ES2646095T3 - Proceso para la preparación de perampanel - Google Patents
Proceso para la preparación de perampanel Download PDFInfo
- Publication number
- ES2646095T3 ES2646095T3 ES14752960.6T ES14752960T ES2646095T3 ES 2646095 T3 ES2646095 T3 ES 2646095T3 ES 14752960 T ES14752960 T ES 14752960T ES 2646095 T3 ES2646095 T3 ES 2646095T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- salts
- perampanel
- formula
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Abstract
Uso del compuesto de Fórmula II de la siguiente estructura:**Fórmula** o sales del mismo, en la preparación de Perampanel o una sal del mismo, en la que: X es oxígeno o un grupo NR2R3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre: un grupo alquilo C1-C15 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo arilalquilo C7-C12 opcionalmente sustituido; y Z es un grupo saliente.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de perampanel
5 Campo de la invención La presente invención proporciona nuevos procedimientos e intermedios para la preparación de perampanel. Antecedentes de la invención
10
El perampanel, (3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, tiene la siguiente estructura química:
15 El perampanel, también denominado en el presente documento "Compuesto Ia" o “Ia”, es un antagonista selectivo para el subtipo AMPA de receptores de glutamato ionotrópicos. Es desarrollado por Eisai Co. con el nombre comercial Fycompa®, para el tratamiento de la epilepsia y la neuropatía diabética.
El documento 6.949.571 (también denominada en el presente documento "la patente '571") describe el Perampanel
20 y un proceso para la preparación del mismo a partir de una piridina disustituida. El proceso comprende ocho etapas de síntesis, de las cuales dos etapas requieren el uso de un catalizador de metal.
El proceso puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 1.
La patente ‘571 también describe un proceso alternativo para la preparación de derivados de Perampanel, a partir de una 2-amino-5-bromopiridina. El proceso comprende seis etapas de síntesis y también comprende el uso de un catalizador de metal. El proceso puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 2:
El documento US 8.304.548 (también denominada en el presente documento "la patente ‘548") describe otro proceso para la preparación de Perampanel. El proceso se basa en la síntesis de ocho etapas descrita en la patente ‘571 (esquema 1), sin embargo, no utiliza la protección de metilo del oxígeno en el intermedio 5'-bromo-6'-metoxi2,3'-bipiridina antes del acoplamiento con el resto benzonitrilo y su posterior eliminación. El proceso, que comprende seis etapas de síntesis y el uso de catalizador de metal, puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 3.
Los documentos US 2010/0016603, US 7.524.967 y US 2013/0109862 (ahora publicada como US 8.742.118) 10 describen varios procesos para la preparación del intermedio [2,3'-bipiridin]-6’(1'H)-ona.
El documento WO 2014/023576 describe la síntesis de intermedios cianofenilborónicos alternativos que pueden utilizarse en los procesos descritos anteriormente para la preparación de Perampanel.
15 Los procesos descritos anteriormente requieren muchas etapas de reacción y proporcionan Perampanel en rendimiento puro.
El documento US4072746 describe compuestos de fórmula II (que se define a continuación) y procesos para su preparación. Dong-Ung Lee, et. al., Archiv. Der. Pharmazie, vol. 321, n.º 5, 1988, páginas 265-272, desvela 20 compuestos de fórmula III (que se define a continuación) y procesos para su preparación.
Existe una necesidad en la técnica de proporcionar un proceso eficiente, que proporcione Perampanel en un rendimiento y una calidad altos y que pueda utilizarse a escala industrial.
25 Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos intermedios útiles para la síntesis de Perampanel y procesos que emplean dichos compuestos intermedios para la preparación de Perampanel. En un primer aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de Fórmula II y sales de los mismos de la siguiente estructura:
30
en la preparación de Perampanel, en la que:
X es oxígeno o un grupo NR2R3, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo C1-C15 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo arilalquilo C7-C12 opcionalmente sustituido; y Z es un grupo saliente. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre un grupo NR2R3 donde R2 y R3 son como se han definido anteriormente, OH, halógeno, alcoxi, metanosulfonilo o p-toluenosulfonilo.
En un segundo aspecto, la presente invención también proporciona el uso de compuestos de Fórmula III de la siguiente estructura:
10
en la preparación de Perampanel; en la que R1 es hidrógeno o fenilo.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos aislados de Fórmula IIa y IIb, preferentemente 15 en forma sólida.
Los compuestos de Fórmula II y III son intermedios que pueden usarse ventajosamente en la preparación de Perampanel. En consecuencia, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de Perampanel, que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula II y el compuesto de Fórmula III.
20 En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona la forma cristalina polimórficamente pura II y un proceso para la preparación de la misma.
Breve descripción de las figuras
25 La Figura 1 muestra un patrón de DRX de polvo de la forma II de Perampanel cristalino. La Figura 2 muestra un patrón de DRX de polvo del compuesto cristalino de Fórmula IIa. La Figura 3 muestra un patrón de DRX de polvo del compuesto cristalino de Fórmula IIb. La Figura 4 muestra un patrón de DRX de polvo del compuesto cristalino de Fórmula IIIa.
30 La Figura 5 muestra un patrón de DRX de polvo de la forma I de Perampanel cristalino.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos procedimientos que emplean compuestos intermedios ventajosos para la 35 preparación de Perampanel. De acuerdo con los procesos de la presente invención, el Perampanel se obtiene con un rendimiento alto, de al menos el 40 %, y una calidad alta, es decir, con una pureza química alta.
Los procesos descritos en la bibliografía tienen desventajas significativas. Por ejemplo, estos procesos no son económicos, ya que requieren muchas etapas de reacción y proporcionan el producto con un rendimiento bajo. En
40 consecuencia, los procesos descritos en la bibliografía no son adecuados para la escala industrial. Por ejemplo, como se describe en la patente '548 (esquema 3) y también se confirma por el solicitante de la presente invención, el proceso notificado en la presente patente proporciona el producto final en un rendimiento total de aproximadamente el 20-25 %.
45 Adicionalmente, los procesos descritos en la bibliografía utilizan un catalizador de metal de transición en varias etapas de reacción, que son muy caros y pueden conducir a la contaminación con metal en el producto final, haciendo el proceso, por tanto, menos económico.
Al contrario que los procesos de la técnica anterior, los procesos de la presente invención tienen un menor número 50 de etapas de reacción, no requieren el uso de un catalizador de metal de transición y son muy eficientes y pueden adaptarse a una escala industrial.
En particular, los procesos de la presente invención utilizan el intermedio de Fórmula II, en particular de Fórmula IIa; y el intermedio de Fórmula III (IIa), como se define en lo sucesivo en el presente documento, que puede aislarse como un compuesto sólido y estable. Estas ventajas vuelven al intermedio extremadamente útil para el proceso de fabricación de Perampanel, en particular a una escala industrial.
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente libre" significa que las formas en estado sólido de la
5 presente invención contienen el 20 % (p/p) o menos de polimorfos o de un polimorfo específico de Perampanel. De acuerdo con algunas realizaciones, las sales y formas en estado sólido de la presente invención contienen el 10 % (p/p) o menos, el 5 % (p/p) o menos, el 2 % (p/p) o menos, el 1 % (p/p) o menos, el 0,5 % (p/p) o menos o el 0,2 % (p/p) o menos de polimorfos, o de un polimorfo especificado de Perampanel. En otras realizaciones, la forma en estado sólido de Perampanel de la presente invención contiene del 1 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p) o del
10 5 % al 10 % (p/p) de cualquier forma en estado sólido o de un polimorfo específico de Perampanel.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de DRXP se toman usando la longitud de onda de radiación Kα de cobre 1,541874 Å.
15 Como se usa en el presente documento, el término "aislado" en referencia a los intermedios de la presente invención, sus sales o formas en estado sólido de los mismos, corresponde a un compuesto que está separado físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción, puede caracterizarse en el presente documento como que está, o
20 que se le permite llegar a la "temperatura ambiente", con frecuencia abreviada "TA". Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana, o igual, a la del espacio, por ejemplo, la sala o una campana de ventilación, en la que se encuentra la cosa. Normalmente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC, o de aproximadamente 22 ºC a aproximadamente 27 ºC, o de aproximadamente 25 ºC.
25 En el presente documento puede referirse que un proceso o etapa se realiza "durante la noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o etapa, que prolonga el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o etapa no pueden observarse activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10-18 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.
30 Como se usa en el presente documento, la expresión "presión reducida" se refiere a una presión de aproximadamente 10 mbar (0,001 MPa) a aproximadamente 500 mbar (0,05 MPa), normalmente de aproximadamente 50 mbar (0,005 MPa).
La cantidad de disolvente empleado en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o una cristalización puede
35 denominarse en el presente documento como una serie de "volúmenes" o "vol" o "V". Por ejemplo, puede referirse que un material está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo, de manera que la suspensión de 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo o, en este ejemplo,
40 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término "v/v" puede usarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla de líquido basado en el volumen de dicha mezcla. Por ejemplo, la adición de MTBE (1,5 v/v) a una mezcla de 100 ml de reacción indicaría que se añadieron 150 ml de MTBE.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos de Fórmula II y sales de los mismos de la 45 estructura siguiente:
en la preparación de Perampanel, en la que:
50 X es oxígeno o un grupo NR2R3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre: un grupo alquilo C1-C15 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo arilalquilo C7-C12 opcionalmente sustituido; y Z es un grupo saliente. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo
55 NR2R3 donde R2 y R3 son como se han definido anteriormente, OH, halógeno, alcoxi, metanosulfonilo o ptoluenosulfonilo.
Como se ha indicado anteriormente, pueden usarse compuestos de fórmula II en los procesos de la invención en forma de sal. Las sales adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a: haluros, por ejemplo cloruro o bromuro; otros tipos de aniones no coordinantes, tales como hexafluorofosfato, tetrafluoroborato o perclorato; u otras sales inorgánicas u orgánicas adecuadas. Las sales de hexafluorofosfato o cloruro de Fórmula II son intermedios
5 preferidos que pueden usarse en los procesos para la preparación de Perampanel.
En algunas realizaciones, X y Z son grupos NR2R3 donde R2 y R3 son ambos grupos alquilo, preferentemente grupos metilo. Preferentemente, el compuesto se define en el presente documento como un compuesto de Fórmula IIa de la siguiente estructura:
10
En otras realizaciones, X y Z son como se han indicado anteriormente y el compuesto de Fórmula II está en forma de hexafluorofosfato, de la siguiente Fórmula IIb:
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos aislados de Fórmula IIa y IIb, preferentemente están en forma sólida.
20 En realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula IIa y IIb son compuestos cristalinos.
Un compuesto cristalino particular de Fórmula IIa puede estar caracterizado por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3, 14,9, 17,2, 18,3, 18,9,
25 19,2, 19,8, 22,1 y 27,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 2; y combinaciones de estos datos.
Un compuesto cristalino particular de Fórmula IIb puede estar caracterizado por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 9,6, 10,7, 13,5, 14,5, 16,3, 16,7,
30 17,2, 19,2, 20,0 y 21,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 3; y combinaciones de estos datos.
El compuesto de Fórmula II puede prepararse por reacción de clorhidrato del ácido 2-(piridin-2-il)acético de la siguiente fórmula:
35
y un haluro de acilo en presencia de dimetilformamida ("DMF").
Cuando X y Z son grupos NR2R3 donde R2 y R3 son ambos un grupo metilo, es decir, se obtiene el compuesto de la Fórmula IIa, se hace reaccionar el compuesto de Fórmula IV con un haluro de acilo, tal como oxicloruro de fósforo y DMF.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula III de la siguiente estructura:
10
en la preparación de Perampanel; en la que R1 es hidrógeno o fenilo.
Cuando R1 es fenilo, el compuesto se define en el presente documento como un compuesto de Fórmula IIIa de la 15 siguiente estructura:
El compuesto de Fórmula IIIa puede estar en forma cristalina.
20 Un compuesto cristalino particular de Fórmula IIIa puede estar caracterizado por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 5,8, 11,5, 12,0, 15,1, 15,8, 20,4, 21,5, 23,4, 24,2 y 26,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se representa en la Figura 4; y combinaciones de estos datos.
25 Cuando R1 es hidrógeno, el compuesto se define en el presente documento como un compuesto de Fórmula IIIb de la siguiente estructura:
El compuesto de fórmula III puede prepararse haciendo reaccionar ácido 2-(2-cianofenil)acético de la siguiente fórmula:
5 y la amina sustituida correspondiente o amoníaco acuoso. La reacción puede realizarse en presencia de cloruro de tionilo. Como alternativa, la reacción puede realizarse en presencia de haluro de acilo, preferentemente cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF).
10 Cuando R1 es fenilo, es decir, el compuesto de Fórmula IIIa, entonces el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con anilina, preferentemente en las condiciones descritas anteriormente.
Cuando R1 es hidrógeno, es decir, el compuesto de Fórmula IIIb, entonces el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con solución acuosa de amoníaco, en las condiciones descritas anteriormente.
15 Los compuestos de Fórmula II y III descritos anteriormente, en particular los compuestos de Fórmula IIa, IIb y IIIa, pueden hacerse reaccionar en un proceso para la preparación de Perampanel.
La presente invención, por tanto, proporciona también un proceso para la preparación de Perampanel que 20 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II y el compuesto de Fórmula III.
Este proceso de la presente invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema 4.
La reacción se realiza normalmente en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilacetamida, N,Ndimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tolueno, metanol, etanol, butanol, acetato de etilo, acetato de butilo y mezclas de
5 los mismos.
La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, tal como hidruros de metales alcalinos, como hidruro de sodio, hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos, por ejemplo, diisopropilamida de litio; óxidos metálicos, tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, terc-butóxido de
10 potasio, óxido de litio; aminas básicas, tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ("DBU"); o carbonatos, tales como, carbonato de potasio, carbonato de cesio. La reacción puede realizarse a aproximadamente temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción puede realizarse mientras se calienta, con una temperatura que varía de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 130 ºC.
15 Cuando se usa el compuesto de Fórmula IIIb en la reacción, entonces el proceso para la preparación de Perampanel incluirá una etapa de arilación adicional. La arilación puede hacerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el intermedio obtenido de la etapa anterior con ácido fenilborónico. La reacción puede realizarse en presencia de una sal de cobre, por ejemplo, acetato de cobre.
20 La presente divulgación describe adicionalmente un proceso para la preparación de la forma II de Perampanel cristalino.
Como se usa en el presente documento, la expresión forma II de Perampanel cristalino se refiere a Perampanel cristalino caracterizado por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X
25 de polvo que tiene picos a 4,6, 8,9, 12,0, 15,8, 20,5, 24,3 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,9, 15,8 y 24,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 1; y combinaciones de estos datos.
Dicho procedimiento comprende cristalizar Perampanel en una mezcla de disolvente y anti-disolvente. Normalmente,
30 el disolvente se selecciona entre sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo y tetrahidrofurano; y el anti-disolvente se selecciona entre heptano, isopropanol y metil terc-butil éter (MTBE). Normalmente, el proceso comprende disolver
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Perampanel en los disolventes descritos anteriormente y añadir el anti-disolvente, tal como isopropanol, para obtener una mezcla en la que la forma de Perampanel II precipita. La disolución en el disolvente puede hacerse mientras se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, cuando se usa DMSO el calentamiento es a una temperatura de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 50 ºC, o cuando se usa THF el calentamiento es a una temperatura de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 65 ºC. Después de que se obtiene una solución, puede enfriarse, preferentemente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Para ayudar a la etapa de precipitación, la mezcla puede enfriarse más después de la adición del anti-disolvente, tal como isopropanol, preferentemente en un baño de hielo, o la solución de Perampanel caliente puede añadirse a un anti-disolvente frío a una temperatura de aproximadamente -15 ºC a aproximadamente 10 ºC.
El proceso descrito anteriormente puede realizarse, por ejemplo, usando la forma I de Perampanel cristalino como material de partida en el proceso de cristalización.
Como se usa en el presente documento, el término forma I de Perampanel cristalino se refiere a Perampanel cristalino caracterizado por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 4,7, 7,8, 9,4, 10,3, 14,2, 15,0, 16,0, 19,1, 20,4 y 22,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 5; y combinaciones de estos datos.
La presente invención abarca una forma II de Perampanel cristalino que es polimórficamente pura.
Como se usa en el presente documento, la expresión polimórficamente pura se refiere a una forma II de Perampanel cristalino que tiene no más del 10 %, más preferentemente no más del 5 %, mucho más preferentemente no más del 1 % en peso de cualquier otra forma cristalina de Perampanel, en particular Perampanel de forma I, forma V o forma hidratada. La pureza polimórfica de la forma II de Perampanel cristalino puede determinarse midiendo el contenido de las formas cristalinas descritas anteriormente mediante DRXP. Por ejemplo, un experto en la materia mediría el contenido de forma cristalina I en la forma II de Perampanel cristalino mediante la detección y la cuantificación de los picos característicos de la forma I descritos en la bibliografía (ausentes en la forma II). En consecuencia, el contenido de forma V de Perampanel cristalino en la forma II de Perampanel cristalino se medirá mediante la detección y la cuantificación de los picos característicos descritos de la forma V (ausentes en la forma II); y el contenido de hidrato de Perampanel se medirá mediante la detección y la cuantificación de los picos característicos descritos del hidrato de Perampanel (ausentes en la forma II).
Los picos característicos de la forma I de Perampanel cristalino utilizados para la medición descrita anteriormente pueden seleccionarse entre la siguiente lista de picos a aproximadamente: 4,7, 7,8, 10,3, 14,2, 15,1, 17,7, 19,1, 20,4 y 22,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; en particular, los picos característicos utilizados para la medición descrita anteriormente se seleccionan entre los picos a aproximadamente: 7,8, 10,3 y 19,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Los picos característicos de la forma cristalina V Perampanel utilizados para la medición descrita anteriormente pueden seleccionarse entre la siguiente lista de picos a aproximadamente: 6,1, 8,0, 10,0, 12,2, 12,9, 14,3, 16,7, 18,4, 18,8, 20,7 y 22,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; en particular, los picos característicos utilizados para la medición descrita anteriormente se seleccionan entre los picos a aproximadamente: 6,1, 8,0, 10,0, 12,9, 16,7 y 22,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Los picos característicos del hidrato de Perampanel cristalino utilizados para la medición descrita anteriormente pueden seleccionarse entre la siguiente lista de picos a aproximadamente: 7,8, 11,7, 12,5, 13,7, 14,6, 17,5, 19,1, 20,0, 21,1 y 21,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; en particular, los picos característicos utilizados para la medición descrita anteriormente se seleccionan entre los picos a aproximadamente: 7,8, 11,7, 12,5, 17,5, 19,1 y 21,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, serán evidentes otras realizaciones para un experto en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y métodos de uso de la invención.
Método de difracción de rayos X de polvo ("DRXP"):
La difracción de rayos X de polvo se realizó en un difractómetro de rayos X de polvo PanAlytical X'pert Pro; Radiación CuKα (λ = 1,541874 Å); detector X'Celerator con longitud activa de 2,122 grados 2-theta; temperatura del laboratorio 25 ± 2 ºC; portamuestras de fondo cero. Antes del análisis, las muestras se molieron suavemente usando un mortero y una mano de mortero para obtener un polvo fino. La muestra molida se ajustó en una cavidad del portamuestras y la superficie de la muestra se alisó usando un cubreobjetos.
Parámetros de medición:
Intervalo de exploración 3-40 grados 2-theta
Modo de exploración continua
Tamaño de la etapa 0,0167 grados
Tamaño de la etapa 42 s
Centrifugación de la muestra 60 rpm
Portamuestras placa de silicio de fondo cero
Ejemplos
5 Ejemplo 1: Cloruro de 1,1,5,5-tetrametil-3-(2-piridil)-1,5-diazapentadienio (II-a)
Se cargó oxicloruro de fósforo(V) (16,10 ml, 0,173 mol) al matraz de 250 ml de dos bocas equipado con un termómetro. El contenido del matraz se enfrió en un baño de hielo-agua. Después, se añadió gota a gota dimetilformamida seca (DMF) (20,07 ml, 0,259 mol) en atmósfera inerte, manteniendo la temperatura de la mezcla 10 por debajo de 10 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición del compuesto IV (10 g, 0,058 mol) en una porción. La mezcla se calentó a 80-85 ºC durante 3-4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC y se añadió acetonitrilo (30 ml). Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota una solución de K2CO3 (50 g) en agua (70 ml) para obtener un pH de 7-8, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 ºC. 15 Después, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión formada se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo (10 ml, 2 veces). Los filtrados combinados se vertieron en un embudo de separación. La fase orgánica se separó y se secó sobre gel de sílice (0,5 g), después el disolvente se reemplazó por isopropanol (iPrOH) mediante la adición y evaporación de iPrOH en varias porciones (100 ml, 3 veces), después se concentró a 50 ºC y presión reducida (50-200 mbar (0,005-0,02 MPa)) a un volumen de aproximadamente 25 ml. El
20 residuo se calentó a 55 ºC y se añadió acetona (180 ml) gota a gota. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 5 minutos, después se enfrió en un baño de hielo-agua durante 40 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetona (15 ml, 2 veces) y se secó a 80 ºC durante 5 horas para obtener el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente parduzco (6,9 g, rendimiento del 50 %).
25 Ejemplo 2: Cloruro de 1,1,5,5-tetrametil-3-(2-piridil)-1,5-diazapentadienio (II-a)
Se cargó oxicloruro de fósforo(V) (10,74 ml, 0,115 mol) en un reactor con camisa de 100 ml equipado con un termómetro. El contenido del recipiente de reacción se enfrió a 5 ºC. Después, se añadió gota a gota dimetilformamida seca (DMF) (16,06 ml, 0,207 mol) en una atmósfera inerte, manteniendo la temperatura de la 30 mezcla por debajo de 15 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar a 25 ºC y se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición del compuesto IV (8 g, 0,046 mol) y tolueno seco (8 ml). La mezcla se calentó a 95 ºC durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC y se añadió acetonitrilo (40 ml) con agitación y después la mezcla se enfrió a 5 ºC. Después, se añadió una solución de K2CO3 (30 g) en agua (30 ml) gota a gota para obtener un pH de 7-8, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15 ºC. La mezcla 35 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión formada se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo (30 ml, 2 veces). Los filtrados combinados se vertieron en un embudo de separación. La fase orgánica se separó y se secó sobre gel de sílice (2,0 g). Después, el disolvente se sustituyó por isopropanol (iPrOH) mediante la adición y evaporación de iPrOH en varias porciones (80 ml, 3 veces), después la mezcla se concentró a 40-45 ºC a presión reducida (50-200 mbar (0,005-0,02 MPa)) a un volumen de aproximadamente 16 ml. El residuo se calentó a 40 50 ºC y se añadió acetona (144 ml) gota a gota. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 5 minutos, después se enfrió a -7 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Después, el producto se filtró y la torta de filtración se lavó con acetona fría (10 ml, 2 veces) y se secó al vacío a 80 ºC durante 57 horas para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón pálido (8,8 g, rendimiento del 79 %) en una pureza por HPLC del 99,5 %. El producto se analizó por DRXP, el patrón de DRXP se muestra en la
45 Figura 2.
Ejemplo 3: Hexafluorofosfato de 1,1,5,5-tetrametil-3-(2-piridil)-1,5-diazapentadienio (II-b)
Se cargó oxicloruro de fósforo(V) (10,74 ml, 0,115 mol) en un reactor con camisa de 100 ml equipado con un
50 termómetro. El contenido del recipiente de reacción se enfrió a 5 ºC. Después, se añadió gota a gota dimetilformamida seca (DMF) (48,17 ml, 0,622 mol) en una atmósfera inerte, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 20 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar a 20-25 ºC y se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición del compuesto IV (8 g, 0,046 mol) y tolueno seco (8 ml). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 3,5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC. Después, se añadió una
55 solución de K2CO3 (30 g) en agua (90 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15 ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión formada se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (20 ml). Los filtrados se combinaron y después se añadió hexafluorofosfato de potasio sólido (12,72 g,
15
25
35
45
55
65
0,069 mol) a los mismos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se enfrió a -8 ºC agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta de filtración se lavó con agua fría (15 ml, 2 veces) y se secó sobre el filtro con succión durante 2-3 horas para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco pálido (8,8 g, rendimiento del 79 %) en una pureza por HPLC del 99,8 %. El producto se analizó por DRXP y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 4: Hexafluorofosfato de 1,1,5,5-tetrametil-3-(2-piridil)-1,5-diazapentadienio (II-b)
Se disolvió compuesto II-a (0,5 g, 2,1 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (1,5 ml) y agua (2,5 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió a ello una suspensión de hexafluorofosfato de potasio (0,691 g, 3,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después a 0-5 ºC durante 30 minutos y se filtró. El producto se lavó con agua y se secó a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto II-b en forma de un sólido de color marrón pálido (0,503 g, 69 %).
Ejemplo 5: N-fenil-2-(2-cianofenil)acetamida (III-a)
Se disolvió compuesto V (5,00 g, 0,031 mol) en diclorometano seco (150 ml). Después, se añadió cloruro de oxalilo (5,25 ml, 0,062 mol), seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (0,05 ml). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 70 minutos y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso se disolvió en diclorometano seco (80 ml) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Después, se añadió anilina (5,56 ml, 0,062 mol) gota a gota a la solución de diclorometano. La mezcla se agitó a 0-5 ºC durante 20 minutos y después durante 40 minutos adicionales a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente HCl 1 M (100 ml), seguido de la adición de acetato de etilo (EtOAc) (100 ml) con agitación. Después, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (150 ml, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHCO3 saturada (100 ml, 2 veces), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se cristalizó en iPrOH/heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (6,5 g, 88 %).
Ejemplo 6: N-Fenil-2-(2-cianofenil)acetamida (III-a)
Se cargó compuesto V (50,0 g, 0,310 mol) en un reactor con camisa de 1 l y se suspendió en acetato de etilo seco (700 ml). Se añadió cloruro de tionilo (27,2 ml, 0,372 mol) en una porción y después la mezcla se calentó a 45 ºC durante 2 horas. Después, la mezcla se concentró a una temperatura de 40-50 ºC y presión reducida (50-200 mbar (0,005-0,02 MPa)) a un volumen de aproximadamente 600 ml. Después, el residuo se enfrió a 0 ºC, seguido de la adición de anilina (62,2 ml, 0,682 mol) disuelta en acetato de etilo (150 ml). La velocidad de la adición se controló para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 25 ºC. Después de que terminara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de NaCl acuoso al 2,5 % (200 ml) y el calentamiento de la mezcla obtenida a 40-45 ºC con agitación. Cuando se disolvió todo el material sólido, se separó la fase acuosa. El disolvente en la fase restante se sustituyó por isopropanol (iPrOH) mediante la adición y evaporación de iPrOH en varias porciones (100 ml, 4 veces), después la mezcla se concentró a 40-45 ºC a presión reducida (50-200 mbar (0,005-0,02 MPa)) a un volumen de aproximadamente 400 ml, seguido de la adición de agua (200 ml). La mezcla se enfrió a 0 ºC, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se filtró. Después, el producto obtenido se lavó con iPrOH acuoso al 50 % (180 ml) y se secó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar el compuesto III-A en forma de un sólido de color blanquecino (67,1 g, rendimiento del 92 %) con una pureza por HPLC del ~92 %. El producto se analizó por DRXP y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 7: 2-(2-Cianofenil)acetamida (III-b)
Se disolvió compuesto V (5,00 g, 0,031 mol) en diclorometano seco (150 ml). Después, se añadió cloruro de oxalilo (5,25 ml, 0,062 mol), seguido de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (0,05 ml). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 70 minutos y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso se disolvió en tetrahidrofurano seco (THF) (50 ml) y se añadió a un amoníaco acuoso (26 %, 100 ml) enfriado en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a 0-5 ºC durante 20 minutos y después 40 minutos adicionales a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la mezcla se vertió en un embudo de separación y se extrajo por EtOAc (250 ml, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (100 ml, 2 veces), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se cristalizó en iPrOH/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,41 g, 69 %).
Ejemplo 8: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a)
Se suspendieron compuesto II-a (0,107 g, 0,4 mmol), compuesto III-a (0,100 g, 0,4 mmol) y metóxido de litio (0,034 g, 0,9 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (DMSO) (1,5 ml) y se calentaron a 65-70 ºC durante 50 minutos. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con metanol acuoso al 50 % (MeOH) (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, la suspensión formada se enfrió en
15
25
35
45
55
65
un baño de hielo-agua durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH acuoso al 50 % frío (1 ml, 2 veces) y se secó a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,080 g, 54 %).
Ejemplo 9: Cristalización del compuesto I-a
Se disolvió compuesto I-a (0,250 g) en DMSO (2,5 ml) a una temperatura de 45-50 ºC. Después, la solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de iPrOH (15 ml) y el enfriamiento de la mezcla en un baño de hielo-agua durante 30 minutos y la filtración posterior. El producto se secó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a ensayo por DRXP. Se obtuvo forma II de Perampanel cristalino.
Ejemplo 10: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a)
Se suspendieron compuesto II-b (10,6 g, 0,030 mol), compuesto III-a (7,00 g, 0,030 mol) y metóxido de litio (2,48 g, 0,065 mol) en sulfóxido de dimetilo seco (DMSO) (28 ml) y se calentaron a 55 ºC durante 35 minutos. Después, se añadió acetato de n-butilo (nBuOAc) (130 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC, seguido de la adición lenta de NaCl acuoso al 2,5 % (50 ml). La fase acuosa se separó a una temperatura de 80-85 ºC y la fase orgánica restante se enfrió a 5 ºC, se agitó a la misma temperatura y se filtró. La torta de filtración se lavó con nBuOAc frío (20 ml, 3 veces). El producto en bruto obtenido se cristalizó en nBuOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino a amarillento (6,23 g, 60 %) en una pureza por HPLC del >99,8 %.
Ejemplo 11: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a, Perampanel)
Se suspendieron compuesto II-b (10,6 g, 0,030 mol) y compuesto III-a (7,00 g, 0,030 mol) en sulfóxido de dimetilo seco (DMSO) (17,5 ml). Después, la mezcla se calentó a 40-45 ºC seguido de la adición de etóxido de sodio (23,2 ml de solución al 21 % en EtOH, 0,062 mol). La mezcla de reacción se agitó a 40-45 ºC durante 30 min. Después, se añadió acetato de etilo (EtOAc) (150 ml) y la mezcla se calentó a 75 ºC, seguido de la adición lenta de NaCl acuoso al 10 % (80 ml) para mantener la temperatura entre 65-70 ºC. La fase acuosa se separó a una temperatura de aproximadamente 68-70 ºC. El agua residual se eliminó por concentración de la fase orgánica hasta un volumen aproximado de 105 ml por destilación a una temperatura de aproximadamente 55-62 ºC a presión reducida. Después, la mezcla se enfrió a 5 ºC, después se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se filtró. La torta de filtración se lavó EtOAc (20 ml, 3 veces) con frío (0-5 ºC). El producto obtenido se secó en un filtro con succión durante 2 horas y después se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (7,45 g, 72 %) en una pureza por HPLC del >99,5 %. El producto se sometió a ensayo por DRXP -se obtuvo forma I de Perampanel cristalino y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 12: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a, Perampanel)
Se suspendieron compuesto II-b (31,9 g, 0,091 mol) y compuesto III-a (20,0 g, 0,085 mol) en acetato de n-butilo seco (nBuOAc) (400 ml). Después, la mezcla se calentó a 65-70 ºC seguido de la adición de etóxido de sodio (47,4 ml de solución al 21 % en EtOH, 0,127 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 65-70 ºC durante 30 min. Después, se añadió agua (150 ml) lentamente para mantener la temperatura entre 65-70 ºC. La fase acuosa se separó a una temperatura de aproximadamente 65-70 ºC y después se añadió NaCl acuoso al 10 % (120 ml) lentamente a la fase orgánica restante. Se mantuvo la temperatura durante la adición entre 65-70 ºC. Después, la fase acuosa se separó a una temperatura de aproximadamente 65-70 ºC. La fase de nBuOAc restante se concentró por destilación al vacío a un volumen aproximado de ~400 ml. Después, la mezcla se diluyó con nBuOAc adicional (100 ml) y se concentró de nuevo por destilación a una temperatura de aproximadamente 55-85 ºC a presión reducida para eliminar el agua residual de la fase orgánica. Después, la mezcla se enfrió a -5 ºC, después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con metil terc-butil éter (120 ml, 3 veces) frío (5 ºC) y se secó a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Después, el producto obtenido se disolvió en nBuOAc (25 volúmenes) a una temperatura de 110-115 ºC, se trató con carbón activado (5 % p/p) a la misma temperatura y se filtró. Después, la solución obtenida se enfrió a una temperatura de aproximadamente 85-90 ºC seguido de la adición de semillas de forma I de Perampanel. Después, la mezcla se enfrió a -5 ºC, después se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se filtró. La torta de filtración se lavó con metil terc-butil éter (120 ml, 2 veces) frío (5 ºC), se secó sobre el filtro con succión durante 2 horas y después se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (17,7 g, 60 %) en una pureza por HPLC del >99,5 %. El producto se sometió a ensayo por DRXP -se obtuvo forma I de Perampanel cristalino.
Ejemplo 14: Cristalización del compuesto I-a (Perampanel)
Se disolvió forma I de Perampanel (0,500 g) en acetonitrilo (4 ml) mediante agitación a una temperatura de 80 ºC. Después, la solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente sin agitación, seguido de la adición de iPrOH (15 ml) en una porción. Después, la mezcla se agitó y se enfrió en un baño de hielo-agua durante 15 minutos seguido de la adición de iPrOH (10 ml), la agitación durante 15 minutos adicionales y la filtración posterior. La torta de filtración se
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lavó con iPrOH frío (1,5 ml, 2 veces). El producto se secó durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título (0,225 g) en una pureza por HPLC >99,5 % y se sometió a ensayo por DRXP. Se obtuvo forma II de Perampanel cristalino y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 15: Cristalización del compuesto I-a (Perampanel)
Se disolvió forma I de Perampanel (0,500 g) en THF (5 ml) mediante agitación a reflujo. Después, la solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente sin agitación, seguido de la adición de iPrOH (20 ml) en una porción. Después, la mezcla se agitó y se enfrió en un baño de hielo-agua durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con iPrOH frío (1,5 ml, 2 veces). El producto se secó durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título (0,384 g) en una pureza por HPLC del >99,5 % y se sometió a ensayo por DRXP. Se obtuvo forma II de Perampanel cristalino y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 9.
Ejemplo 16: Cristalización del compuesto I-a (Perampanel)
Se disolvió forma I de Perampanel (20,0 g) en THF (560 ml) mientras se agitaba a 60-65 ºC. Después, la solución obtenida se añadió a metil terc-butil éter frío (aproximadamente -15 ºC). La temperatura durante la adición de la solución de Perampanel se mantuvo a aproximadamente -15 ºC a 5 ºC. Después, la mezcla se agitó a -15 ºC durante 120 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con metil terc-butil éter (600 ml). El producto se secó durante la noche en un flujo de gas nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (9,14 g) en una pureza por HPLC del >99,5 % y se sometió a ensayo por DRXP. Se obtuvo Forma II de Perampanel cristalino y el patrón de DRXP se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 13: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-b)
Se suspenden compuesto II-a (0,107 g, 0,4 mmol), compuesto III-b (0,116 g, 0,4 mmol) y metóxido de litio (0,034 g, 0,9 mmol) en DMSO seco (1,5 ml) y se calientan a 65-70 ºC durante 50 minutos. Después, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se somete a cromatografía en columna en el modo de elución de gradiente de hexano/acetato de etilo.
Ejemplo 14: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-b)
Se suspenden compuesto II-b (1,112 g, 3,2 mmol), compuesto III-b (0,500 g, 3,1 mmol) y carbonato de cesio (2,136 g, 6,6 mmol) en DMSO seco (5,0 ml) y se calientan a 55-60 ºC durante 3,5 horas. Después, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (30 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se enfrió a 0-5 ºC durante 30 minutos y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (5 ml, 3 veces) y metil terc-butil éter (5 ml, 1 vez) y se secó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido de color rojo-parduzco se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis (que se describe en el Ejemplo 16).
Ejemplo 15: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a)
Se suspenden compuesto I-b (0,100 g, 0,4 mmol), ácido fenilborónico (0,110 g, 0,9 mmol), acetato de cobre (0,010 g, 0,05 mmol) y piridina (0,1 ml, 0,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se calientan a 50 ºC. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía en columna en el modo de elución de gradiente de hexano/acetato de etilo (hexano/EtOAc 2/1 → EtOAc) para proporcionar el producto del título.
Ejemplo 16: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-a)
Se cargaron compuesto I-b que se preparó de acuerdo con el Ejemplo 19 (1,19 g), ácido fenilborónico (1,062 g, 8,7 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (0,087 g, 0,4 mmol) y piridina (1,05 ml, 13,1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se suspendieron en acetona (24 ml). La mezcla se calentó con agitación a 40-45 ºC durante 7 horas en atmósfera ambiente (sin gas inerte). Después de que se completara la reacción, la mezcla se repartió entre EtOAc (70 ml) y salmuera (150 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía en columna en el modo de elución de gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto del título (0,370 g).
Claims (15)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Uso del compuesto de Fórmula II de la siguiente estructura:imagen2 5o sales del mismo, en la preparación de Perampanel o una sal del mismo, en la que:X es oxígeno o un grupo NR2R3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre: un grupo alquilo10 C1-C15 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y un grupo arilalquilo C7-C12 opcionalmente sustituido; y Z es un grupo saliente. - 2. El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 1, en el que Z es un grupo NR2R3, donde R2 y R3 son como 15 se han definido en la reivindicación 1, OH, halógeno, alcoxi, metanosulfonilo o p-toluenosulfonilo.
- 3. El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X y Z son NR2R3 y R2 y R3 son ambos grupos alquilo.20 4. El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 3, en el que R2 y R3 son ambos grupos metilo.
-
- 5.
- El uso del compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de Fórmula II está en forma de una sal de cloruro, de la siguiente estructura:
-
- 6.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 5 en forma cristalina.
-
- 7.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 6, en el que la forma cristalina se caracteriza por datos
imagen3 30 seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 10,5, 11,3, 14,9, 17,2, 18,3, 18,9, 19,2, 19,8, 22,1 y 27,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 2; y combinaciones de estos datos. - 8. El uso del compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una sal de 35 hexafluorofosfato, de la siguiente estructura:16
imagen4 - 9. El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 8 en forma cristalina.10 11. Uso del compuesto de Fórmula III de la siguiente estructura:
imagen5 o sales del mismo, en la preparación de Perampanel o una sal del mismo, en la que R1 es hidrógeno o fenilo. -
- 12.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 11, en el que R1 es fenilo y el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula IIIa:
-
- 13.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 12 en forma cristalina.
-
- 14.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 13, en el que la forma cristalina se caracteriza por datos seleccionados entre uno o más de los siguientes: patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 5,8,
imagen6 2025 11,5, 12,0, 15,1, 15,8, 20,4, 21,5, 23,4, 24,2 y 26,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la Figura 4; y combinaciones de estos datos.17imagen7 -
- 15.
- El uso del compuesto o las sales de la reivindicación 11, en el que R1 es hidrógeno y el compuesto de Fórmula III es un compuesto de Fórmula IIIb:
-
- 16.
- Un proceso para la preparación de Perampanel, que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula II como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y el compuesto de Fórmula III como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15.
imagen8 510 17. El proceso de la reivindicación 16, en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente. - 18. El proceso de la reivindicación 17, en el que el disolvente es acetato de n-butilo, acetato de etilo o sulfóxido de dimetilo.15 19. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la reacción se realiza en presencia de una base.
- 20. El proceso de la reivindicación 19, en el que la base es etóxido de sodio.20 21. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en el que el compuesto de Fórmula III está en la forma del compuesto de Fórmula IIIb y el proceso comprende adicionalmente una etapa de arilación para obtener Perampanel.18
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361858368P | 2013-07-25 | 2013-07-25 | |
| US201361858368P | 2013-07-25 | ||
| US201461927424P | 2014-01-14 | 2014-01-14 | |
| US201461927424P | 2014-01-14 | ||
| US201462016797P | 2014-06-25 | 2014-06-25 | |
| US201462016797P | 2014-06-25 | ||
| PCT/US2014/048034 WO2015013520A1 (en) | 2013-07-25 | 2014-07-24 | Process for the preparation of perampanel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2646095T3 true ES2646095T3 (es) | 2017-12-12 |
Family
ID=51359420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14752960.6T Active ES2646095T3 (es) | 2013-07-25 | 2014-07-24 | Proceso para la preparación de perampanel |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9695147B2 (es) |
| EP (1) | EP3024821B1 (es) |
| EA (1) | EA031384B1 (es) |
| ES (1) | ES2646095T3 (es) |
| WO (1) | WO2015013520A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3259262A4 (en) * | 2015-02-17 | 2018-08-01 | Mapi Pharma Limited | Process and intermediates for the preparation of perampanel |
| WO2016172333A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | A solid state form of perampanel |
| CN107616969B (zh) * | 2016-11-16 | 2020-09-18 | 杭州朱养心药业有限公司 | 迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物 |
| WO2024010585A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Yale University | Non-covalent inhibitors of the main protease of sars-cov-2 and methods of use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| EP2053041A3 (en) * | 2000-06-12 | 2009-07-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,3,5-Trisubstituted 2(1H)-pyridones as AMPA receptor inhibitors useful for the treatment of eg Parkinson's disease |
| JP4208512B2 (ja) | 2002-07-23 | 2009-01-14 | 株式会社クラレ | ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法 |
| MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
| US20100016603A1 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-21 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. | Production process of 2,3'-bipyridyl-6'-one |
| ITMI20111952A1 (it) | 2011-10-27 | 2013-04-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel |
| ITMI20121390A1 (it) | 2012-08-06 | 2014-02-07 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040 |
-
2014
- 2014-07-24 EA EA201690263A patent/EA031384B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-24 EP EP14752960.6A patent/EP3024821B1/en active Active
- 2014-07-24 ES ES14752960.6T patent/ES2646095T3/es active Active
- 2014-07-24 WO PCT/US2014/048034 patent/WO2015013520A1/en active Application Filing
- 2014-07-24 US US14/907,374 patent/US9695147B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3024821B1 (en) | 2017-09-27 |
| EA201690263A1 (ru) | 2016-06-30 |
| WO2015013520A1 (en) | 2015-01-29 |
| US20160176842A1 (en) | 2016-06-23 |
| EP3024821A1 (en) | 2016-06-01 |
| WO2015013520A9 (en) | 2016-03-03 |
| EA031384B1 (ru) | 2018-12-28 |
| US9695147B2 (en) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2959007T3 (es) | Procedimientos para preparar inhibidores de ask1 | |
| ES2513441T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos | |
| ES2905564T3 (es) | Inhibidores mutantes de IDH1 útiles para tratar el cáncer | |
| ES2646095T3 (es) | Proceso para la preparación de perampanel | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| EP2985277B1 (en) | Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative | |
| ES2920449T3 (es) | Proceso de preparación de dos derivados de 4-{[(2s)-2-{4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida | |
| BRPI0711642A2 (pt) | compostos inibidores de replicação do virus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, seus usos, e artigo de manufatura | |
| BR112012019648B1 (pt) | Processo de produção de um composto e composto | |
| ES2382716T3 (es) | Proceso para la obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina | |
| BR112017009471B1 (pt) | Métodos para preparação de copanlisib e de seu sal de di-cloridrato, seus intermediários e seu uso | |
| CN106103432A (zh) | 被取代的噻唑或噁唑p2x7受体拮抗剂 | |
| CN107531678A (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| JP2015096553A (ja) | プラスグレル塩の結晶性形態 | |
| JP2024038447A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
| US9440924B2 (en) | Acetone solvate of ivabradine hydrochloride | |
| CN107793371B (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN106470984A (zh) | 制备吡虫啉多晶型的方法 | |
| ES2836050T3 (es) | Formas en estado sólido de citrato de ixazomib | |
| JP5743474B2 (ja) | ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドクエン酸塩２水和物の製造方法 | |
| KR20220007065A (ko) | 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절인자 | |
| CN104211701B (zh) | 一种制备莫西沙星杂质b和杂质d的方法 | |
| WO2013156005A1 (en) | Method of preparing potassium salt of azilsartan medoxomil of high purity | |
| CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 |