EA031384B1 - Улучшенные способы получения перампанеля - Google Patents

Улучшенные способы получения перампанеля Download PDF

Info

Publication number
EA031384B1
EA031384B1 EA201690263A EA201690263A EA031384B1 EA 031384 B1 EA031384 B1 EA 031384B1 EA 201690263 A EA201690263 A EA 201690263A EA 201690263 A EA201690263 A EA 201690263A EA 031384 B1 EA031384 B1 EA 031384B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
perampanel
formula
compound
crystalline form
powders
Prior art date
Application number
EA201690263A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690263A1 (ru
Inventor
Мариан Бухловиц
Original Assignee
Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх filed Critical Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх
Publication of EA201690263A1 publication Critical patent/EA201690263A1/ru
Publication of EA031384B1 publication Critical patent/EA031384B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает промежуточные соединения формул II и III, пригодные для применения при синтезе перампанеля, и способы, включающие взаимодействие указанных промежуточных соединений для получения перампанеля. Причем предложенные способы обеспечивают высокий выход и качество перампанеля и могут быть использованы в промышленном масштабе. Настоящее изобретение также предлагает способы получения кристаллических форм промежуточных соединений и применение кристаллических форм для получения перампанеля

Description

Настоящее изобретение предлагает новые процедуры и промежуточные соединения для получения перампанеля.
Уровень техники
Перампанель, (3-(2-цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он, имеет следую щую химическую структуру:
Перампанель, также упоминаемый в настоящем документе как соединение Ia или Ia, представляет собой селективный антагонист ионотропных глютаматных рецепторов субтипа АМРА. Он разработан Eisai Co. под торговым наименованием Fycompa® для лечения эпилепсии и диабетической невропа тии.
Патент США № 6949571 (упоминаемый также в настоящем документе как патент '571') описывает перампанель и способ его получения из дизамещенного пиридина. Способ включает восемь стадий синтеза, из которых две стадии требуют использования металлического катализатора.
Способ может иллюстрироваться с помощью следующей схемы 1:
Схема 1
Патент '571' также описывает альтернативный способ получения производных перампанеля из 2амино-5-бромпиридина. Способ включает шесть стадий синтеза, и также включает применение металлического катализатора. Способ может быть проиллюстрирован с помощью следующей схемы 2:
Схема 2
- 1 031384
Патент США № 8304548 (упоминаемый также в настоящем документе как патент '548') описывает другой способ получения перампанеля. Способ основан на восьми стадиях синтеза, описанного в патенте '571' (схема 1), однако он не использует метильной защиты кислород в 5'-бром-6'-метокси-2,3'бипиридиновом промежуточном соединении перед связыванием с бензонитрильным остатком и его последующее удаление. Способ, который включает шесть стадий синтеза и использование металлического катализатора, может быть проиллюстрирован с помощью следующей схемы 3:
Схема 3
Вр
Pd(OAc)2
Cui
PPh3
К2СО3
Си (О Ас)2
Заявка на патент США № 2010/0016603, патент США № 7524967 и заявка на патент 2013/0109862 (теперь выдан как патент США № 8742118) описывают несколько способов получения [2,3'-бипиридин]6' (1'Н)-онового промежуточного соединения.
WO 2014/023576 описывает синтез альтернативных цианофенилбороновых промежуточных соединений, которые можно использовать в описанных выше способах получения перампанеля.
Описанные выше способы требуют множество стадий реакции и дают выход чистого перампанеля.
В данной области имеется необходимость в создании эффективного способа, который обеспечивает высокий выход и качество перампанеля и который можно использовать в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает промежуточные соединения, пригодные для синтеза перампанеля, и способы использования указанных промежуточных соединений для получения перампанеля. В первом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы II и его соли следующей структуры:
Формула II для получения перампанеля или его соли, где
X представляет собой кислород или группу NR2R3, где R2 и R3 независимо выбираются из C1-C15 линейной или разветвленной алкильной группы, Q-Cw-циклоалкильной группы, С^^-арильной группы и С7-С12-арилалкильной группы; и Z представляет собой группу NR2R3, где R2 и R3 являются такими, как определено выше, или Z представляют собой ОН, галоген, алкокси, метансульфонил или птолуолсульфонил.
Во втором аспекте настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы III следующей структуры:
Формула III или его соли для получения перампанеля; где R1 представляет собой водород или фенил.
В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединений формул IIa и IIb следующих структур:
- 2 031384
Формула lib
Соединения формул II и III представляют собой промежуточные соединения, которые пригодны для получения перампанеля. Соответственно настоящее изобретение также предлагает способ получения перампанеля, включающий взаимодействие соединения формулы II и соединения формулы III, где R1 означает фенил.
В другом аспекте настоящее изобретение также предлагает способ получения перампанеля, включающий взаимодействие соединения формулы II и соединения формулы III, в котором R1 представляет собой водород, с последующим арилированием промежуточного продукта, полученного в результате указанного взаимодействия, с получением перампанеля.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает картину XRD (дифракции рентгеновского излучения) на порошках кристаллической формы II перампанеля.
Фиг. 2 показывает картину XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIa.
Фиг. 3 показывает картину XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIb.
Фиг. 4 показывает картину XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIIa.
Фиг. 5 показывает картину XDR на порошках кристаллической формы I перампанеля.
Фиг. 6 показывает картину XDR на порошках полиморфно чистой кристаллической формы II перампанеля.
Фиг. 7 показывает картину XDR на порошках кристаллической формы II перампанеля, полученной в примере 13.
Фиг. 8 показывает картину XDR на порошках кристаллической формы II перампанеля, полученной в примере 14.
Фиг. 9 показывает картину XDR на порошках кристаллической формы II перампанеля, полученной в примере 15.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает новые процедуры с применением предпочтительных промежуточных соединений для получения перампанеля. В соответствии со способами по настоящему изобретению перампанель получается с высоким выходом по меньшей мере 40% и с высоким качеством, то есть с высокой химической чистотой.
Способы, описанные в литературе, имеют значительные недостатки. Например, эти способы являются неэкономичными, поскольку они требуют множества стадий реакции и дают продукт с низким выходом. Соответственно способы, описанные в литературе, не являются пригодными для промышленного масштаба. Например, как описано в патенте '548' (схема 3), а также подтверждено автором настоящего изобретения, способ, о котором сообщается в этом патенте, дает конечный продукт при общем выходе примерно 20-25%.
В дополнение к этому способы, описанные в литературе, используют катализатор на основе переходного металла на нескольких стадиях реакции, они являются очень дорогостоящими и могут приводить к загрязнению металлом конечного продукта, делая по этой причине способ менее экономичным.
В противоположность способам, известным из литературы, способы по настоящему изобретению включают меньшее количество стадий реакции, не требуют использования катализатора на основе переходного металла и являются высокоэффективными, и они могут адаптироваться к промышленному масштабу.
В частности, способы по настоящему изобретению используют промежуточное соединение формулы II, в частности формулы IIa; и промежуточное соединение формулы III (IIIa), как определено ниже, которое может быть выделено в форме твердого и стабильного соединения. Эти преимущества делают промежуточное соединение исключительно полезным для способа производства перампанеля, в частности, в промышленном масштабе.
Как используется в настоящем документе, по существу, не содержащий означает, что твердотель
- 3 031384 ные формы по настоящему изобретению содержат 20% (мас./мас.) или меньше полиморфов вообще или конкретного полиморфа перампанеля. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соли и твердотельные формы по настоящему изобретению содержат 10% (мас./мас.) или меньше, 5% (мас./мас.) или меньше, 2% (мас./мас.) или меньше, 1% (мас./мас.) или меньше, 0,5% (мас./мас.) или меньше, или 0,2% (мас./мас.) или меньше полиморфов вообще или конкретного полиморфа перампанеля. В других вариантах осуществления твердотельные формы перампанеля по настоящему изобретению содержат от 1 до 20% (мас./мас.), от 5 до 20% (мас./мас.) или от 5 до 10% (мас./мас.) любых твердотельных форм или конкретного полиморфа перампанеля.
В зависимости от того, какие другие твердотельные формы сравниваются с ней, кристаллическая форма перампанеля по настоящему изобретению имеет предпочтительные свойства, выбранные по меньшей мере из одного из следующих свойств: химическая чистота, текучесть, растворимость, скорость растворения, морфология или габитус кристалла, стабильность, такая как химическая стабильность, а также термическая и механическая стабильность по отношению к полиморфному превращению, стабильность по отношению к дегидратации и/или стабильность при хранении, низкое содержание остаточного растворителя, более низкая степень гигроскопичности, текучесть и предпочтительные характеристики переработки и манипулирования, такие как прессуемость и объемная плотность.
Твердотельная форма, такая как кристаллическая форма или аморфная форма, может упоминаться в настоящем документе как отличающаяся графическими данными как изображено на или по существу, как изображено на одной из фигур. Такие данные включают, например, дифрактограммы рентгеновского излучения на порошках и спектры твердотельного ЯМР. Как хорошо известно в данной области, графические данные потенциально обеспечивают дополнительную техническую информацию для дальнейшего определения соответствующей твердотельной формы (так называемых отпечатков пальцев), которые не должны обязательно описываться со ссылками на численные значения или только на положения пиков. В любом случае специалист в данной области поймет, что такие графические представления данных могут подвергаться воздействию небольшого разброса, например, относительных интенсивностей пиков и положений пиков из-за определенных факторов, таких как, но, не ограничиваясь этим, разбросы откликов инструментов и разброс концентрации и чистоты образца, которые хорошо известны специалистам в данной области. Тем не менее, специалист в данной области легко смог бы сравнить графические данные на фигурах в настоящем документе с графическим данными, генерируемыми для неизвестной кристаллической формы, и подтвердить, характеризуют ли два набора графических данных одну и ту же кристаллическую форму или две различных кристаллических формы. Кристаллическая форма перампанеля, упоминаемая в настоящем документе как отличающаяся графическими данными, как изображено на или по существу, как изображено на фигуре, будут, таким образом, как понимается, включать любые кристаллические формы перампанеля, отличающиеся графическими данными, имеющими такие малые разбросы, как хорошо известно специалистам в данной области, по сравнению с фигурой.
Как используется в настоящем документе, если не утверждается иного, измерения XRPD осуществляют с использованием длины волны 1,541874 А излучения Ka меди.
Как используется в настоящем документе, термин изолированный (выделенный) при упоминании промежуточных соединений по настоящему изобретению, их солей или их твердотельных форм соответствует соединению, которое физически выделено из реакционной смеси, в которой оно образуется.
Объект, например реакционная смесь, может характеризоваться в настоящем документе как находящийся при комнатной температуре, часто сокращенно упоминаемой как RT, или имеющий возможность дойти до этой температуры. Это означает, что температура объекта является близкой к температуре этого пространства, например помещения или вытяжного шкафа, в котором располагается объект, или является такой же. Как правило, комнатная температура составляет примерно от 20°С примерно до 30°С, или примерно от 22°С примерно до 27°С, или составляет примерно 25°С.
Способ или стадия может упоминаться в настоящем документе как осуществляемый в течение ночи. Это относится к временному интервалу, например, способа или стадии, который длится все время в течение ночи, когда этот способ или стадия не могут активно наблюдаться. Этот временной интервал составляет примерно от 8 примерно до 20 ч или примерно 10-18 ч, как правило, примерно 16 ч.
Как используется в настоящем документе, термин пониженное давление относится к давлению примерно от 10 мбар примерно до 500 мбар, как правило, равному примерно 50 мбар.
Количество растворителя, используемого в химическом процессе, например, при реакции или кристаллизации может упоминаться в настоящем документе как количество объемов, или объем, или V. Например, материал может упоминаться как суспендированный в 10 объемах (или 10 объем или 10V) растворителя. В этом контексте это выражение должно пониматься как обозначающее миллилитры растворителя на грамм материала, который суспендируется, так что суспендирование 5 г материала в 10 объемах растворителя означает, что растворитель используется в количестве 10 мл растворителя на грамм материала, который суспендируется, или в настоящем примере 50 мл растворителя. В другом контексте может использоваться термин объем/объем для указания количества объемов растворителя, которые добавляются к жидкой смеси, по отношению к объему этой смеси. Например, добавление МТВЕ (1,5 объем/объем) к 100 мл реакционной смеси показывало бы, что добавляют 150 мл МТВЕ.
- 4 031384
В одном из аспектов настоящее изобретение предлагает применение соединений формулы II
Формула II или его соли для получения перампанеля, где
X представляет собой кислород или группу NR2R3, где R2 и R3 независимо выбираются из С1-С15 линейной или разветвленной алкильной группы, С3-С10-циклоалкильной группы, Сб-С10-арильной группы и С7-С12-арилалкильной группы; и Z представляет собой группу NR2R3, где R2 и R3 являются такими, как определено выше, или Z представляет собой ОН, галоген, алкокси, метансульфонил и птолуолсульфонил.
Как показано выше, соединения формулы II могут использоваться в способах по настоящему изобретению в форме соли. Пригодные для использования соли могут включать, но, не ограничиваясь этим, галогениды, например, хлорид или бромид; другие не образующие координационных соединений типы анионов, такие как гексафторфосфат, тетрафторборат или перхлорат; или другие пригодные для использования неорганические или органические соли. Гексафторфосфатные или хлоридные соли формулы II представляют собой предпочтительные промежуточные соединения, которые могут использоваться в способах получения перампанель.
В некоторых вариантах осуществления X и Z представляют собой группы NR2R3, где как R2, так и R3 представляют собой алкильные группы, предпочтительно метильные группы. Предпочтительно соединение формулы II находится в форме хлоридной соли и определяется в настоящем документе как соединение формулы IIa следующей структуры:
Формула На
В других вариантах осуществления X и Z являются такими, как показано выше, и соединение формулы II находится в форме гексафторфосфата следующей формулы IIb:
Формула НЬ
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает выделенные соединения формул IIa и IIb, предпочтительно они находятся в твердой форме.
В предпочтительных вариантах осуществления соли формул IIa и IIb представляют собой кристаллические формы.
Настоящее изобретение охватывает кристаллическую форму соли формулы IIa, которая характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 10,5, 11,3, 14,9, 17,2, 18,3, 18,9, 19,2, 19,8, 22,1 и 27,9о 20±0,2о 2Θ; или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 2.
Настоящее изобретение также охватывает кристаллическую форму соли формулы IIb, которая характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 9,6, 10,7, 13,5, 14,5, 16,3, 16,7, 17,2, 19,2, 20,0 и 21,1о 2Θ±0^ 2Θ; или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 3.
В другом аспекте настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы III следующей структуры:
Формула III или его для получения перампанеля; где R1 представляет собой водород или фенил.
Когда R1 представляет собой фенил, соединение определяется в настоящем документе как соединение формулы IIIa следующей структуры:
- 5 031384
Настоящее изобретение также предлагает выделенное соединение формулы IIIa предпочтительно в твердой форме, более предпочтительно в кристаллической форме и его применение в способе получения перампанеля.
Настоящее изобретение также охватывает кристаллическую форму соли формулы IIIa, которая характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 5,8, 11,5, 12,0, 15,1, 15,8, 20,4, 21,5, 23,4, 24,2 и 26,0о 2Э±0,2о 2Θ; или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 4.
Когда R1 представляет собой водород, соединение определяется в настоящем документе как соединение формулы IIIb следующей структуры:
Описанные выше соединения формул II и III, в частности соединения формул IIa, IIb и IIIa, могут взаимодействовать в способе получения перампанеля.
Настоящее изобретение по этой причине также предлагает способ получения перампанеля, включающий взаимодействие соединения формулы II и соединения формулы III.
Этот способ по настоящему изобретению может иллюстрироваться с помощью следующей схемы 4:
присутствии соответствующего растворителя. Соответств
Реакцию, как правило, осуществляют вующие растворители могут включать, например, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, N-метилацетамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, толуол, метанол, этанол, бутанол, этилацетат, н-бутилацетат и их смеси.
Реакция может осуществляться в присутствии соответствующего основания, такого как гидриды щелочных металлов, подобные гидриду натрия, гидриду калия; амидов щелочных металлов, например диизопропиламида лития; оксидов металлов, таких как метоксид лития, метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, оксид лития; основных аминов, таких как 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU); или карбонатов, таких как карбонат калия, карбонат цезия. Ре
- 6 031384 акция может осуществляться примерно при комнатной температуре. Альтернативно, реакция может осуществляться при нагреве при температурах в пределах примерно от 40°С примерно до 130°С.
Когда в реакции используется соединение формулы IIIb, тогда способ получения перампанеля будет включать стадию дополнительного арилирования. Арилирование может осуществляться, например, посредством взаимодействия промежуточного соединения, полученного на предыдущей стадии, с фенилбориновой кислотой. Реакция может осуществляться в присутствии соли меди, например ацетата меди.
При наличии описания настоящего изобретения со ссылками на определенные предпочтительные варианты осуществления другие варианты осуществления будут очевидны для специалистов в данной области при рассмотрении описания. Настоящее изобретение дополнительно определяется с помощью ссылок на следующие далее примеры, описывающие подробно приготовление композиции и способы применения настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет очевидно, что множество модификаций, относительно как материалов, так и способов, может осуществляться без отклонения от рамок настоящего изобретения.
Метод дифракции рентгеновского излучения на порошках (PXRD):
Дифракция рентгеновского излучения на порошках осуществляется на порошковом рентгеновском дифрактометре PanAlytical X'pert Pro; излучение CuKa (λ=1,541874 А); детектор X'Celerator с активной длиной 2,122о 2Θ; лабораторная температура 25±2°С; держатели образца с нулевым фоном. Перед анализом образцы осторожно измельчают с использованием ступки и пестика с получением мелкодисперсного порошка. Измельченный образец устанавливают в полости держателя образца, и поверхность образца разглаживается с использованием покровного стекла.
Параметры измерения
Диапазон сканирования 3-40 градусов 2-тэта
Режим сканирования непрерывный
Размер шага 0,0167 градуса
Размер шага 42 сек
Скорость вращения образца 60 об/мин
Держатель образца Кремниевая пластинка с нулевым фоном
Примеры
Пример 1. 1,1,5,5-Тетраметил-3-(2-пиридил)-1,5-диазапентадиений хлорид (II-a).
Оксихлорид фосфора (V) (16,10 мл, 0,173 моль) загружают в 250-мл двухгорлую колбу, снабженную термометром. Содержимое колбы охлаждают на ледяной бане. После этого добавляют по каплям сухой диметилформамид (ДМФА) (20,07 мл, 0,259 моль) в инертной атмосфере, поддерживая при этом температуру смеси ниже 10°С. После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин с последующим добавлением соединения IV (10 г, 0,058 моль) одной порцией. Смесь нагревают до 80-85°С в течение 3-4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют ацетонитрил (30 мл) при перемешивании. После этого смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям раствор K2CO3 (50 г) в воде (70 мл) до получения рН 7-8, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. После этого смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образующуюся суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (2x10 мл). Объединенные фильтраты выливают в разделительную воронку. Органическую фазу отделяют и сушат над силикагелем (0,5 г), затем растворитель заменяют изопропанолом (iPrOH) посредством добавления и выпаривания iPrOH несколькими порциями (3x100 мл), затем концентрируют при 50°С и пониженном давлении (50-200 мбар) до объема приблизительно 25 мл. Остаток нагревают до 55°С, и добавляют по каплям ацетон (180 мл). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение 5 мин, затем охлаждают на ледяной бане в течение 40 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают ацетоном (2x15 мл) и сушат при 80°С в течение 5 ч с получением указанного в заглавии соединения в виде чуть коричневатого твердого продукта (6,9 г, выход 50%).
Пример 2. 1,1,5,5-Тетраметил-3-(2-пиридил)-1,5-диазапентадиений хлорид (II-a).
Оксихлорид фосфора (V) (10,74 мл, 0,115 моль) загружают в 100-мл реактор с кожухом, снабженный термометром. Содержимое реакционной емкости охлаждают до 5°С. После этого добавляют по каплям сухой диметилформамид (ДМФА) (16,06 мл, 0,207 моль) в инертной атмосфере, поддерживая при этом температуру смеси ниже 15°С. После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до 25°С и перемешивают в течение 5 мин с последующим добавлением соединения IV (8 г, 0,046 моль) и сухого толуола (8 мл). Смесь нагревают до 95°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 10°С, и добавляют ацетонитрил (40 мл) при перемешивании, а затем смесь охлаждают до 5°С. После этого добавляют по каплям раствор K2CO3 (30 г) в воде (30 мл) до получения рН 7-8, поддерживая при этом температуру ниже 15°С. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образую
- 7 031384 щуюся суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (2x30 мл). Объединенные фильтраты выливают в разделительную воронку. Органическую фазу отделяют и сушат над силикагелем (2,0 г). Затем растворитель заменяют изопропанолом (iPrOH) посредством добавления и выпаривания iPrOH несколькими порциями (3x80 мл), затем смесь концентрируют при 40-45°С при пониженном давлении (50-200 мбар) до объема приблизительно 16 мл. Остаток нагревают до 50°С, и добавляют по каплям ацетон (144 мл). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение 5 мин, затем охлаждают до -7°С, и перемешивают при такой же температуре в течение 20 мин. Затем продукт фильтруют, и осадок на фильтре промывают холодным ацетоном (2x10 мл) и сушат в вакууме при 80°С в течение 5-7 ч с получением указанного в заглавии соединения в виде коричневатого твердого продукта (8,8 г, выход 79%) при чистоте согласно ВЭЖХ 99,5%. Продукт анализируют с помощью PXRD, картина PXRD показана на фиг. 2.
Пример 3. 1,1,5,5-Тетраметил-3-(2-пиридил)-1,5-диазапентадиений гексафторфосфат (II-b).
Оксихлорид фосфора (V) (10,74 мл, 0,115 моль) загружают в 100-мл реактор с кожухом, снабженный термометром. Содержимое реакционной емкости охлаждают до 5°С. После этого добавляют по каплям сухой диметилформамид (ДМФА) (48,17 мл, 0,622 моль) в инертной атмосфере, поддерживая при этом температуру смеси ниже 20°С. После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до 2025°С и перемешивают в течение 5 мин с последующим добавлением соединения IV (8 г, 0,046 моль) и сухого толуола (8 мл). Смесь нагревают до 90°С в течение 3,5 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до 5°С. Затем добавляют по каплям раствор K2CO3 (30 г) в воде (90 мл), поддерживая при этом температуру ниже 15°С. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образующуюся суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой (20 мл). Фильтраты объединяют, а затем к ним добавляют твердый гексафторфосфат калия (12,72 г, 0,069 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем охлаждают до -8°С перемешивая при этой температуре в течение 30 мин. Продукт фильтруют, и осадок на фильтре промывают холодной водой (2x15 мл) и сушат на фильтре с отсосом в течение 2-3 ч с получением указанного в заглавии соединения в виде бледно-коричневатого твердого продукта (8,8 г, выход 79%) при чистоте согласно ВЭЖХ 99,8%. Продукт анализируют с помощью PXRD, и картина PXRD показана на фиг. 3.
Пример 4. 1,1,5,5-Тетраметил-3-(2-пиридил)-1,5-диазапентадиений гексафторфосфат (II-b).
Соединение II-a (0,5 г, 2,1 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и воды (2,5 мл) при комнатной температуре. После этого к ней добавляют суспензию гексафторфосфата калия (0,691 г, 3,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем при 0-5°С в течение 30 мин и фильтруют. Продукт промывают водой и сушат при комнатной температуре с получением соединения II-b в виде коричневатого твердого продукта (0,503 г, 69%).
Пример 5. №Фенил-2-(2-цианофенил)ацетамид (III-a).
Соединение V (5,00 г, 0,031 моль) растворяют в сухом дихлорметане (150 мл). После этого добавляют оксалилхлорид (5,25 мл, 0,062 моль), а затем каталитическое количество N.N-диметилформамида (примерно 0,05 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 70 мин и выпаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в сухом дихлорметане (80 мл) и охлаждают на ледяной бане. Затем к раствору дихлорметана по каплям добавляют анилин (5,56 мл, 0,062 моль). Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 20 мин, а затем в течение еще 40 мин при комнатной температуре. После завершения реакции медленно добавляют 1М HCl (100 мл) с последующим добавлением этилацетата (EtOAc) (100 мл) при перемешивании. Затем органическую фазу отделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x100 мл), сушат над MgSO4 и выпаривают досуха. Сырой продукт кристаллизуют из iPrOH/гептана с получением указанного в заглавии соединения в виде беловатого твердого продукта (6,5 г, 88%).
Пример 6. №Фенил-2-(2-цианофенил)ацетамид (III-a).
Соединение V (50,0 г, 0,310 моль) загружают в 1-л реактор с кожухом и суспендируют в сухом этилацетате (700 мл). Тионилхлорид (27,2 мл, 0,372 моль) добавляют одной порцией, а затем смесь нагревают при 45°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при температуре 40-50°С и пониженном давлении (50-200 мбар) до объема приблизительно 600 мл. После этого остаток охлаждают до 0°С с последующим добавлением анилина (62,2 мл, 0,682 моль), растворенного в этилацетате (150 мл). Скорость добавления контролируют для поддержания температуры реакционной смеси ниже 25°С. После окончания добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением 2,5%-ного водного раствора NaCl (200 мл), и нагревают полученную смесь до 40-45°С при перемешивании. Когда весь твердый материал растворяется, водную фазу отделяют. Растворитель в оставшейся фазе заменяют изопропанолом (iPrOH) посредством добавления и выпаривания iPrOH несколькими порциями (4x100 мл), затем смесь концентрируют при 40-45°С при пониженном давлении (50-200 мбар) до объема приблизительно 400 мл с последующим добавлением воды (200 мл). Смесь охлаждают до 0°С, перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и фильтруют. Затем полученный продукт промывают 50%-ным водным раствором iPrOH (180 мл) и сушат в инертной атмосфере при комнатной
- 8 031384 температуре в течение ночи с получением соединения III-a в виде беловатого твердого продукта (67,1 г, выход 92%) при чистоте согласно ВЭЖХ ~92%. Продукт анализируют с помощью PXRD, и картина PXRD показана на фиг. 4.
Пример 7. 2-(2-Цианофенил) ацетамид (III-b).
Соединение V (5,00 г, 0,031 моль) растворяют в сухом дихлорметане (150 мл). После этого добавляют оксалилхлорид (5,25 мл, 0,062 моль), а затем каталитическое количество N.N-диметилформамида (примерно 0,05 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 70 мин и выпаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) и добавляют к водному раствору аммиака (26%, 100 мл), охлажденному на ледяной бане. Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 20 мин, а затем еще 40 мин при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливают в разделительную воронку и экстрагируют EtOAc (2x250 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x100 мл), сушат над MgSO4 и выпаривают досуха. Сырой продукт кристаллизуют из iPrOH/гексана с получением указанного в заглавии соединения в виде беловатого твердого продукта (3,41 г, 69%).
Пример 8. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-a).
Соединение II-a (0,107 г, 0,4 ммоль), соединение III-a (0,100 г, 0,4 ммоль) и метоксид лития (0,034 г, 0,9 моль) суспендируют в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО) (1,5 мл) и нагревают при 65-70°С в течение 50 мин. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, а затем разбавляют 50%ным водным раствором метанола (МеОН) (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем образующуюся суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным 50%-ным водным раствором МеОН (2x1 мл) и сушат при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения в виде желтоватого твердого продукта (0,080 г, 54%).
Пример 9. Кристаллизация соединения I-a.
Соединение I-a (0,250 г) растворяют в ДМСО (2,5 мл) при температуре 45-50°С. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры с последующим добавлением iPrOH (15 мл) и охлаждением смеси на ледяной бане в течение 30 мин и последующим фильтрованием. Продукт сушат в течение ночи при комнатной температуре и исследуют с помощью PXRD. Получают кристаллическую форму II перампанеля.
Пример 10. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-a).
Соединение II-b (10,6 г, 0,030 моль), соединение III-a (7,00 г, 0,030 моль) и метоксид лития (2,48 г, 0,065 моль) суспендируют в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО) (28 мл) и нагревают при 55°С в течение 35 мин. После этого добавляют н-бутилацетат (nBuOAc) (130 мл), и смесь нагревают до 80°С, затем медленно добавляют 2,5%-ный водный раствор NaCl (50 мл). Водную фазу отделяют при температуре примерно 80-85°С, и оставшуюся органическую фазу охлаждают до 5°С, перемешивают при этой температуре и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным nBuOAc (3x20 мл). Полученный сырой продукт кристаллизуют из nBuOAc с получением указанного в заглавии соединения в виде твердого продукта цветом от беловатого до желтоватого (6,23 г, 60%) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,8%.
Пример 11. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-а, перампанель).
Соединение II-b (10,6 г, 0,030 моль) и соединение III-a (7,00 г, 0,030 моль) суспендируют в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО) (17,5 мл). Затем смесь нагревают до 40-45°С с последующим добавлением этоксида натрия (23,2 мл 21% раствора в EtOH, 0,062 моль). Реакционную смесь перемешивают при 4045°С в течение 30 мин. После этого добавляют этилацетат (EtOAc) (150 мл), и смесь нагревают до 75°С, затем медленно добавляют 10%-ный водный раствор NaCl (80 мл) для поддержания температуры в пределах 65-70°С. Водную фазу отделяют при температуре примерно 68-70°С. Остаток воды удаляют посредством концентрирования органической фазы приблизительно до объема 105 мл посредством дистилляции при температуре примерно 55-62°С при пониженном давлении. После этого смесь охлаждают до 5°С, затем перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным (0-5°С) EtOAc (3x20 мл). Полученный продукт сушат на фильтре с отсосом в течение 2 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения в виде желтоватого твердого продукта (7,45 г, 72%) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5%. Продукт исследуют с помощью PXRD - получают кристаллическую форму I перампанеля, и картина PXRD показана на фиг. 5.
Пример 12. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-а, перампанель).
Соединение II-b (31,9 г, 0,091 моль) и соединение III-a (20,0 г, 0,085 моль) суспендируют в сухом нбутилацетате (nBuOAc) (400 мл). Затем смесь нагревают до 65-70°С с последующим добавлением этоксида натрия (47,4 мл 21% раствор в EtOH, 0,127 моль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при 65-70°С в течение 30 мин. После этого медленно добавляют воду (150 мл) для поддержания температуры между 65-70°С. Водную фазу отделяют при температуре примерно 65-70°С, а затем медленно добавляют 10%-ный водный раствор NaCl (12 0 мл) в оставшуюся органическую фазу. Во время добавления поддерживают температуру в пределах 65-70°С. Затем водную фазу отделяют при температуре
- 9 031384 примерно 65-70°С. Оставшуюся фазу nBuOAc концентрируют с помощью вакуумной дистилляции приблизительно до объема ~400 мл. После этого смесь разбавляют дополнительным nBuOAc (100 мл) и опять концентрируют посредством дистилляции при температуре примерно 55-85°С при пониженном давлении для удаления остатка воды из органической фазы. Затем смесь охлаждают до -5°С, затем перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным (5°С) простым метил-трет-бутиловым эфиром (3x120 мл) и сушат при комнатной температуре в инертной атмосфере. Затем полученный продукт растворяют в nBuOAc (25 объемов) при температуре 110-115°С, обрабатывают активированным углем (5% мас./мас.) при этой температуре и фильтруют. Затем полученный раствор охлаждают до температуры примерно 85-90°С с последующим добавлением затравки формы I перампанеля. Затем смесь охлаждают до -5°С, затем перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным (5°С) простым метил-третбутиловым эфиром (2x120 мл), сушат на фильтре с отсосом в течение 2 ч, а затем оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения в виде желтоватого твердого продукта (17,7 г, 60%) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5%. Продукт исследуют с помощью PXRD - получают кристаллическую форму I перампанеля.
Пример 13. Кристаллизация соединения I-a (перампанель).
Форму I перампанеля (0,500 г) растворяют в ДМСО (4 мл) посредством перемешивания при температуре 45-50°С. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры без перемешивания с последующим добавлением iPrOH (20 мл) одной порцией. Затем смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным iPrOH (2x1,5 мл). Продукт сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения (0,287 г) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5% и исследуют с помощью PXRD. Получают кристаллическую форму II перампанеля, и картина PXRD показана на фиг. 7.
Пример 14. Кристаллизация соединения I-a (перампанель).
Форму I перампанеля (0,500 г) растворяют в ацетонитриле (4 мл) посредством перемешивания при температуре 80°С. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры без перемешивания, с последующим добавлением iPrOH (15 мл) одной порцией. Затем смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение 15 мин с последующим добавлением iPrOH (10 мл) с перемешиванием в течение дополнительных 15 мин и последующим фильтрованием. Осадок на фильтре промывают холодным iPrOH (2x1,5 мл). Продукт сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения (0,225 г) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5% и исследуют с помощью PXRD. Получают кристаллическую форму II перампанеля, и картина PXRD показана на фиг. 8.
Пример 15. Кристаллизация соединения I-a (перампанель).
Форму I перампанеля (0,500 г) растворяют в ТГФ (5 мл) посредством перемешивания при нагреве с обратным холодильником. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры без перемешивания с последующим добавлением iPrOH (20 мл) одной порцией. Затем смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным iPrOH (2x1,5 мл). Продукт сушат в течение ночи при комнатной температуре с получением указанного в заглавии соединения (0,384 г) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5% и исследуют с помощью PXRD. Получают кристаллическую форму II перампанеля, и картина PXRD показана на фиг. 9.
Пример 16. Кристаллизация соединения I-a (перампанель).
Форму I перампанеля (20,0 г) растворяют в ТГФ (560 мл) при перемешивании при 60-65°С. Затем полученный раствор добавляют к охлажденному (примерно -15°С) простому метил-трет-бутиловому эфиру. Температуру во время добавления раствора перампанеля поддерживают примерно при (-15)-5°С. Затем смесь перемешивают при -15°С в течение 120 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным простым метил-трет-бутиловым эфиром (600 мл). Продукт сушат в течение ночи в потоке газообразного азота с получением указанного в заглавии соединения (9,14 г) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5%, и исследуют с помощью PXRD. Получают чистую кристаллическую форму II перампанеля, и картина PXRD показана на фиг. 6.
Пример 17. Кристаллизация соединения I-a (перампанель).
Форму I перампанеля (200,0 г) растворяют в ТГФ (5600 мл) посредством перемешивания при 6065°С. Затем полученный раствор добавляют к холодному гептану (примерно -15°С). Температуру во время добавления раствора перампанеля поддерживают примерно при (-15)-0°С. Затем смесь перемешивают при -15°С в течение 25 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным гептаном (6000 мл). Продукт сушат в течение ночи в потоке газообразного азота с получением указанного в заглавии соединения (183,2 г) при чистоте согласно ВЭЖХ >99,5% и исследуют с помощью PXRD. Получают кристаллическую форму II перампанеля.
Пример 18. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1,2-дигидропиридин-2-он (I-b).
Соединение II-a (0,107 г, 0,4 ммоль), соединение III-b (0,116 г, 0,4 ммоль) и метоксид лития (0,034 г, 0,9 ммоль) суспендируют в сухом ДМСО (1,5 мл) и нагревают при 65-70°С в течение 50 мин. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и подвергают воздействию колоночной хроматогра
- 10 031384 фии в режиме градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат.
Пример 19. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1,2-дигидропиридин-2-он (I-b).
Соединение II-b (1,112 г, 3,2 ммоль), соединение III-b (0,500 г, 3,1 ммоль) и карбонат цезия (2,136 г, 6,6 ммоль) суспендируют в сухом ДМСО (5,0 мл) и нагревают при 55-60°С в течение 3,5 ч. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры с последующим добавлением воды (30 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем охлаждают до 0-5°С в течение 30 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (3x5 мл) и простым метил-трет-бутиловым эфиром (1x5 мл) и сушат при комнатной температуре в течение ночи. Полученный красно-коричневатый твердый продукт используют непосредственно на следующей стадии синтеза (описанной в примере 21).
Пример 20. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-a).
Соединение I-b (0,100 г, 0,4 ммоль), фенилбориновую кислоту (0,110 г, 0,9 ммоль), ацетат меди (0,010 г, 0,05 ммоль) и пиридин (0,1 мл, 0,9 ммоль) суспендируют в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и нагревают до 50°С. После завершения реакции смесь концентрируют и подвергают воздействию колоночной хроматографии в режиме градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат (гексан/EtOAc 2/1 EtOAc) с получением указанного в заглавии продукта.
Пример 21. 3-(2-Цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2-дигидропиридин-2-он (I-a).
Соединение I-b, которое приготавливают в соответствии с примером 19 (1,19 г), фенилбориновую кислоту (1,062 г, 8,7 ммоль), медь (II) ацетат моногидрат (0,087 г, 0,4 ммоль) и пиридин (1,05 мл, 13,1 ммоль) загружают в 50-мл круглодонную колбу и суспендируют в ацетоне (24 мл). Смесь нагревают при перемешивании при 40-45°С в течение 7 ч в атмосфере окружающей среды (без инертного газа). После завершения реакции смесь распределяют между EtOAc (70 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Затем органическую фазу сушат над MgSO4, выпаривают досуха и подвергают воздействию колоночной хроматографии в режиме градиентного элюирования смесью гексан/этилацетат с получением указанного в заглавии продукта (0,370 г).

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы II
    Формула II или его соли для получения перампанеля ((3-(2-цианофенил)-5-(2-пиридил)-1-фенил-1,2дигидропиридин-2-она) или его соли, где X представляет собой кислород или группу NR2R3, где R2 и R3 независимо выбраны из C1-C15 линейной или разветвленной алкильной группы, С3-С10-циклоалкильной группы, С6-С10-арильной группы и C7-C12 арилалкильной группы; и
    Z представляет собой группу NR2R3, где R2 и R3 являются такими, как определено выше, или Z представляет собой ОН, галоген, алкокси, метансульфонил или п-толуолсульфонил.
  2. 2. Применение по п.1, где X и Z представляют собой NR2R3 и как R2, так и R3 представляют собой алкильные группы, предпочтительно метильные группы.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где соединение формулы II находится в форме хлоридной соли следующей структуры:
    Формула На
  4. 4. Применение по п.3, где указанная соль представляет собой кристаллическую форму.
  5. 5. Применение по п.4, где кристаллическая форма характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 10,5, 11,3, 14,9, 17,2, 18,3, 18,9, 19,2, 19,8, 22,1 и 27,9о 20±0,2о
    2Θ или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 2.
  6. 6. Применение по п.1 или 2, где соль соединения формулы II представляет собой гексафторфосфатную соль формулы
    Формула lib
  7. 7. Применение по п.6, где указанная соль представляет собой кристаллическую форму.
    - 11 031384
  8. 8. Применение по п.7, где кристаллическая форма характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 9,6, 10,7, 13,5, 14,5, 16,3, 16,7, 17,2, 19,2, 20,0 и 21,1о 2Э±0,2о 2Θ или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 3.
  9. 9. Применение соединения формулы III или его соли для получения перампанеля или его соли, где R1 представляет собой водород или фенил.
  10. 10. Применение по п.9, где R1 представляет собой фенил, и соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa
  11. 11. Применение по п.10, где указанное соединение представляет собой кристаллическую форму.
  12. 12. Применение по п.11, где кристаллическая форма характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке с пиками при 5,8, 11,5, 12,0, 15,1, 15,8, 20,4, 21,5, 23,4, 24,2 и 26,0о 2Θ±0^ 2Θ или картиной дифракции рентгеновского излучения на порошке, как изображено на фиг. 4.
  13. 13. Применение по п.9, где R1 представляет собой водород, и соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIb
    Формула IIIb
  14. 14. Способ получения перампанеля, включающий взаимодействие соединения формулы II по любому из пп.1-8 и соединения формулы III по любому из пп.9-12, где R1 означает фенил.
  15. 15. Способ получения перампанеля, включающий взаимодействие соединения формулы II по любому из пп.1-8 и соединения формулы III по любому из пп.9 и 13, в котором R1 представляет собой водород, с последующим арилированием промежуточного продукта, полученного в результате указанного взаимодействия, с получением перампанеля.
  16. 16. Способ по п.14 или 15, в котором реакцию осуществляют в присутствии растворителя, такого как н-бутилацетат, этилацетат или диметилсульфоксид.
  17. 17. Способ по любому из пп.14-16, в котором реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как этоксид натрия.
    Картина XRD на порошках кристаллической формы II перампанеля
    - 12 031384
    Картина XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIa
    Картина XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIb
    Фиг. 3
    Картина XRD на порошках кристаллического соединения формулы IIIa
    Картина PXRD на порошках кристаллической формы I перампанеля
    Фиг. 5
    - 13 031384
    Картина XRD на порошках полиморфно чистой кристаллической формы II перампанеля
    Тэта (°)
    Фиг. 6
    Картина XRD на порошках кристаллической формы II перампанеля,
    Картина XRD на порошках кристаллической формы II перампанеля,
    Картина XRD на порошках кристаллической формы II перампанеля,
EA201690263A 2013-07-25 2014-07-24 Улучшенные способы получения перампанеля EA031384B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361858368P 2013-07-25 2013-07-25
US201461927424P 2014-01-14 2014-01-14
US201462016797P 2014-06-25 2014-06-25
PCT/US2014/048034 WO2015013520A1 (en) 2013-07-25 2014-07-24 Process for the preparation of perampanel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690263A1 EA201690263A1 (ru) 2016-06-30
EA031384B1 true EA031384B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=51359420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690263A EA031384B1 (ru) 2013-07-25 2014-07-24 Улучшенные способы получения перампанеля

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9695147B2 (ru)
EP (1) EP3024821B1 (ru)
EA (1) EA031384B1 (ru)
ES (1) ES2646095T3 (ru)
WO (1) WO2015013520A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016132343A1 (en) * 2015-02-17 2016-08-25 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of perampanel
WO2016172333A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh A solid state form of perampanel
CN107616969B (zh) * 2016-11-16 2020-09-18 杭州朱养心药业有限公司 迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物
WO2024010585A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Yale University Non-covalent inhibitors of the main protease of sars-cov-2 and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1300396E (pt) * 2000-06-12 2009-04-20 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização
JP4208512B2 (ja) 2002-07-23 2009-01-14 株式会社クラレ ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
WO2008093392A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. ２，３'－ビピリジル－６'－オンの製造方法
ITMI20111952A1 (it) 2011-10-27 2013-04-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel
ITMI20121390A1 (it) 2012-08-06 2014-02-07 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHARLES MCELHINNY JR., F. CARROLL, ANITA LEWIN: "A Practical, Laboratory-Scale Synthesis of Perampanel", SYNTHESIS, THIEME CHEMISTRY, vol. 44, no. 01, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 57 - 62, XP055054279, ISSN: 00397881, DOI: 10.1055/s-0031-1289587 *
DONG-UNG LEE, KLAUS K MAYER, WOLFGANG WIEGREBE: "Verlust ortho-ständiger Substituenten aus Phenylacetamid-Ionen", ARCHIV DER PHARMAZIE, WILEY VERLAG, WEINHEIM, vol. 321, no. 5, 1 January 1988 (1988-01-01), Weinheim, pages 265 - 272, XP002730076, ISSN: 0365-6233, DOI: 10.1002/ardp.19883210506 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2646095T3 (es) 2017-12-12
WO2015013520A9 (en) 2016-03-03
EP3024821A1 (en) 2016-06-01
WO2015013520A1 (en) 2015-01-29
EP3024821B1 (en) 2017-09-27
US20160176842A1 (en) 2016-06-23
EA201690263A1 (ru) 2016-06-30
US9695147B2 (en) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3464285B1 (en) Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CA2908879C (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
KR101808792B1 (ko) 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산 방법
JP6262885B2 (ja) オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
JP6873053B2 (ja) タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法
EP3889147A1 (en) 4-({(2s)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide acetone and its use
EA031384B1 (ru) Улучшенные способы получения перампанеля
TWI714702B (zh) 一種吡啶衍生物類化合物的製備方法及其中間體和晶型
AU2017364332A1 (en) Chemical process for preparing imidazopyrrolidinone derivatives and intermediates thereof
EP3471734B1 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
JP2005035933A (ja) 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
JP2020535192A (ja) レナリドミドの結晶形
JP6983813B2 (ja) ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス
WO2022232060A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
JPWO2011074675A1 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
WO2017111042A1 (en) Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU