 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그것의 용도에 관한 것이다.
하기의 화학식 I의 구조를 갖는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민은 WO2006-051489에 이미 개시된 1,4-비스(3-아미노프로필)피페라진 유도체의 집단에 속하고 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
이 화합물의 유리 염기 형태는 피페라진 고리에서 발생하는 산화 반응으로 인하여 장기 안전성 문제들을 야기한다. 또한, 유리 염기 형태는 결정화하지 않는다. 약제 개발의 관점에서, 활성 성분의 결정형들은 매우 선호된다. 그것들은 일반적으로 안정성 문제를 극복하고, 특히 결정화도와 관련하여, 산업적 규모의 정제 및 높은 배치-투-배치 재현성(batch to batch reproducibility)에 적합한 결정화 및/또는 재결정화 과정들에 개방적이다.
비록 약제 활성 분자(pharmaceutically active molecule (PAM))의 염화(salification)가 그것의 물리-화학적 특성을 향상시킴에도 불구하고, 적절한 염을 선택하는 것은 여전히 복잡한 과정이다. 실제로, 물리-화학적 특성을 향상시키는 것은 안정한 고체 물질을 얻는 것을 뛰어 넘는다. 이와 같은 고체들은 우수한 결정화도와 특정한 모폴로지를 갖는 결정상으로 구성되어 야만 한다. 다른 측면에서 보면, 염의 형태는 수용해도를 향상시키는 것과 같은 다른 장점들을 제공할 뿐만 아니라, 흡습성, 안정성 문제 또는 고유한 독성으로 인하여 동일하게 해로울 수 있다. 그러므로, 염의 선택은 임의로 할 수 없고, 처음부터 깊은 연구를 필요로 한다.
WO 2006-051489에서 보고된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염은 상기에서 언급된 유리 염기와 관련된 당면 과제들을 부분적으로 극복한다. 그러나, 옥살산 4당량은 안정한 분말의 옥살산염을 얻기 위해 필요하다. 결론적으로, 옥살산염의 약제 활성 분자의 중량 백분율은 54 중량% 만큼 낮게 떨어진다. 따라서, PAM의 기준 복용량으로 투여되는 약의 양은 상당히 증가된다.
더욱이, 옥살산염(oxalates)은 최고의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나로 취급되지는 않는다. 옥살산염은 특정한 신독성형 (nephrotoxic)의 경우에 해당한다. 예를 들면, 나프티도퓨릴 옥살산염(naftidofuryl oxalate)은 고령 환자의 옥살산칼슘 결정뇨(calcium oxalate crystalluria) 및 신장결석(kidney stones)을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, 옥살산칼슘(calcium oxalate)의 낮은 용해성으로 인하여, 소변 (고수산뇨증(hyperoxaluria))을 포함한, 체액 속의 옥살산칼슘 농도가 증가되는 것은 신장 조직 (신석회증, nephrocalcinosis) 또는 요로 (요로결석증) 내에 옥살산칼슘의 침전 (옥살산증(oxalosis))을 야기할 수 있다. 옥살산증은 신장이 옥살산칼슘을 제거하지 못하는 경우 많은 다른 인체 기관에 영향을 줄 수 있다. 혈관 내의 침전은 불치의 고통스러운 피부 궤양(skin ulcers)을 야기할 수 있고, 골수 내의 침전은 빈혈을 야기하며, 심장 내 침전은 심장 박동의 이상 또는 심장 기능 저하의 원인이 된다. 신경퇴행성질환으로 인한 고통을 겪는 환자들은 일반적으로 고령이고, 그들이 다른 약물치료를 위해 받은 다른 질병들로 인해 고통스러워한다. 이와 같이, 그들의 신장들은 갈증에 대한 인식이 떨어짐으로써 탈수의 경향이 있는 환자들에 의해 투입된 약물의 배설을 이미 높게 요구받고 있다. 옥살산칼슘 초과량은 건강한 신장을 갖고 많은 물을 마시는 환자의 경우 결국 배출된다. 과잉의 옥살산칼슘은, 특히 노년층에 대한 치료법에 있어서, 실제로 당면 과제이다. 또한, 신경퇴행성질환의 치료는 대부분 만성적이고, 평생 동안이 아니더라도, 매우 장기간 소요된다. 출원인은 그들의 잠재적인 신장 및 요로 독성으로 인하여, 옥살산염이 그들의 건강 상태에 의해 이미 약해진 환자들에게 과도한 짐을 지울 것이라고 생각했다. 그래서, 출원인은 약학적으로 허용될 수 없는 옥살산염, 특히 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민은 안정하게 존재하기 위해 염의 반대 이온(counter-ion) 4당량을 필요로 한다.
이와 같이, 본 기술분야에서는 염의 생성 및 독성과 관련하여, 상기 언급한 바와 같은 단점이 없는 안정하고, 결정형이며 비흡습성의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 염에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 염이 비흡습성이고 상기에서 제시된 까다로운 기준을 만족시키는 안정한 자유 유동성의 결정체 분말을 제공함에 근거한다.
그러므로, 본 발명은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 용매 화합물들과 관련된다.
N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 그것의 용매 화합물은 우수한 결정화도 및 특정한 모폴로지의 결정질 상을 갖는 분말로 얻어진다. 더욱이 본 발명의 황산염들은 그것들을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 특히 적합하다. 그들은 약제학적으로 허용가능하고, 본 출원인이 알기로는 그들은 어떤 종류의 고유한 독성(intreseque toxicity)과 관련이 없다. 이 점에 있어서, 출원인은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염에 대한 몇 가지 체내(in vivo) 장기간 연구들을 실행하였고, 지금까지 어떠한 예측하지 못한 독성 문제를 발견하지 못했다.
게다가, 옥살산염과 같은 다른 염들과 비교해 보면, 낮은 분자량의 황산염 이온들은, 그것의 염의 전체 중량에 대한 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 증가된 중량비를 가능하게 한다. 예를 들어, 이황산염들(disulphate salts)의 PAM의 중량%는 69 중량%이다. 그러므로, 옥살산염과 비교할 때, 정해진 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 복용량을 위해 필요한 황산염의 양은 줄어든다. 이것은 대신에, 환자에게 투여하는 제품의 양을 줄이고, 결과적으로 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 포함하는 약학적 조성물의 비용을 줄인다.
본 발명의 화합물들은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 그것의 약제학적으로 허용되는 용매 화합물이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 황산염 및 그것의 용매 화합물은 하기 화학식 II의 물질이다.
상기 식에서, x는 0.5 내지 4이고, 바람직하게는 x는 0.5 내지 3.5이며, 더욱 바람직하게는 x는 0.9 내지 3이다.
다시 말하면, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염은 1몰의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민에 대해 0.5 내지 4 당량의 황산염을 포함하고, 바람직하게는 0.5 내지 3.5당량의 황산염을 포함하며, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 3 당량의 황산염을 포함한다.
하나의 실시예에 있어서, x는 2.5 내지 3.5이고, 바람직하게는 2.6 내지 3.2이며, 더욱 바람직하게는 x는 2.8 내지 3이고, 더욱 더 바람직하게는 x는 약 2.9이거나 또는 2.9이다.
다른 하나의 실시예에 있어서, x는 1.5 내지 2.5이고, 바람직하게는 x는 1.5 내지 2.1이며, 더욱 바람직하게는 x는 1.7 내지 1.9이고, 더욱 더 바람직하게는 x는 약 1.8이거나 또는 1.8이다.
또 다른 하나의 실시예에 있어서, x는 0.5 내지 1.5이고, 바람직하게는 x는 0.7 내지 1.3이며, 더욱 바람직하게는 x는 0.9 내지 1.1이고, 더욱 더 바람직하게는 x는 약 1이거나 또는 1이다.
다른 하나의 실시예에 있어서, x는 1.7 내지 2.3이고, 바람직하게는 x는 1.9 내지 2.1이며, 더욱 바람직하게는 x는 약 2이거나 또는 2이다.
특정한 실시예에 있어서, 화학식 II의 황산염은 약제학적으로 허용되는 용매 화합물의 형태이고, 바람직하게는 수화물의 형태이다. 용매 화합물의 화학량론비(stoichiometry)는 화학식 II의 황산염 1몰에 대해 0.5 내지 5이고, 바람직하게는 1몰 내지 4몰이며, 더욱 바람직하게는 1.5몰 내지 2.5몰이고, 더욱 더 바람직하게는 y는 1.8몰 내지 2.2몰이고, 한층 더 바람직하게는 약 2몰이거나 2몰이다.
바람직한 화학식 II에 따른 황산염의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물들은 하기 화학식 III의 용매 화합물들이다.
상기 식에서, x는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같고, y는 0.5 내지 5이고, 바람직하게는 y는 1 내지 4이며, 더욱 바람직하게는 y는 1.5 내지 2.5이고, 한층 더 바람직하게는 y는 1.8 내지 2.2이며, 더욱 더 바람직하게는 y는 약 2이거나 또는 y는 2이다.
바람직한 화학식 III의 화합물에 있어서, 상기 x는 0.5 내지 1.5이고, 바람직하게는 0.8 내지 1.2이며, 더욱 바람직하게는 x는 0.9 내지 1.1이고, 더욱 더 바람직하게는 x는 약 1이거나 또는 y는 1이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 III의 화합물들이고, 상기 x는 약 1이고, y는 약 2이이거나, 또는 x는 1이고 y는 2이다.
출원인은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물이 네가지 주요 포인트에서 아밀로이드 단백질 전구체(Amyloid Protein Precursor (APP))의 물질대사를 교정하는 데 유용함을 보여준다:
1) 일반적으로 모두 APP의 말단 50개 아미노산, 및 특히 α-stubs (APP-CTF alpha) 및 the γ-stubs (APP-CTF gamma or APP 내부 세포 도메인을 위한 AICD)와 같이, 잠재적으로 생리학적 움직임을 갖는 말단 50개 아미노산을 갖는 APP (APP-CTFs)의 카르복시 말단 단편들의 증가.
2) 신경보호적/향신경성 특징을 나타내는 sAPP α의 분비 증가.
3) APP의 신경독성 부산물, 즉, β-아밀로이드 (Aβ) 펩타이드, 특히 그것의 x-42 형태 발생의 감소.
4) APP 표현형의 변이가 없고 신경독성의 부재
본 발명의 황산염 및 그것의 용매 화합물들은 전두 피질 및 해마에서 비아밀로이도제닉 생성경로(non-amyloidogenic pathways)에 대한 APP 물질대사를 대상으로 하는 데에 실제로 유용하다.
출원인은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 용매 화합물이 산화 스트레스 과정들(oxidative stress processes)을 경감시키는 동안에, 병리학적인 타우 단백질(pathological Tau protein)의 인산화를 고치는 데에 유용함을 보여준다. 타우 단백질은 미세소관을 안정하게 하고 튜불린 다발을 미세소관으로 성장시키기 위하여 튜불린(tubulin)과 상호작용한다.
또한, 다른 염들과 대조적으로, 그것의 물리-화학적 특성들은 의약품 제조, 또는 안전성, 용해도, 안정성, 결정화도, 모폴로지 및 독성과 관련하여 특히 유용하다.
본 발명의 황산염들은 이와 같이 의약품으로서, 특히 신경퇴행성질환 및 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 아밀로이드 맥관 장애(amyloid angiopathies), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB)) 및 다운증후군(Down syndrome)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 APP 물질대사의 장애가 관측되는 모든 질환들의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 황산염들은 앞서 말한 바와 같이, 의약품으로서, 특히 신경퇴행성질환 및 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)와 같은 타우병(tauopathies)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 타우 단백질의 인산화 장애가 관측되는 모든 질환들의 치료 또는 예방에 유용하다.
그러므로, 본 발명은 또한 다운증후군(Down syndrome)을 포함하는 발육이상(developmental diseases ) 뿐만 아니라, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB)), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies), 단백질 포함하는 신경근육병(neuromuscular diseases with protein inclusions)을 포함하는 신경퇴행성질환들로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용을 위해 본 명세서에서 정의하고 있는 바와 같이, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물과 관련이 있다. 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 시누클레오병(synucleopathies), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 개시된 바와 같은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물의 약리학적 유효량이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성질환(neurodegenerative diseases), 아밀로이드병(amyloidopathies), 타우병(tauopathies) 및 발육이상(developmental diseases )으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 그것의 실시예뿐만 아니라 상기에서 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 구체적인 실시예에서, 상기 질병은 알츠하이머병 및 타우병으로부터 선택되는 것이다.
하나의 구체적인 실시예에서, 본 발명은, 다운증후군(Down syndrome)을 포함하는 발육이상(developmental diseases) 뿐만 아니라, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB)), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies), 단백질 포함하는 신경근육병(neuromuscular diseases with protein inclusions)을 포함하는 신경퇴행성질환들로부터 선택된 질병의 발병을 환자에게서 지연시키는데 사용하기 위해서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물과도 관련된다. 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 시누클레오병(synucleopathies), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)을 포함하는 아밀로이드병(amyloidopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 질병은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17)를 포함하는 타우병(tauopathies)으로부터 선택된 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물의 약리학적 유효량이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성질환(neurodegenerative diseases), 아밀로이드병(amyloidopathies), 타우병(tauopathies) 및 발육이상(developmental diseases )으로부터 선택된 질병의 발병을 환자에게서 지연시키는 방법을 제공한다. 구체적인 실시예에서, 상기 질병은 알츠하이머병 및 타우병으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물의 약리학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 필요한 환자에게, 바람직하게는 온혈 동물에게, 더욱 바람직하게는 인간에게 APP 물질대사를 조절하는 방법이 제공된다.
여전히 본 발명의 다른 특징에 따르면, 그러한 치료를 필요로 하는 환자의, 바람직하게는 온혈 동물의, 더욱 바람직하게는 인간의 산화 스트레스 과정을 경감시키는 동안에, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 용매 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 병리학적인 타우 단백질(pathological Tau protein )의 인산화를 고치는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 용매 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 첨가제 및/또는 보조제 중의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다. 하나의 실시예에서, 본 발명은 또한 활성 성분, 부가적인 약제 및/또는 활성 성분들로서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 아우른다.
하나의 실시예에 따르면, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염뿐만 아니라, 그것의 약제학적으로 허용될 수 있는 용매 화합물은 복합 치료법의 일부로서 투여될 수 있다. 그러므로, 활성 성분, 부가적인 약제 및/또는 활성 성분들로서 본 발명의 황산염 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 용매 화합물에 더해, 추가적인 치료제들 및/또는 활성 성분들을 포함하는 조성물 및 약제의 공동 투약을 포함하는 실시예는 본 발명의 범위에 포함된다.
N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물에 추가하여 활성제의 사용을 필요로 할 수 있는 치료 효능의 요구에 더하여, 본 발명의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물에 의해 발휘되는 기능을 보완하고 보충하는, 부가적인 치료를 표현하는 활성 성분과 관련되는 약품들의 조합물을 사용하게 하거나 매우 추천하는 부가적인 근거가 될 수 있다. 보조 치료의 목적으로 사용되는 적절한 부가적인 약제는, APP 물질대사와 관련이 있거나 그로부터 매개되는 질병 또는 컨디션을 직접적으로 치료 및/또는 예방하는 대신에, 기초적이거나 잠재적인 APP 물질대사로부터 직접적으로 유발되거나 그것을 간접적으로 동반하는 질병 또는 컨디션을 치료하는 약제들을 포함한다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물은 알츠하이머병의 치료를 위해 사용된 다른 의약품과 함께 복합 치료법에 사용될 것이다. 더욱 구체적으로, 약제학적으로 허용되는 화학식 II의 용매 화합물뿐만 아니라 화학식 II의 화합물은, 비제한적인 예로, 도네피질(donepezil, CAS n° 120014-06-4) 및 그것의 염과 용매 화합물, 갈란타민(galantamine, CAS n° 357-70-0) 및 그것의 염과 용매 화합물, 리바스티그민(rivastigmine, CAS n° 123441-03-2) 및 그것의 염과 용매 화합물, 타크린(tacrine, CAS n° 321-64-2) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors) 와 조합하거나, 비제한적인 예로, 메만틴(memantine, CAS n° 19982-08-2) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 NMDA 글루타민산염 수용체 길항제(NMDA glutamate receptor antagonists)와 조합하거나, 비제한적인 예로, 후페리진 A(huperzine A, CAS n°102518-79-6) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 듀얼 아세틸콜린에스테라아제 억제자(dual acetylcholinesterase inhibitor) 및 글루타민산염 수용체 길항제(NMDA glutamate receptor antagonists)와 조합하거나, 비제한적인 예로, 리라글루티드(liraglutide , CAS n° 204656-20-2) 및 그것의 염과 용매 화합물, 익스에나티드(exenatide, CAS n° 141732-76-5) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 글루카곤 유사 펩타이드 1(glucagon-like peptide 1, GLP-1) 작용제와 조합하거나, 비제한적인 예로, 아시트레틴(acitretin, CAS n° 55079-83-9) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 레티노이드(retinoids)와 조합하거나, 비제한적인 예로, 닐바디핀(nilvadipine, CAS n° 75530-68-6) 및 그것의 염과 용매 화합물, 니트렌디핀(nitrendipine, CAS n° 39562-70-4) 및 그것의 염과 용매 화합물, 니모디핀(nimodipine, CAS n°66085-59-4) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers (CCB))와 조합하거나, 비제한적인 예로, 발사르탄(valsartan, CAS n° 137862-53-4) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blockers)와 조합하거나, 비제한적인 예로, 미노사이클린(minocycline, CAS n° 10118-90-8) 및 그것의 염과 용매 화합물 등의 테트라사이클린 항생제(tetracycline antibiotics)와 조합하여, 부가적인 치료로서 사용될 수도 있다.
그러므로, 본 발명의 치료 방법 및 약제학적 조성물은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물을 단일치료법으로 이용한다. 그러나, 상기 방법들 및 조성물들은 또한 다중치료법으로 사용될 것이다.
하나 또는 그 이상의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 치료제들과 함께 공동 투약될 수도 있다.
상기에 기재된 실시예에서, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물 및 다른 치료 활성제의 결합물은 제형의 면에서 분리되거나 서로 함께하고 투약 시간의 면에서 순서대로 또는 동시에 투약될 것이다. 따라서, 하나의 조성물제의 투약은 다른 조성물제의 투약에 앞서거나 동시에 하거나 또는 뒤이어 있을 수 있다.
일반적으로, 약제의 사용을 위해, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물은, 본 발명의 적어도 하나의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물로서 형성될 수 있다.
비제한적인 실시예들에 의해, 약제학적 조성물은 경구 투여, 주사 투여(정맥 주사, 근육내 주사, 피하 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여(눈 포함), 흡입제, 피부 패치, 임플란트, 좌약 등에 의한 투여를 위한 적절한 제형 내에 있을 것이다. 이와 같은 적절한 투약 형태들 ― 투여 방식에 의존하여, 고체, 반고체 또는 액체 ― 또한 그것의 준비에 사용하기 위한 방법 및 담체, 희석제 및 첨가제는 당업자에게 분명할 것이다; 참조는 Remington’s Pharmaceutical Sciences의 최신판에 만들어져 있다. 약제학적 조성물들은 고체 형태, 및 사용 전 재용해되거나 부유할 수 있다.
바람직하게는, 제형의 비제한적인 예들은 일회분 및/또는 연속적인 투약을 위한 알약, 환약, 분말, 마름모꼴 사탕(lozenges), 봉지(sachets), 카시에(cachets), 엘릭시르(elixirs), 현탁액(suspensions), 에멀젼(emulsions), 용액(solutions), 시럽(syrups), 에어로졸(aerosols), 연고(ointments), 크림(cremes), 로션(lotions), 부드럽고 딱딱한 젤라틴 캡슐), 좌약(suppositories), 방울(drops), 살균 주사액 및 (일반적으로 사용 전에 원상태로 복원되는)살균 포장된 분말을 포함한다.
락토오스(lactose), 덱스트로스(dextrose), 수크로스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 녹말(starches), 아카시아 검(gum acacia), 인산칼슘, 알긴산염(alginates), 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴(gelatine), 칼슘실리케이트(calcium silicate), 미정질의 셀룰로우스, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 셀룰로오스(cellulose), (살균)수, 메틸셀룰로오스, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트(methyl- and propylhydroxybenzoates), 탈크(talc), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 식용유(edible oils), 식물성 기름(vegetable oils) 및 미네랄 오일(mineral oils), 또는 그것의 적절한 혼합물과 같은, 자체로 그러한 제형에 적절한 담체, 첨가제 및 희석제로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물들은 약학적 제형으로 일반적으로 사용되는 윤활제(lubricating agents), 습윤제(wetting agents), 유화제 및 현탁제, 분산제, 분해제, 안정화제, 등장제(isotonic agents), 증량제(bulking agents), 필러(fillers), 보존제(preserving agents), 감미료(sweetening agents), 향미제(flavouring agents), 향료(perfuming agents), 색소(colouring agents), 항균제(antibacterial agents) 및/또는 항진균제 such as 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol), 소르브산(sorbic acid), dispensing agents, 유량 조절기(flow regulators), 이형제(release agents) 등과 같은 다른 물질을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물들은 바람직하게는 단위 제형(unit dosage form) 내에 있으며, 제품 정보 및/또는 사용 방법을 포함하는 하나 또는 그 이상의 전단지로 예를 들어, 박스, 플라스틱 포장 용기(blister), 바이알(vial), 병, 봉지, 앰플 또는 다른 적절한 일회용량 또는 복수회 용량 홀더 또는 용기(전체적으로 라벨이 붙은 용기)에 적절하게 포장될 것이다; 일반적으로, 이와 같은 단위 투여량은 0.05 mg 및 1000 mg 사이를 포함하고, 보통은 1 mg 및 500 mg 사이를 포함하며, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 예를 들어, 단위 투여량 당 약 10 mg, 15 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg 포함한다.
일반적으로, 예방되거나 치료되는 신체 조건 및 투여 경로에 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 보통 1 kg 당 0.01 mg 내지 100 mg 투여되고, 더욱 빈번하게는 0.1 mg 내지 50 mg이 투여되며, 예를 들어, 1 mg 내지 25 mg가 투여될 것이다. 예를 들어, 매일 환자 몸무게의 kg 당 약 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg가, 1회 하루 투입량, 1회 또는 그 이상의 회수의 하루 투입량으로서 또는 기본적으로 끊임없이, 예를 들어, 점적 주입(drip infusion)을 사용하여 투여될 것이다.
화학식 II의 화합물에 대한 모든 참조는 용매 화합물들, 특히 화학식 III의 화합물들, 복합 조성물 복합체(multi- component complexes) 및 그것의 액체 결정(liquid crystals)을 포함한다.
본 명세서에 전체적으로 기재된 화합물들은 ChemDraw® Ultra version 12.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, USA)을 사용하여 명명되었다.
N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민은 WO2006-051489에 개시된 것 처럼 얻어질 수 있다. 상기 황산염들 및 그것의 용매 화합물들은 침전, 결정화, 재결정화, 동결건조, 상전이 또는 이온 교환수지와 관련된 기술분야에서 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
정의
본 명세서에서 용어 “용매 화합물”은 에탄올과 같은 한 개 또는 그 이상의 약리학적으로 허용가능한 용매 화합물 분자의 화학량론적 또는 반화학론량적 분량(sub-stoichiometric amount)을 포함하는 본 발명의 화합물을 표현하는 데 사용되었다. 용어 “수화물”은 상기 용매 화합물이 물인 경우를 말한다. 약리학적으로 허용가능한 용매 분자는 본 발명의 화합물들과 공동 결정화 및/또는, 결정체 및/또는 고체들의 비정질상 내에 존재하고 또는 그 안에 흡착된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알츠하이머병(Alzheimer’s disease)”은 산발적인 유형 및 가족력인 유형을 포함하지만 이들로 한정되지는 않으며, 모든 유형의 알츠하이머병을 일컫는다.
본 명세서에서 사용된 용어 “뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD))은 근병증의 유형이고, 더욱 구체적으로는 근육, 뼈 및 중추신경계에 영향을 미치는 유전된 성인 발병 다중질환이다. 이러한 상태의 환자들은 포함체근병증, 뼈의 파제트병, 전두측두엽치매 및/또는 근위축 측삭 경화증(루게릭병)으로 구성되는 다양한 징후를 갖고 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어로서, 루이소체치매, 만성 루이소체병, 대뇌피질 루이소체병 및 루이 유형의 노인성 치매로도 알려져 있는 “루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB))”는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 근접하게 관련된 치매의 유형이다. 이것은 사후 뇌 조직에서 검출되는 루이소체, 알파시누클레인(alpha-synuclein)의 덩어리들 및 뉴런의 유비퀴틴 단백질의 존재에 의해 특정된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “시누클레오병(synucleopathies)은 뉴런에서 alpha synuclein-positive depositions 에 의해 특정된 중추신경계 질환을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies)”은 중추신경계의 혈관벽에 형성되는 아밀로이드 침전과 관련된 질환을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “타우병(tauopathies)”은 인간 뇌의 타우 단백질의 병리학적 응집과 관련이 있는 신경퇴행성질환을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “발육이상(developmental diseases)”은 아동의 성장 및 지연의 어떤 단계에서 나타나는 어떤 상태 또는 언어 능력과 같은 하나 또는 그 이상의 생리적 기능 발달을 지연시키거나 유지한다. 발육이상은 심리적 질병 및 물리적 질병을 포함한다. 발육이상의 비제한적인 예시들은 자폐증 스펙트럼 장애, 다운 증후군, 주의력 결핍 장애 및 주의력 결핍 과잉 장애이다.
용어 “환자 (patient)”는 건강관리 받는 것을 기다리고 있거나, 건강관리를 받고 있거나, 또는 의학적 처지의 대상이거나 대상이 될 정온 동물을 나타내고, 더욱 바람직하게는 인간을 나타낸다.
용어 “인간 (human)”은 양성(兩性) 및 모든 성장 단계 (즉, 신생아, 유아, 청소년, 청년, 성인)를 대상으로 하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료하다 (treat)”, “치료하기(treating)”, “치료(treatment)”는 건강상태 또는 질환 및/또는 그것의 수반되는 증상을 경감하기, 완화하기 또는 제거하는 것을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “예방하다 (prevent)”, 예방하기 (preventing)” 및 예방 (prevention)” 은 건강상태 또는 질환 및/또는 그것이 수반하는 증상의 발생을 지연시키거나 막는 방법을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료상의 유효량 (더욱 간단하게는 “유효량”)은 복용하는 환자에게 소망하는 치료상 또는 예방상의 효과를 달성하기에 충분한 활성제 또는 활성성분(즉, N-3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민)의 양을 의미한다.
용어 “복용 (administration)” 또는 그것의 변형 (예를 들어, “투여 (administering)”은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 일부로서, 환자에게 건강상태, 증상 또는 질병의 치료 또는 예방을 위해, 활성제 또는 활성성분(즉, N-3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민)을 제공하는 것을 의미한다.
“약학적으로 허용가능한”은 약학적 조성물의 성분들이 서로간에 호환이 되고 환자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약물 비히클 (pharmaceutical vehicle)”는 약학적 활성제가 처방 및/또는 투여되는 용매 또는 희석제로 사용되는 운반체 또는 불활성 매체를 의미한다.
본 발명은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 및 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물에 대한 것으로서, APP 물질대사를 조절하여 안정한 자유 유동성의 결정체 분말을 제공할 수 있다.
도 1은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 타르타르산염 (1 당량) DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 2는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 푸마르산염 (1 당량) DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 3은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (2 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 4는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (3 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 5는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (4 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 6은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 (1 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 7은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 (2 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 8은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 XRPD 회절도(diffractogram)를 나타내는 그래프다;
도 9는 실시예 1의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2.9 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프다;
도 10은 실시예 1의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2.9 당량의 XRPD 회절도 (낮은 강도의 그래프)와 겹쳐진 실시예 2의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량의 XRPD 회절도 (높은 강도의 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 11은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프이다;
도 12는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 XRPD 회절도 (위 그래프)와 겹쳐진 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 XRPD 회절도 (아래 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 13a는 투과광 하에서 광학 현미경으로 325 배율로 관찰된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 결정을 나타낸 사진이다;
도 13b는 교차 편광 하에서 광학 현미경으로 325 배율로 관찰된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 결정을 나타낸 사진이다;
도 14는 실시예 4의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프이다;
도 15는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 XRPD 회절도 (위 그래프)와 겹쳐진 실시예 4의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량의 XRPD 회절도 (아래 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 16은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 25℃에서의 DVS 건조 곡선을 나타내는 그래프이다;
도 17은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 25℃에서의 DVS 등온 흡착/탈리 도표를 나타내는 그래프이다;
도 18은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 탈수된 형태의 25℃에서의 DVS 등온 흡착/탈리 도표를 나타내는 그래프이다;
도 19a 내지 도 19d는 체외 APP 대사 분석(in vitro APP metabolism assay)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과를 나타내는 그래프이다. 모든 도면들에서, 대조군(백색 막대) 및 본 발명의 네 가지 농도에서의 황산염(흑색 막대)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 19a는 AICD 레벨들(AIDC levels)을 나타내고, 도 19b는 CRFα 레벨들(CTFα levels)을 나타내며, 도 19c는 Aβ1-42 레벨들(Aβ1-42 levels)을 나타내고, 도 19d는 sAPPα 레벨들(sAPPα levels)을 나타낸다;
도 20은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량(체외 APP 대사 분석; 24시간 급성 처리)가 다양한 투여량들로 처리된 생쥐의 전두 피질(frontal cortex)에서 측정된 CRFα 레벨들을 나타내는 그래프이다. 비히클(백색 막대) 및 다섯 가지 투여량들에 따른 본 발명의 황산염(흑색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다;
도 21은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량 또는 국제공보 WO2006-051489 (체외 APP 대사 분석; 24시간 급성 처리)의 옥살산염이 다양한 투여량들로 처리된 생쥐의 전두 피질에서 측정된 CRFα 레벨들을 나타내는 그래프이다. 6mg/kg에서의 대조군(백색 막대), 옥살산염(밝은 회색 막대) 및 본 발명의 황산염(진한 회색 막대)에 대한 결과들이 제공되고 있다;
도 22a 및 도 22b는 체외 APP 대사 분석(쥐들 1개월 장기 연구)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과들이 제공되고 있다. 모든 도면들에서, 비히클(백색 막대) 및 본 발명의 두 가지 농도에서의 황산염(진한 회색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 22a는 전두 피질에서의 CTF 레벨들을 나타내고 도 22b는 해마(hippocampus)에서의 CTFβ 레벨들을 나타낸다;
도 23a, 도 23b 및 도 23c는 체외 APP 대사 분석(생쥐 1개월 장기 연구)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과들이 제공되고 있다. 모든 도면들에서, 비히클(백색 막대) 및 본 발명의 세 가지 농도에서의 황산염(진한 회색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 23a는 AT100 레벨들(AT100 levels)을 나타내고 도 23b는 AT8 레벨들(AT8 levels)을 나타내며, 도 23-c는 LPO 레벨들(LPO levels)을 나타낸다.
도 2는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 푸마르산염 (1 당량) DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 3은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (2 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 4는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (3 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 5는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 (4 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 6은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 (1 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 7은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 (2 당량) 의 DSC 스펙트럼을 나타내는 그래프다;
도 8은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 XRPD 회절도(diffractogram)를 나타내는 그래프다;
도 9는 실시예 1의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2.9 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프다;
도 10은 실시예 1의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2.9 당량의 XRPD 회절도 (낮은 강도의 그래프)와 겹쳐진 실시예 2의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량의 XRPD 회절도 (높은 강도의 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 11은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프이다;
도 12는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 XRPD 회절도 (위 그래프)와 겹쳐진 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 XRPD 회절도 (아래 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 13a는 투과광 하에서 광학 현미경으로 325 배율로 관찰된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 결정을 나타낸 사진이다;
도 13b는 교차 편광 하에서 광학 현미경으로 325 배율로 관찰된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 옥살산염 4 당량의 결정을 나타낸 사진이다;
도 14는 실시예 4의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량의 XRPD 회절도를 나타내는 그래프이다;
도 15는 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 XRPD 회절도 (위 그래프)와 겹쳐진 실시예 4의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량의 XRPD 회절도 (아래 그래프)를 나타내는 그래프이다;
도 16은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 25℃에서의 DVS 건조 곡선을 나타내는 그래프이다;
도 17은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 25℃에서의 DVS 등온 흡착/탈리 도표를 나타내는 그래프이다;
도 18은 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 탈수된 형태의 25℃에서의 DVS 등온 흡착/탈리 도표를 나타내는 그래프이다;
도 19a 내지 도 19d는 체외 APP 대사 분석(in vitro APP metabolism assay)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과를 나타내는 그래프이다. 모든 도면들에서, 대조군(백색 막대) 및 본 발명의 네 가지 농도에서의 황산염(흑색 막대)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 19a는 AICD 레벨들(AIDC levels)을 나타내고, 도 19b는 CRFα 레벨들(CTFα levels)을 나타내며, 도 19c는 Aβ1-42 레벨들(Aβ1-42 levels)을 나타내고, 도 19d는 sAPPα 레벨들(sAPPα levels)을 나타낸다;
도 20은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량(체외 APP 대사 분석; 24시간 급성 처리)가 다양한 투여량들로 처리된 생쥐의 전두 피질(frontal cortex)에서 측정된 CRFα 레벨들을 나타내는 그래프이다. 비히클(백색 막대) 및 다섯 가지 투여량들에 따른 본 발명의 황산염(흑색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다;
도 21은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 2 당량 또는 국제공보 WO2006-051489 (체외 APP 대사 분석; 24시간 급성 처리)의 옥살산염이 다양한 투여량들로 처리된 생쥐의 전두 피질에서 측정된 CRFα 레벨들을 나타내는 그래프이다. 6mg/kg에서의 대조군(백색 막대), 옥살산염(밝은 회색 막대) 및 본 발명의 황산염(진한 회색 막대)에 대한 결과들이 제공되고 있다;
도 22a 및 도 22b는 체외 APP 대사 분석(쥐들 1개월 장기 연구)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과들이 제공되고 있다. 모든 도면들에서, 비히클(백색 막대) 및 본 발명의 두 가지 농도에서의 황산염(진한 회색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 22a는 전두 피질에서의 CTF 레벨들을 나타내고 도 22b는 해마(hippocampus)에서의 CTFβ 레벨들을 나타낸다;
도 23a, 도 23b 및 도 23c는 체외 APP 대사 분석(생쥐 1개월 장기 연구)에서 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1.8 당량에 대해 얻어진 결과들이 제공되고 있다. 모든 도면들에서, 비히클(백색 막대) 및 본 발명의 세 가지 농도에서의 황산염(진한 회색 막대들)에 대한 결과들이 제공되고 있다. 도 23a는 AT100 레벨들(AT100 levels)을 나타내고 도 23b는 AT8 레벨들(AT8 levels)을 나타내며, 도 23-c는 LPO 레벨들(LPO levels)을 나타낸다.
다음의 약어들은 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
℃: 섭씨 온도, DIPE: 디-이소-프로필 에테르(di-iso-propyl ether), DSC: 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry), DVS: 동적 수증기 흡착/탈리(dynamic water vapour sorption/desorption), δ: ppm으로 표현된 핵자기공명(NMR)의 화학적 이동(chemical shifts), eq: 당량(equivalent(s)), Et: 에틸(ethyl), g: 그램(gram(s)), h: 시간(hour(s)), HPLC: 고속액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography), IPA: 이소프로판올(isopropanol), IR: 적외선(infrared), L: 리터(liter(s)), LCMS: 질량 분석계와 결합된 HPLC(HPLC coupled to a mass spectrometer), M: 몰농도(mol/L), mM: 밀리몰농도(mmol/L), μM: 마이크로몰농도(μmol/L), Me: 메틸(methyl), mg: 밀리그램(milligram(s)), min: 분(minute(s)), mL: 밀리리터(milliliter(s)), mol: 몰(mole(s)), mmol: 밀리몰(millimole(s)), μmol : 마이크로몰(micromole(s)), MS: 질량 분석계(Mass Spectrometry), NMR: 핵자기공명(nuclear magnetic resonance), ppm: 100만분율(party per million), RH: 상대습도(relative humidity), rm: 반응 혼합물(reaction mixture), rpm: 분당 회전수(round(s) per minute), rt: 유지 시간(retention time), RT: 실온(room temperature) (ca 15-25℃), RV: 반응 용기(reaction vessel), THF: 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), XRPD: X-선 분말 회절(X ray powder diffraction), W: 와트(Watt(s)).
모든 기록된 온도들은 섭씨온도(℃)로 표시되었다; 모든 반응들은 달리 명시되지 않은는 한, 실온(RT)에서 수행되었다;
구체적인 항목들에서 설명되지 않은 경우로서, 본 발명에서 사용된 실험 방식 또는 정제 절차는 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 것으로 가정되고 Gordon, A. J.; Ford, R. A. “The Chemist’s Companion ― A Handbook of Practical Data, Techniques, and References”, Wiley: New York, 1972; ii) Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989.와 같은 표준 참조 매뉴얼에 기재된 바와 같다.
HPLC 분석
방법 A
HPLC 스펙트럼들은 일반적으로 Waters Alliance 2695 시스템 HPLC로 얻어졌다. 상기 장치는 오토샘플러(autosampler), 쿼터너리 펌프(quaternary pump) 및 자외선 다파장 검출기(ultraviolet multi-wavelength detector)를 포함한다. 사용되는 크로마토그래피 칼럼(chromatography column)은 Waters X-Terra RP18 5μm, 4.6×250 mm이다.
일반적으로 사용되는 용리액(eluent)은 용액 A(0.1% TFA in H2O) 및 용액 B(0.1% TFA in MeOH)의 혼합물이다.
그래디언트 (gradient )는 다음과 같으며 1 mL/min의 유속이 적용되었다:
그래디언트는 0분 동안 5% 용액 B의 초기 조건을 유지하였고, 50분 동안 40% 용액 B로 선형적으로 증가하였으며, 5분 동안 40%를 유지하고, 1분 동안 초기 조건으로 되돌아 오고 5분 동안 유지되었다.
방법 B
변형예에서, HPLC 분석은 하기 표 1에 기재된 파라미터에 따라 수행되었다.
| HPLC 장치 | 주입기/펌프: Waters Alliance 2695 검출기: Waters Photo Diode Array 996 소프트웨어: Waters Millenium |
||
| 컬럼 | SymmetryShield C18 x 4,6 mmm ― dp=5 μm |
||
| 이동상 | A: H2O/TFA 0.05% B: MeOH/TFA 0.05% |
||
| Time | A % | B % | |
| 0 | 95 | 5 | |
| 5 | 95 | 5 | |
| 20 | 10 | 90 | |
| 25 | 10 | 90 | |
| 25.1 | 95 | 5 | |
| 30 | 95 | 5 | |
| 유속 | 1 mL/min | ||
| 컬럼 온도 | 실온 | ||
| 검출 | UV: λ=276 nm | ||
| 실험 용액 | Suitable dilution in H2O/CH3CN 50/50 (v/v) | ||
| Injection volume | 5 μL | ||
| 주입기 온도 | 20℃ | ||
| 유지시간 | 유리 염기 ~13min | ||
NMR 분석
1H (300 MHz) 스펙트럼들이 Bruker Advance DRX 300 MHz 장치에 기록되었다. 화학적 이동들은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현되었다. 결합상수들(coupling constants)은 Hz로 표현되었다. NMR 스펙트럼들로 관측된 다양한 약어들은 다음과 같다:
s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), br (broad).
DSC 스펙트럼들. TA 장치, DSC Q10
DSC 스펙트럼들은 -10℃ 내지 300℃ 또는 400℃의 온도 범위 내에서 10℃ 씩 TA DSC Q10에 기록되었다.
광학 현미경(
Optical microscopy
)
광학 현미경에 의한 관찰은 디지털 카메라와 모터라이즈 스테이지(motorized stage )가 장착된 LEICA CMIRB 현미경으로 이루어졌다. 소량의 가루 알갱이들이 미네랄 오일과 함께 유리 접시 위에 분산되었다. 사진들은 투과광 및 편광 하에서, 마이크로비젼 장치(Microvision Instrument)로부터 사진 분석 플랫폼(picture analysis platform)에 기록되었다.
X-선 분말 회절(
X-ray powder diffraction
)
X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 구리 대음극(copper anti-cathode), 단결정 실리콘 샘플 홀더(mono-crystalline silicon sample holder) 및 위치 감지형 검출기(position sensitive detector)를 사용하여 Bruker - AXS D8 Advance 회절계(Advance diffractometer)로 수행되었다. X-선 패턴 수득을 위한 장치 작동 조건들은 표 2에 기재되어 있다.
| 온도 | 주위 온도(Ambient) | |
| 대기 | 주위 대기(Ambient) | |
| X-선 발전기 | - 압력 (kV) | 40 |
| - 강도 (mA) | 40 | |
| X-선원(source) | - 목표물 | Cu |
| - 배출 방사선Kλ1 (nm) | 0.15406 | |
| Kλ2 (nm) | 0.15444 | |
| Kλ2 / Kλ1 | 0.5 | |
| - Kβ filter | Ni | |
| Slit (nm) | -반발산 (anti-divergence) | 0.6 |
| 각도계 | - 분석된 각섹터(angular sector analyzed )(° for 2θ) | 5-70 |
| - 스텝 크기(step size) (° for 2θ) | 0.0714 | |
| 샘플 홀더의 회전 속도(Rotation speed for sample holder) (rpm) | 30 | |
| 검출(Detection) | - angular opening (θ) | 8 |
| - 회절 강도 측정을 위한 스텝시간(step time for measuring diffracted intensity) (s) | 6 | |
분말 샘플은, 바람직한 배향(임의로 배향된 결정들이 아님)을 피하고 시편 표면의 평면성(planarity)를 확보하는 방식으로, 실리콘 샘플 홀더 위에 분산되었다.
동적 증기 흡착 (
Dynamic vapour sorption
)
수분에 대한 동적 증기 흡착(DVS) 분석들은 DVS-Intrisic Control Software 1.0이 내장된SMS사(社)의 DVS-Intrisic 인큐베이터에서 수행되었다.
A sample of about 5 to 10 mg, placed in an aluminium pan holder, was submitted to a full-cycle analysis (sorption followed by desorption) under the conditions described in Table 3.
알루미늄 팬 홀더에 위치한 약 5 mg 내지 10 mg의 시료는 표 3에 개시된 조건 하에서, 전체 사이클 분석(full-cycle analysis) (흡착에 이은 탈착)에 제출되었다.
| 온도 | 25℃ |
| 매개 가스 및 속도Carrier gas and rate | 건조하고 여과된 공기, 100 mL/min |
| 모드(Mode) 및 표준(criterion) | dm/dt ≤ 0.002%.min-1 |
| 습도 범위 | 0 to 95%의 상대습도 |
| 상대습도 step | 5% |
| Minimum step time | 10 min |
| Maximum step time | 360 min |
시료는 건조한 여과된 공기의 흐름 하에서 안정한 덩어리가 될 때까지 사전 건조되었다. 상대습도는 5%씩 증가되었다. 각각의 단계에서, 시료의 상대습도는 평형에 이를 때까지 증가하였고(dm/dt 표준), 이후 상대습도는 더욱 증가되었다. 상대습도는 95%가 될 때까지 증가되었다. 이 단계에서 평형상태 이후, 시료 중량이 각각의 증가하는 습도의 감소 단계 이후에 안정화된 상태로, 탈리는 대략 단계적으로 개시된다.
용매들과 반응물들은 별도로 언급되지 않는 한 상업적인 판매업체로부터 구입되어 사용되었다.
실시예 1:
N
-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1
H
-벤조[
d
]이미다졸-2-아민
의 황산염 2.9 당량의 합성
디-이소-프로필 에테르(DIPE) 28 ml(0.197 mol)에 농축된 황산 4 ml(0.0751 mol)을 첨가하여 디-이소-프로필 에테르(DIPE)에 포함된 희석된 황산 용액을 제조하였다.
상기 기재된 희석된 황산 용액 32 ml를 DIPE (280 ml)에 포함된 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(16.1 g, 0.03756 mol)에 트롭 방식으로 투여하였다. 10℃ 정도로 경미한 온도 증가가 발견되었다. 반응 혼합물은 한 시간 이상 RT로 교반되었고 투명하게 되었다. 결과물인 백색 용액은 여과되었고 회수되었다. 얻어진 상기 백색 분말은 이후 진공으로 50℃에서 48시간 동안 건조되었다.
분석
데이터
HPLC (method A): rt: 20,24 min;
Elemental analysis:
calculated: %C=48.06; %H=7.74; N=13.45; %S=10.26; %0=20.48
experimental: %C=41.43; %H=6.95; %N=11.60%; %S=12.34; %0=26.53.
HPLC (방법 A): rt: 20,24 min;
원소 분석:
계산값: %C=48.06; %H=7.74; N=13.45; %S=10.26; %0=20.48
실험값: %C=41.43; %H=6.95; %N=11.60%; %S=12.34; %0=26.53.
실시예 2:
N
-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1
H
-벤조[
d
]이미다졸-2-아민
의 황산염 1.8 당량의 합성
실시예 2의 화합물은 실시예 2에 따른 제조 방법과 유사한 과정으로 제조되었다.
분석
데이터
HPLC (방법 A): rt: 29,207 min;
NMR (D2O): δ (ppm): 7,2 (m, 4H, 2CH); 3,7 (b, 8H, 4CH 2); 3,4-3,1 (m, 8H, 4CH2); 2,9 (m 4H, 2CH 2); 2,3-1,9 (m, 6H, 2CH+2CH 2); 0,85(d, 12H, 4CH3).
원소 분석:
계산값: %C=48.06; %H=7.74; N=13.45; %S=10.26; %0=20.48
실험값: %C=49.55; %H=7.89; N=13.87; %S=8.95; %0=19.29
실시예 3:
N
-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1
H
-벤조[
d
]이미다졸-2-아민
의 황산염 1 당량의 합성
3 ml의 에탄올이 99.6 mg의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 합성물에 첨가되었고, 70℃의 가열에 의해 거의 완전히 용해되었다. 0.5 M 황산 수용액과 등몰량(equimolar quantity)이 첨가되었고(465 μl) 완전한 용해가 관찰되었다. 상기 용액은 70℃의 진공속에서 고체 잔여물을 제공하기 위하여 건조되었다. 고체는 미립자의 현탁액을 제공하기 위해 70℃의 IPA/EtOH에서 재현탁된다. 상기 현탁액은 실온까지 냉각된다. 상등액은 제거되고 분말은 89 %의 산출량을 갖는 화합물을 제조하기 위하여 진공상태로 70℃에서 2시간 동안 건조된다.
HPLC 분석 (방법 B): 외부 표준물법(external standardization)에 따라 정의된 상기 화합물 속의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 함량은 83.4 %로 발견된다. 이와 같은 결과는 이론상으로 계산된 함량인 81.4 %와 일치된다.
실시예 4:
N
-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1
H
-벤조[
d
]이미다졸-2-아민
의 황산염 2 당량의 합성
3 ml의 에탄올이 101.7 mg의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 합성물에 첨가되었고, 70℃의 가열에 의해 거의 완전히 용해되었다. 0.5 M 황산 수용액의 2몰량(two-molar quantity)이 첨가되었고(950 μl) 완전한 용해가 관찰되었다. 상기 용액은 70℃의 진공속에서 반투명 필름을 제공하기 위해 건조되었고, 예상되는 염의 결정은 점진적으로 발생되었다. 고체는 60℃에서 15분 동안 교반된 맑은 현탁액을 제공하기 위해 3 ml의 메탄올에서 재현탁되었다. 염의 결정화를 마무리하기 위하여 10 ml의 IPA를 첨가하였고, 결과물인 현탁액은 80℃에서 30분 동안 교반되었다. 현탁액은 그 후 실온으로 냉각되었고 외부 온도 이하에서 밤새도록 저장되었다. 상등액은 플라스크에서 제거되었고 분말은 71 %의 산출량을 갖는 화합물을 제조하기 위하여 진공상태로 70℃에서 2.5시간 동안 건조되었다.
HPLC 분석 (방법 B): 외부 표준물법(external standardization)에 따라 정의된 상기 화합물 속의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(유리 염기)의 함량은 65.8 %로 발견된다. 이와 같은 결과는 이론상으로 계산된 함량인 68.6 %와 일치된다.
산화, 특히 피페라진 고리의 산화로 인한 장기간의 불안정성은 고체 상태의 황산염에서 발견되지 않았다.
실시예 5: 다른 염들의 물리-화학적 분석
상기 실시예들에 개시된 것과 유사한 제조방법 또는 당업계에 널리 알려진에 표준 염 생성 방법에 따라 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 염화수소산염 (hydrochloride), 브롬화수소산염 (hydrobromide), 아세트산염 (acetate), 타르타르산염 (tartrate), 푸마르산염 (fumarate), 말산염 (malate), 옥살산염 (oxalate) 및 황산염들을 제조하였다. 이들 염 형성물들의 결과는 표 4에 개시되었다.
| 염 | 첨가된 산의 당량 | 물리적 형상 |
| 유리 염기(Free base) | 0 | 무정형의 분말 |
| 염화물(Chloride) | 4 | 매우 습한 고체 침전물1 |
| 브롬화물(Bromide) | 1.1 | 고체가 형성되지 않음 |
| 아세트산염(Acetate) | 1 | 고체가 형성되지 않음, 유성(oily) 잔여물 |
| 아세트산염(Acetate) | 2 | 고체가 형성되지 않음, 유성(oily) 잔여물 |
| 푸마르산염(Fumarate) | 1 | 비결정체(Not crystalline)2 |
| 타르타르산염(Tartrate)3 | 1 | 비결정체(Not crystalline)2 |
| 말산염(Malate) | 1 | 분말 |
| 옥살산염(Oxalate) | 2 | 고무(Gum) |
| 옥살산염(Oxalate) | 3 | 고무(Gum) |
| 옥살산염(Oxalate) | 4 | 결정 분말(Crystalline powder) |
| 황산염(Sulphate) | 1 | 결정 분말(Crystalline powder (무색 고체) |
| 황산염(Sulphate) | 2 | 결정 분말(Crystalline powder) (무색 고체) |
1. 무게가 측정된 염산 염 시료는 공기 중에 개방된 채로 방치되었다. 상기 시료는 즉시 무게가 증가되었고 실내의 상대 습도에 따라 결국 몇 초 또는 몇 분 내에 용해되었다.
2. DSC 스펙트럼들은 어떤 정온 동물에도 나타나지 않았는 바, 이는 결정상을 갖지 못하는 고체들의 특성이다.
3. EtOH/water 에서 형성된 염
아세트산염들이 고체 형상으로 얻어지지 못하는 반면에, 염화물의 염은 한결같이 매우 습한 고체 형상으로 발견된다. 비록 타르타르산염 및 푸마르산염들이 고체 형태로 얻어짐에도 불구하고, DSC 분석은 그것들은 비결정체임을 보여준다 (도 1 및 도 2 참조). 이와 같은 결함은 고체 형상들과 관련하여 만든 시기에 따라 결과가 달라지는 현상(batch to batch variations)을 야기할 수 있다. 다른 고체 형상들이 다른 약물 동력학(pharmacokinetics)적 특성 및 약력학적 특성을 갖을 수 있는 경우, Batch to batch reproducibility는 특히 의약품 화합물의 합성에서 필수적인 기준이다. 그러므로, 타르타르산염 및 푸마르산염들은 만족스럽지 않다.
말산 염은 분말로 얻어지는데, 그것은 비대칭 탄소를 포함한다. 각각의 입체 이성질체들이 균일하게 활성 입체 이성질체로 특정될 필요가 있기 때문에, 키랄 중심들(chiral centers)은 상당히 임상 개발을 복잡하게 한다.
옥살산염들과 관련하여, 4 당량의 옥살산염의 반대이온들(counter-ions)은 적절한 결정 분말로 얻어질 것이 요구된다. 옥살산염들(2 당량, 3 당량 및 4 당량)의 DSC 그래프는 각각 도 3, 도 4 및 도 5에 도시되어 있다. DSC 스펙트럼들에 의해 보이는 바와 같이, 테트라옥살레이트 염은 흡열성(endotherm)을 가장 잘 보여주고 선명하게 나타낸다. 활성 분자의 중량%는 54%까지 낮아지기 때문에, 4 당량의 옥살산 염을 갖기 위한 조건이 나타난다. PAM의 정해진 복용량으로 처방되는 약품의 양은 옥살산염과 관련된 신독성(nephrotoxicity)의 위험에 못지않게 상당히 증가된다.
두 개의 황산염들은 고체로 침전된다. 그것들은 공기 중에 개방된 상태로 남겨지는 경우, 안정한 상태로 얻어진다. 염화물의 염과는 반대로, 흡습성 문제는 발견되지 않았다. DSC 분석 (도 6 및 도 7 참조)은 결정상을 포함하는 고체와 일치하는 명확한 흡열성(endotherms)을 나타낸다.
실시예 6: 옥살산염 및 황산염의 XRPD 분석
N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 4당량의 옥살산염의 XPRD 회절도는 도 8에 도시되어 있다. 앵귤라 윈도우 분석(angular window analysis)에서, 소수의 낮은 강도의 큰 회절선들이 검출되었다. XPRD 프로파일은 높은 확산 환경(background)의 존재를 나타낸다. 이와 같은 XPRD 프로파일은 비결정상(높은 확산 환경)이 있는 작거나 열등한 결정도(큰 선들)의 결정상을 갖는 분말의 특성이다.
실시예 1의 황산염의 X-선 회절 프로파일 (도 9 참조)은 상기 황산염의 고체 형상이 훌륭한 결정상으로 구성된 것을 나타내는 2-theta scale의 5° 및 25° 사이에서 몇 개의 선명하고 뽀족한 회절 피크들을 나타낸다. 회절도는 또한 고체에 있는 비결정 부분으로부터 유래된 것으로 해석되는 배경 효과(background halo)를 나타낸다. 실시예 2의 황산염과의 프로파일 비교는 검출된 몇 개의 회절 피크들 사이에서 많은 오버랩을 나타낸다 (도 10 참조).
실시예 3의 황산염의 XPRD 회절도 (도 11 참조)는 2θ의 4° 및 30° 사이에서 다수의 선명하고 명확한 회절 피크들을 갖는 상기 염의 높은 결정화도가 확인되고, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (유리 염기)의 합성물로부터 다른 회절 프로파일을 보고한다. 상기 염의 XPRD 프로파일은 유리 염기의 XPRD 프로파일과 비교되었고, 두 개의 프로파일들은 황산염과 유리 염기 사이에서 다른 결정 형상들과 부합하는 동일한 크로마토그래피(도 12)에 겹쳐있다. 이와 같은 결과들은 광학 현미경에 의한 관찰과 일치한다. 실제로, 투과광 (도 13a) 및 교차 편광 (도 13b) 하에서 관찰할 때 높은 복굴절 및 명확하게 막대기와 같은 입자들의 모폴로지는 높은 결정화도의 황산염을 나타내었다.
실시예 4의 황산 염의 XPRD 회절도 (도 14 참조)는 2θ의 4° 및 30° 사이에서 다수의 회절 피크들을 갖는 상기 염의 높은 결정화도가 확인되고, N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (유리 염기)의 합성물로부터 다른 회절 프로파일을 보고한다. 상기 염의 XPRD 프로파일은 유리 염기의 XPRD 프로파일과 비교되었고, 두 개의 프로파일들은 황산염과 유리 염기 사이에서 다른 결정 형상들과 일관되는 동일한 크로마토그래피 (도 15)에 포개어졌다
결과적으로, 실시예 4 및 6은 황산염들은 다른 산성 염 및 특히 옥살산염에 비해 뛰어남을 분명하게 보여준다. 황산염들은 염화물의 염들과 같은 높은 흡습성을 갖지 않는다. 브롬화물의 염과 달리, 그것들은 분말 물질들을 제공하도록 결정화된다. 그것들의 결정화도는 타르타르산염 및 루마르산염들의 결정화도에 비하여 매우 뛰어나다. 황산염들과 같이 특정한 4 당량의 옥살산염은 결정상 및 비결정상을 포함하는 고체상을 제공한다. 그러나, XRPD 프로파일들과 투과광 및 편광 하의 광학 현미경은 황산염들의 결정상이 옥살산염들의 모폴로지 및 결정화도에 비해 모폴로지 및 결정화도의 관점에서 더 잘 정의된다는 것을 나타낸다. 게다가, 황산염들은 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (유리 염기)의 단점들을 제거한다. 즉, 높은 결정화도의 결정상을 갖는 고체 형상으로 분리될 수 있고, 명백한 안전성 문제가 없다. 게다가, 그것들은 그것들의 매우 높은 수용성으로 인하여 이 PAM의 형성 가능성을 넓힌다. 4 당량의 옥살산염은 결정화도 및 모폴로지의 관점에서 유리 염기의 단점들을 완전히 제거하지 못하고 게다가 이들 관점에서 황산염들에 비해 열등하다. 당업자는 4 당량의 옥살산염이 심각한 신독성(nephrotoxicity)을 유도할 수 있는 많은 양의 옥살산염 반대 이온들을 포함하기 때문에, 4 당량의 옥살산염을 유리 염기 PAM의 전반적인 특성들을 악화하는 것으로 여길 것이다.
실시예 7:
N
-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1
H
-벤조[
d
]이미다졸-2-아민
의 황산염 1 당량
DVS 분석이 상기에서 기재된 방법에 따라 수행되었다.
결과들은 실시예 3의 황산염의 사전 건조 후에 DVS 등온선 플롯들(수증기의 흡착/탈리 결과) 뿐만 아니라 DVS 건조 곡선을 표현하는 도 16 및 도 17에 도시되었다. 도 17에서, 위 곡선은 탈리 단계(desorption phase)와 일치하고, 아래 곡선은 흡착 단계(sorption phase)와 일치한다.
25℃/0 % 상대습도(RH)에서 건조시, 시료는 그 중량의 0.18 %가 감소되었다.
흡착시, 다른 수분 흡착률 및 거동과 상응하는 세 개의 상대습도 간격들이 시료 질량 변화로부터 관찰되었다:
- 상대습도 0% ~ 80%: 연속적이고 느린 수분 흡착률; 25℃/60% RH 및 25℃/80% RH에서 수분 흡수율은 상대습도(RH) 0%에서 초기 건조 후에 얻어진 시료 무게와 비교할 때 각각 0.7 % 및 1.5 %이다;
- 상대습도 80% ~ 90%: 빠르고 거의 일정한 수분 흡착률; 25℃/90% RH에서 수분 흡수율은 상대습도(RH) 0%에서 초기 건조 후에 얻어진 시료 무게와 비교할 때 9.7%이다;
- 수분 흡착은 더 증가되었고 25℃/95% RH에서 수증기 흡수율은 상대습도(RH) 0%에서 초기 건조 후에 얻어진 시료 무게와 비교할 때 19.4%이다.
탈리시, 다른 수분 흡착률 및 거동과 상응하는 세 개의 상대습도 간격들이 관찰되었다:
- 상대습도 95% ~ 90%: 상대습도(RH) 0%에서 초기 건조 후에 얻어진 시료 무게와 비교할 때 25℃/75% RH에서 남아 있는 10%의 잔여 수분율의 빠른 감소;
- 상대습도 75% ~ 10%: 강하고 거의 일정한 히스테리시스(hysteresis) (25℃/75% RH에서 6.7%까지)를 갖는 흡착된 수분이 유지된 시료;
- 상대습도 10% ~ 0%: 시료는 그것의 수분 일부를 잃었다; 상대습도(RH) 0%에서 초기 건조 후에 얻어진 시료 무게와 비교할 때, 남아 있는 수분은 25℃/0% RH에서 4.6%였다; 이 단계에서 시료 무게가 안정화되었고 주위 환경과 평행하게 되었다.
일반적으로 사용되는 기준 (즉, 25℃/60% RH에서 은 2 중량% 보다 큰 수분 흡수율을 나타내는 경우에 화합물은 흡습성이 있다)에 따르면, 이 단계에서의 오로지 전체 질량 흡수율만으로, 실시예 3의 황산염은 25℃/60% RH에서 흡습성이 없다.
강한 히스테리시스 (hysteresis) (탈리시 상대습도 80%에서 10%일 때, 잔존하는 6 내지 6.7%의 수분)뿐만 아니라 상대습도 80%에서 빠른 수분 흡수율을 갖는 것을 고려할 때, 비용매화물 형태로서 최초에 얻어진 실시예 3의 황산염은 높은 상대습도에서 2수화물 형태(di-hydrated form)로 전환된다. 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1당량의 2수화물 형태의 이론적인 수분 흡수율은 6.8%이고, 실험적으로 결정된 6.7%와 일치한다.
상기에서 기재된 제 1 DVS 사이클(first DVS cycle)의 마지막에서, 같은 시료가 제 2 흡착 단계(second sorption phase) 및 제 2 탈리 단계(second desorption phase)를 갖는 제 2 DVS 사이클(second DVS cycle)로 제출되었다. 그 결과들은 도 18에 도시되어 있다. 제 2 흡착 단계 및 제 2 탈리 단계 모두 제 1 DVS 사이클 동안에 얻어진 제 1 탈리 단계 곡선과 일치하였다. 실제로, 도 18에서 보이는 바와 같이, 탈리 단계 및 흡착 단계는 서로 겹친다. 25℃에서 80% RH이상으로 얻어진 실시예 3의 N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 1 당량의 2수화물 형태는 안정하고 비흡습성이다.
생물학 실시예들
체외 APP 물질대사 분석 (
In vitro
APP metabolism assay
)
본 분석은 24시간 동안 실시예 2의 황산염으로 처리된 SH-5Y5Y 세포들 (야생형 인간 APP를 과발현한 인간 신경아세포종 (human neuroblastoma) cell line을 사용하여 실행되었다. 본 실험은 0.3 μM, 1 μM, 3 μM 및 10 μM의 4종류의 다른 화합물 농도에서 수행되었다. 상이한 물질대사들의 정량화는 웨스턴-블롯 분석(western-blot analysis)으로 이루어졌다. CTFα, CTFβ 및 AICD는 내부 대조군 및 안티-C term APP 항체 (세척 완충액에서 1:250000)로서 안티-액틴(anti-actin) ((I-19) (SC-1616 Santa Cruz Biotechnology; 1:1000 from 200 μg/ml stock)을 사용하여 분석되었다. 단백질 농도들은 BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific(社))에 의해 정해졌다. 시료들 (전체 단백질 20 μg)은 개별 단백질의 분자량에 따라 16% SDS-PAGE에 의해 분리되어졌고, 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membranes)으로 옮겨졌다.
도 19a, 19-b, 19-c 및 19-d는 결과들을 보여주고 있다. 결과들은 투여 의존성(dose dependent)은 AICD, CTFα 및 sAPPα의 레벨을 증가시켰고, Aβ1-42의 레벨을 감소시켰음을 보여준다.
실시예 2의 황산염은 이와 같이 아밀로이드 플라그(amyloid plaques) 형성과 관련된 유독한 대사산물들의 형성의 감소에 수반되는 비아밀로이도제닉 생성경로(non-amyloidogenic pathway)를 통해 APP 물질대사의 상당한 증가를 유도한다. 이러한 결과들은 Aβ1-42가 아밀로이드 플라그 형성과 관련된 가장 유해한 APP 물질대사 부산물들 가운데 하나이기 때문에 모두 더욱 주목할만하다. 또한, 펩타이드 sAPPα는 아밀로이드 플라그 형성을 유도하지 않고 오히려 유익한 신경보호 효과를 갖는 것으로 인식되고 있다.
게다가, 상기 황산염에 대해 세포 독성이 발견되지 않은 것은 주목할만 하다. SH-5Y5Y cell line 위의 그것의 CC50은 30 μM보다 더 많이 발견되었다. 본 명세서에서 CC50은 도포된 세포들이 50% 남아 있는 경우의 농도로 정의되었다.
In vivo
APP metabolism assay
(체외 APP 물질대사 분석)
체외 실험들은 4개월된 C57B16 암컷 생쥐들 또는 2개월된 Sprague Dawley rats로 수행되었다.
급성 치료: 24시간 경구 투여
C57Bl6 암컷 생쥐들은 24시간 동안 비히클 또는 화합물(실시예 2) 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 6 mg/kg(그룹별로 n=6)으로 경구 투여(gavage(위관)) 처리되었다. 프로덕트는 일회용의 Rodent Feeding Tube ECIMED Ref# V0104030 ( x )로 처방되었다. 동물들은 24시간 후에 절개되었는 바, 뇌는 즉시 해부를 위해 제거되었다. 전두 피질(FC) 및/또는 해마(HIP)의 CTFα 레벨들은 상기에서 설명된 웨스턴-블롯 분석에 의해 측정되었다. 조직들은 용기 안에서 200 μl의 용해 완충액(10 mL of Laemmli Pre-Lysis Buffer 및 단백질 분해효소 억제 혼합제 1알 (Roche))으로 균일하게 되었다. 소니케이션(5분) 후, 균질액은 1600 rpm으로 5분 동안 4℃에서 원심분리 되었다. 상등액들은 정제되었고 웨스턴 블롯 분석 전에 영하 50℃에 저장되었다.
투여 의존성 결과들은 도 20에 도시되었다. 실시예 2의 화합물은 CTFα의 농도 증가로 보여지는 바와 같이 전두 피질에서의 비아밀로이도제닉 생성경로를 통하여 APP 물질대사를 향상시킨다. 전두 피질은 일반적으로 질병과 관련된 비정상적인 APP 물질대사에서 아밀로이드 플라그 형성에 의해 영향을 받는 뇌의 첫번째 영역이다.
실시예 2의 화합물은 또한 동일한 분석(6 mg/kg 복용)에서 WO2006/051489의 옥살산염과 비교되었다. 도 21의 결과들은 옥살산염과 비교할 때 황산염의 더 높은 효과를 나타낸다.
만성 치료: 1 달
쥐들은 한달 동안 그것들의 식수에 용해된 실시예 2의 화합물을 1 mg/kg/day 또는 10 mg/kg/day씩 제공받았다. 이 황산염의 매우 높은 용해도는 용이한 제형화 및 동물들에 대한 그것의 처방을 가능하게 한다. 동물들은 한달 후에 절개되었고, 전두 피질(FC) 및/또는 해마( HIP)에서의 CTFα and CTFβ 레벨들은 상기에서 설명된 웨스턴-블롯 분석에 의해 측정되었다. 투여 의존성 결과들은 도 22a 및 도 22b에서 보여주고 있다. 실시예 2의 황산염은 CTFα의 농도 증가(도 22a)로 보여지는 바와 같이 전두 피질에서의 비아밀로이도제닉 생성경로를 통하여 APP 물질대사를 향상시킨다. 실시예 2의 황산염은 CTFβ의 농도 감소(도 22a)로 보여지는 바와 같이 해마에서의 아밀로이도제닉 생성경로를 통하여 APP 물질대사를 저하시킨다. 기억 및 재수집 과정과 깊이 관련된 해마는 나중에 많은 영향을 받는 반면에, 전두 피질은 일반적으로 질병과 관련된 비정상적인 APP 물질대사에서 아밀로이드 플라그 형성에 의해 영향을 받는 뇌의 첫번째 영역이다. 실시예 2의 황산염은 이로 인하여, 전두 피질 및 해마 양자의 APP 물질대사에 매우 긍정적인 효과를 갖고, 특히 질병과 관련된 비정상적인 APP 물질대사의 초기 단계 및 경과 단계에서, 신경퇴행성 질환의 치료와 관련된다.
만성 치료: 3 개월
신경병리학적 장애들은 또한 비정상적인 타우 단백질(tau Protein) (AT100)의 인산화에 의해 특정될 수 있다. (특정 위치에서)타우 단백질의 과인산화는, 알츠하이머병 및 다른 타우병(tauopathies)의 발명과 관련된 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles (NFTs))의 세포 내 누적을 야기할 수 있다. 본 연구의 하나의 축은 비정상적인 인산화에서 실시예 2의 황산염의 효과를 연구하는 것이다. 이와 함께, 그러한 효과는 영향을 받지 않는 타우 단백질(AT8)의 비병리학적 인산화와 관련하여 관찰도 되고 있다. 본 연구의 다른 축은 산화 스트레스(oxidative stress) (OS)에 대한 실시예 2의 황산염의 영향이다. 따라서, 산화 스트레스 평가를 위한 주지된 표시인 지질의 과산화 레벨들이 결정된다. 실제로, 유독한 반응성 산소종(toxic reactive oxygen species ) (ROS)의 발생 및 산화적 손상(지질, 단백질 및 DNA와 같은 생명유지와 관련된 세포 구성요소들의 산화)에 의한 산화 스트레스(OS)는 신경퇴행성 장애들의 발명과 관련된 것으로 생각된다. 신경 세포 산화 스트레스 반응은 특히 신경퇴행 과정들에 대한 그것의 기여에 대해 연구되고 있다. 산화 스트레스는 산화적 손상 및 끝내 세포 사멸을 이끄는 ROS의 발생 및 항산화 방어(antioxidant defences) 사이의 불균형으로부터 야기된다. 산화적 손상은 또한 파킨슨병(PD) 및 헌팅턴병(HD)에 있어서 병적인 신경 세포의 손실과도 관련된다.
4개월된 C57B16 암컷 생쥐들은 그들의 식수에 용해된 실시예 2의 화합물을 0.5 mg/kg, 1 mg/kg 또는 3 mg/kg씩 제공받았다. 먼저, 모든 생쥐들은 우리(cage)당 ±표준편차(SD)의 대체로 동일한 평균 체중을 갖게 하기 위하여, 체중이 측정되었고, 각각의 우리(cage)로 분류되었다. 각각의 생성 농축물(product concentration)은 멸균 병들 안에 준비되었고, 빛이 차단된 상태에서 실내 온도를 유지하였다. 음료수 병들은 매주 채워졌고, 무게가 측정되었다. 소비된 용량은 매주 후에 각각의 병들의 무게를 측정하는 것으로 계산되었고, 잔여 용량은 제거되었다.
AT100 인산화 레벨들의 측정들은 특정한 안티 AT100 항체(Anti-human PHF-Tau monoclonal antibody, MN1020, ThermoScientific/Pierce)를 사용하는 웨스턴 블랏 분석(상기에서 설명됨)에 의해 뇌 조직들에서 수행되었다.
AT8 인산화 레벨들의 측정들은 안티 AT8 항체(Anti-human PHF-Tau monoclonal antibody, MN1060, ThermoScientific/Pierce)를 사용하는 웨스턴 블랏 분석(상기에서 설명됨)에 의해 뇌 조직들에서 수행되었다.
LPO 레벨 측정: 해마에서 지질의 과산화 레벨은 쿠멘(cumene)의 과산화(CHP) 당량으로 결정되고, 세포 조직의 함수 중량 당 CHP 당량수 및 수정된 FOX assay에 따른 대조군 값의 백분율로 표현된다.
결과들은 도 23a, 도 23b 및 도 23c에 도시되어 있다. 본 발명의 황산염은 병리학상의 타우 단백질의 인산화를 감소(도 23a)하는 반면, 정상 타우 단백질의 인산화에는 영향을 미치지 못한다 (도 23b). 나아가, 본 황산염은 LPO의 상당한 감소를 유도하고 이로 인하여 산화 스트레스 과정들을 부분적으로 경감할 수 있다 (도 23c).
상기의 실험 결과들을 고려하여, 본 발명의 황산염들은 전두 피질 및 해마에서 비아밀로이도제닉 생성경로(non-amyloidogenic pathways)에 대한 APP 물질대사를 대상으로 하는 데에 유용하다.
Claims (12)
- N-(3-(4-(3-(디이소부틸아미노)프로필)피페라진-1-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물:
(화학식 II)
상기 식에서, x는 0.5 내지 4이다. - 제 2 항에 있어서, 상기 x는 1.5 내지 2.5인 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 x는 0.5 내지 1.5인 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 x는 2.5 내지 3.5인 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물:
(화학식 III)
상기 식에서, x는 제 2 항에서 정의된 바와 동일하고, y는 0.5 내지 5이다. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나에 따른 황산염, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 첨가제 및/또는 보조제 중의 적어도 하나를 포함하는 약제 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나에 있어서, 치료제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나에 있어서, 신경퇴행성질환(neurodegenerative diseases), 아밀로이드병(amyloidopathies), 타우병(tauopathies) 및 발육이상(developmental diseases )으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 질환은, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB)), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후근의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17) 및 다운증후군(Down syndrome)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나에 있어서, 신경퇴행성질환(neurodegenerative diseases), 아밀로이드증(amyloidopathies), 타우병(tauopathies) 및 발육이상(developmental diseases )으로부터 선택된 질환의 발병을 환자에게서 지연시키는데 사용하는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 질환은, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 루이소체치매(dementia with Lewy bodies (DLB)), 전두측두엽치매 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with frontotemporal dementia), 뼈의 파제트병 및/또는 전두측두엽치매 포함체근병증(inclusion body myopathy with Paget’s disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)), 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration), 시누클레오병(synucleopathies), 헌팅턴병(Huntington’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 아밀로이드 맥관병(amyloid angiopathies), 염색체 17번 연관 파킨슨증후군의 전두측두엽치매(frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17) 및 다운증후군(Down syndrome)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 황산염 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 용매 화합물.
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