KR101808792B1

KR101808792B1 - 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산 방법

Info

Publication number: KR101808792B1
Application number: KR1020167013965A
Authority: KR
Inventors: 라마크리쉬나 니로기; 라마 사스트리 캄밤파티; 아닐 카르바리 쉰데; 벤카테스와를루 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2013-12-02
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2017-12-13
Also published as: CN105814020B; RS56323B1; CA2929309A1; KR20160094945A; IL245619A0; ES2638856T3; PL3077375T3; US20160297759A1; PT3077375T; MX2016006629A; NZ719671A; ME02843B; HRP20171245T1; EA201691161A1; AU2014358682A1; AU2014358682B2; WO2015083179A1; AP2016009224A0; JP6151453B2; EP3077375B1

Abstract

알츠하이머 질환 및 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨스 및 정신분열과 같은 다른 기억 및 인지 질병을 위해 의도된 증상적 치료를 위해 의도된 선택적인 5-HT₆ 수용체 길항제인 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산에 적용하기에 적절한 방법.

Description

1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산 방법{PROCESS FOR LARGE SCALE PRODUCTION OF 1-[(2-BROMOPHENYL)SULFONYL]-5-METHOXY-3-[(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)METHYL]-1H-INDOLE DIMESYLATE MONOHYDRATE}

본 발명은 대규모 생산에 적용하기 적절한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 합성 과정을 포함한다.

5-HT₆수용체는 인지적 증진자의 개발을 위한 잠재적인 치료적 표적 중 하나이다. 5-HT₆수용체는 학습 및 기억에 중요한 영역에서 중추 신경계에 배타적으로 위치한다. 최근 일부 연구는 5-HT₆수용체 길항제가 일부 동물 모델에서의 인지에 유익한 효과를 보이는 것을 보여주었다. 일부 5-HT₆길항제는 임상으로 진출했다.

1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌. 디메실레이트 모노히드레이트는 알츠하이머 질환 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention deficient hyperactivity), 파킨스 및 정신분열과 같은 다른 기억 및 인지 질병을 위해 의도된 선택적인 5-HT₆수용체 길항제인, 유망한 약학적 제제이다.

현재 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라진-1-일)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트는 이것의 효능을 확인하기 위해 고안된 임상 단계를 진행하고 있다. 약물로서 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트에 대한 요구는 이것의 임상적 테스트의 도래로 상당히 증가하였다. 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 의도된 상업화 때문에 훨씬 더 많은 양에 대한 미래의 요구가 계획된다.

당업계 숙련된 자에게, 연구실에 따른 합성 과정과 비교할 때 대규모의 화합물을 생산하는 동안 다양한 파라미터가 변할 것이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 대규모 생산 과정을 수립하고 최적화할 필요가 있다. 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 합성은 WO 2004/048330의 Ramakrishna 등에 의해 개시되었다. 여기에 개시된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트 제조 방법은 대규모 생산에 적용하기에 만족스럽지 못한 것으로 판명되었다. 따라서 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 생산 방법을 수립하는 것이 매우 바람직하게 되었다. 따라서 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 합성에 요구될 수 있는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 생산 방법을 수립하고 최적화하였다.

본 발명의 주요 목적은 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 잘 최적화된 대규모 생산 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 실질적으로 순수한 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 수득하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 표준적인 대규모 화학적 공정 장비를 이용하여 대규모로 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 생산하는 호환가능한 방법을 보여주는 것이다.

본 발명의 나머지 다른 목적은 대규모의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 대규모로 생산하기 위한 상업적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 화학식 (I)의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 제조를 위한 대규모 생산 방법은 하기에 주어진 바와 같은 방식-1로 보여진다.

방식-1

단계 (i): 아세트산 및 화학식 2 의 수성 포름알데히드 존재 하에 화학식 1 의 1-메틸피페라진을 변환시켜 마니히 부가물 (Mannich adduct)를 수득함. 그 반응 온도는 15℃ 내지 35℃의 범위, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도일 수 있다. 그 반응 기간은 1.5 시간 내지 2.5시간의 범위, 바람직하게는 2시간일 수 있다.

단계 (ii): 메탄올의 존재 하에 상기에서 수득된 바와 같은 마니히 부가물을 화학식 3 의 5-메톡시인돌과 반응시켜 화학식 4 의 테크니컬 마니히 염기인, 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 수득함. 그 반응은 15℃ 내지 40℃ 범위 및 바람직하게는 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도일 수 있다. 그 반응 기간은 2.5시간 내지 3.5시간 범위, 바람직하게는 3시간일 수 있다.

단계 (iii): 상기 수득된 화학식 4 의 테크니컬 마니히 염기인, 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 1시간 동안 85℃ 내지 95℃로 상기 용액을 가열하고, 그런 다음 3시간 동안 10℃ 내지 15℃에서 상기 용액을 냉각시킴으로써 톨루엔 중에 결정화하였다.

단계 (iv): 상기 수득된 결정화된 화학식 4 의 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 2시간 동안 95℃ 내지 105℃로 상기 용액을 가열하고, 그런 다음 3시간 동안 10℃ 내지 15℃로 상기 용액을 냉각시킴으로써 톨루엔 중에 재결정화한다.

단계 (v): 화학식 6 의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 수득하기 위해 포타슘 히드록시드의 존재 하에 상기 수득된 화학식 4 의 결정성 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 테트라히드로퓨란 중의 화학식 5 의 2-브로모벤젠술포닐 클로리드와 반응 시킴. 상기 반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위 및 바람직하게는 25℃ 내지 35℃의 온도 범위일 수 있다. 상기 반응 시간은 3.5시간 내지 4.5시간의 범위, 바람직하게는 4시간 동안일 수 있다.

단계 (vi): 에탄올 및 메탄술폰 산의 존재 하에 화학식 6 의 상기 수득된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 화학식 7 의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트로 변환시킴. 그 반응 온도는 15℃ 내지 35℃의 범위 및 바람직하게는 25℃ 내지 30℃의 온도 범위일 수 있다. 그 반응 기간은 18시간 내지 24시간의 범위, 바람직하게는 24시간 동안일 수 있다.

단계 (vii): 화학식 (I)의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 수득하기 위해 수성 에탄올 및 탄소 슬러리의 존재 하에 화학식 7의 상기 수득된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트를 변환시킴. 그 반응 온도는 75℃ 내지 85℃의 범위 및 바람직하게는 75℃ 내지 80℃ 범위의 온도일 수 있다. 그 반응 기간은 0.5 시간 내지 1.5 시간의 범위 , 바람직하게는 45분의 범위일 수 있다.

하기 제공된 실시예에서 본 발명을 상세하게 설명한다. 전반적 공정 작업을 질소 블랭킷 하에 수행하였다.

실시예 1: 1 -[(2- 브로모페닐 )술포닐]-5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 제조

단계 (i) & (ii): 5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H- 인돌의 제조

단계 (i):

1-메틸피페라진 (15 Kg, 0.15 Kg 몰)을 반응기에 충진했다. 그 물질을 5℃ 내지 10℃로 냉각하였다. 탈염수 (demineralised water) (12 Kg)를 30분에 걸쳐, 10℃ 내지 20℃의 물질 온도를 유지하며, 상기 물질에 천천히 첨가하였다. 그런 다음 30분 후에 10℃ 내지 20℃의 물질 온도를 유지하며, 아세트 산(6.16 Kg, 0.103 Kg 몰)을 상기 물질에 첨가하였다. 상기 물질을 10℃ 내지 20℃에서 추가의 15분 내지 20분 동안 더 교반하고 수성 포름알데히드 용액 (15.67 Kg, 30 % w/v, 0.1567 Kg 몰)을 60분 후에 15℃ 내지 20℃의 물질 온도를 유지하며 첨가하였다. 그 결과 생성된 걸쭉한, 적색의 반응 물질을 20℃ 내지 30℃에서 추가의 2시간 동안 교반하여 마니히 부가물을 수득하였다.

단계 (ii):

25℃ 내지 35℃에서 125 Kg의 메탄올을 분리된 반응기에 동시에 충진했다. 5-메톡시인돌(20 Kg, 0.1359 Kg 몰)을 첨가하고 상기 물질을 교반하여 깨끗한 용액을 수득하였다. 1.5시간 후에 상기 물질을 반응 재킷 (reaction jacket) 중에 염수를 순환시킴으로써 8℃ 내지 10℃로 냉각하였다. 상기 반응 물질 온도를 8℃ 내지 16℃로 유지하면서, 50분 내지 60분에 걸쳐 추가 탱크로부터 5-메톡시인돌의 냉각된 메탄올 용액을 함유하는 반응기로 상기와 같이 제조된 마니히 부가물을 충진했다. 첨가의 완료 후, 상기 물질 온도를 20℃ 내지 35℃까지 올라가도록 두었다. 그런 다음 상기 반응 물질을 20℃ 내지 35℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응의 완료 후 (박층 크로마토그래피), 상기 반응 물질을 깨끗하고 건조한 용기로 방류했다.

다른 반응기를 탈염수 400L로 충진한 다음 20℃ 내지 35℃에서 회(lye) 용액 20Kg를 첨가하였다. 상기 내용물을 교반 하에 10℃ 내지 15℃로 냉각시켰다. 30분 내지 40분 후에 10℃ 내지 15℃의 물질 온도를 유지하며 상기 용기 중에 상기 반응 물질을 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 용액의 최종 pH를 9 내지 12로 조정하고 필요하다면 회 용액을 일부 더 첨가했다. 그런 다음 전반적인 작업 동안 10℃ 내지 15℃의 물질 온도를 유지하며 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (1 x 260 L & 4 x 160 L)로 추출하였다. 수성 층의 pH를 각 추출 전에 9 내지 12으로 조정하였다.

조합된 유기 층을 20℃ 내지 35℃에서 (2 x 170 Kg)의 염 용액(상기 염 용액은 진공 염 95Kg을 탈염수 245 Kg에 첨가함으로써 제조하였다)로 세척하였다. 상기 염수 세척 후 수득된 총 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 35 Kg 상에 20℃ 내지 35℃에서 30분 동안 교반 하에 건조시켰다.

상기 유기 층을 여과하고 다른 깨끗한 반응기로 충진했다. 20℃ 내지 45℃에서 500 내지 600 mmHg 진공 하에 상기 용매를 완전히 제거하였다. 그리하여 수득된 그 잔여물질을 실온으로 냉각시키고 60L 톨루엔에 충진하고 20℃ 내지 45℃에서 15분 동안 상기 내용물을 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 (500 내지 700 mmHg 진공) 45℃ 내지 65℃에서 증류하였다. 상기 작업은 20℃ 내지 45℃에서 15분 동안 60L 톨루엔의 첨가 및 상기 내용물의 교반에 의해 다시 반복하였다. 재결정 단계 동안 손실을 피하기 위한 에틸아세테이트의 완전한 제거를 확실히 하기 위해 상기 용매를 45℃ 내지 65℃에서 감압 하에(500 내지 700 mmHg 진공) 다시 증류하였다. 그런 다음 수득된 잔여의 테크니컬 생성물인 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 원하는 순도의 생성물을 수득하기 위해 하기에 상세히 설명한 바와 같이 2 회 재결정화하였다.

단계 (iii): 5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H- 인돌의 재결정화

상기 테크니컬 생성물인 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 함유하는 상기의 반응기로 61Kg의 톨루엔을 충진하였다. 상기 내용물을 85℃ 내지 95℃로 가열하고 한 시간 동안 85℃ 내지 95℃에서 유지하였다. 그런 다음 수득된 상기 깨끗한 용액을 상기 반응기 자켓 중에 실온의 물을 순환시킴으로써 30℃ 내지 40℃로 냉각되도록 두었다. 상기 물질을 10℃ 내지 15℃로 더 냉각하고 3시간 동안 같은 온도에서 유지하였다. 그 결정성 고체 물질을 누체(nutsche)를 통해서 여과하고 상기 누체 상에 상기 고체를 81L의 차가운 (10℃ 내지 15℃) 톨루엔으로 세척하고 잘 흡수하였다. 상기 물질을 20L의 n-헥산으로 더 세척하고 흡수하여 건조시켜 22.7Kg의 결정성 물질을 수득하였다.

단계 (iv): 5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H- 인돌의 재결정화

40Kg의 톨루엔을 반응기에 충진한 다음 교반 하에 상기 첫번째 결정화 단계에서 수득된 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (22.7 Kg)을 첨가하였다. 상기 내용물을 95℃ 내지 105℃로 가열하고 2시간 동안 유지하여 깨끗한 용액을 수득하였다. 상기 물질을 35℃ 내지 40℃로 재킷에서 실온의 물을 순환시킴으로써 냉각되도록 두었다. 이를 10℃ 내지 15℃로 더 냉각시키고 3시간 동안 10℃ 내지 15℃에서 유지하였다. 상기 결정성 고체 물질을 누체를 통해 여과하고 상기 누체 상에 상기 고체를 8L의 차가운 (10℃ 내지 15℃) 톨루엔으로 세척하고 잘 흡수하였다. 상기 물질을 15L의 n-헥산으로 더 세척하고 흡수하여 건조시켰다. 상기 물질을 20℃ 내지 25℃의 트레이 건조기에서 더 건조시켜 황백색(off white)의 결정성 분말인 표제의 물질을 수득하였다.

결정화된 물질의 무게: 19.95 Kg;

수득률 (충진된 5-메톡시인돌 기준): 56.6 %;

HPLC 순도: 99.74 %;

총 불순도: 0.26 %;

분석: 100.6 %;

수분 함량: 0.24 %;

녹는점 범위 (℃): 139 내지 140.6;

IR 스펙트럼 (cm^-1): 3125, 2951, 1875, 1622, 1585, 1492, 1351, 1288, 1215, 1059, 930, 654;

¹H - NMR (CDCl₃, δ ppm): 2.30 (3H, s), 2.5 (8H, bs), 3.71 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.81, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.18 - 7.20 (2H, m), 8.91 (1H, s);

¹³C - NMR (CDCl₃, δ ppm): 45.89, 52.79, 53.39, 55.11, 55.83, 101.3, 111.39, 111.75, 111.81, 124.88, 128.45, 131.48, 153.77;

Mass [M+H]⁺: 260.3.

단계 (v): 1-[(2- 브로모페닐 ) 술포닐 ]-5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H-인돌의 제조

테트라히드로퓨란(85.78 Kg)을 20℃ 내지 35℃에서 반응기로 충진하였다. 그런 다음 상기 결정화된 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (21.5 Kg, 0.0829 Kg 몰)을 20℃ 내지 35℃에서 상기 반응기로 충진하고 상기 물질을 잘 교반하였다. 상기 물질을 재킷에서 차가운 물로 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 10분 후에 교반 하에 10℃ 내지 20℃에서 분말화된 포타슘 히드록시드 (16.11 Kg)를 상기의 현탁액으로 충진하였다. 약간의 발열 반응이 관찰되었다. 물질 온도가 15.1℃ 내지 16.3℃로 상승하였다. 상기 물질을 10℃ 내지 20℃에서 60분간 더 교반하였다. 60분 후에 10℃ 내지 30℃에서 41.72 Kg 테트로히드로퓨란 중에 2-브로모벤젠술포닐 클로리드 (27.71 Kg, 0.1084 Kg 몰) 용액을 일정한 속도로 첨가 탱크를 통해 첨가하였다. 상기 반응은 발열 반응이었고 상기 물질 온도는 16℃ 내지 30℃로 상승하였다. 그런 다음 상기 재킷으로부터 차가운 물을 제거하고 25℃ 내지 35℃에서 3시간 동안 상기 물질을 교반하였다. 상기 반응이 진행됨에 따라 상기 물질이 포타슘 클로리드의 형성 때문에 걸쭉해졌다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(용리 시스템: 클로로포름 및 메탄올의 8:2 비율 및 상기 생성물은 상대적으로 비극성)로 모니터링하였다. 박층 크로마토그래피가 출발 물질(5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌)의 존재를 보였기 때문에, 13.71Kg의 테트로히드로퓨란 중에 용해된 다른 많은 양의 2-브로모 벤젠술포닐 클로리드(4.5 Kg, 0.0176 Kg 몰)를 25분 후에 30℃에서 상기 반응 물질에 첨가하였다. 발열 반응은 관찰되지 않았다. 30℃ 내지 35℃에서 60분 동안 상기 반응 물질을 더 교반하였다. 출발 물질이 박층 크로마토그래피에 부재하였기 때문에, 추가의 워크업을 위해 채취되었다.

반면에 360L의 탈염수를 다른 반응기에 충진하고 10℃ 내지 15℃로 상기 내용물을 냉각시켰다. 60분 후에 상기의 반응 물질을 차가운 물로 냉각시켰다 (quench)(물질 온도는 12.1℃였다). 상기 반응 물질의 pH를 포타슘 히드록시드의 수성 용액으로 약 9.5로 조정하였다. 상기 생성물을 10℃ 내지 15℃에서 상기 물질 온도를 유지하며 (4 x 155 L) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 각 추출 전에 상기 수성 층의 pH를 약 9.5로 조정하였다. 상기 조합된 유기층을 상기 생성물의 추출을 위해 수성 아세트 산에 채취했다.

아세트 산(8.69 Kg, 0.1448 Kg 몰)을 137.5L의 탈염수에 용해시키고 10℃ 내지 15℃로 상기 물질을 냉각시켰다. 상기의 유기적 추출물을 그것 안으로 충진시키고 10℃ 내지 15℃로 30분 동안 교반하였다. 상기 물질을 20분 동안 침전되도록 두고 상기 생성물을 함유하는 바닥 수성 아세트산 추출물을 신선한 깨끗한 반응기로 분리하였다.

추가로, 신선한 수성 아세트 산 용액으로 상기 추출 및 분리 과정을 3 x 145 Kg의 수성 아세트 산 용액(412 L의 탈염수 중에 25.74 Kg, 0.429 Kg 몰의 아세트 산을 용해시킴으로써 제조됨)을 이용하여 세 번 반복하고 10℃ 내지 15℃에서 물질 온도를 유지하며 상기 언급된 동일한 과정을 하였다. 상기 혼합된 수성 아세트 산 추출물 (상기 생성물을 함유하는)을 상기 반응기로 넣었다. 이를 10℃ 내지 15℃에서 15분 동안 상기 물질을 교반함으로써 에틸 아세테이트 44L로 세척한 다음, 15분 동안 침전시켰다. 상기 수성 생성물 층을 분리하였다. 수성 용액의 pH는 4.5인 것을 알아냈다. 상기 물질을 10℃ 내지 15℃로 냉각시키고 상기 용액의 pH를 차가운 부식성 (caustic) 회 용액 (31Kg)으로 약 9.5로 조정하였다. 상기 물질 온도를 10℃ 내지 15℃로 유지하면서, 상기 생성물을 (4 x 155 L)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH를 약 9.5로 각 추출 전에 조정하였다.

10℃ 내지 15℃에서 유기 층을 (2 x 112 Kg) 염수 용액(51.6Kg 진공 염 및 175L 물로부터 제조됨)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 32Kg 무수 황산 나트륨 상에 20℃ 내지 35℃에서 건조시켰고 다른 깨끗한 반응기로 여과시켰다. 용매를 상기 반응기의 재킷 중에 50℃ 내지 55℃의 물을 순환시킴으로써 500 내지 600 mm Hg 하에 제거하였다.

용매 제거 후 상기 반응기 중에 그 잔여 물질로 36L의 메탄올을 충진시키고 그런 다음 이소프로판올 72L를 충전시켰다. 상기 반응 물질을 환류 온도 (65℃ 내지 75℃)로 가열하였다. 물질 온도 약 70℃에서 깨끗한 용액을 수득하였다. 상기 반응기 재킷 중에 상온의 물 순환으로 상기 물질을 35℃ 내지 45℃로 냉각되도록 두었다. 추가로, 이를 상기 재킷 중에 염수를 순환시킴으로써 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고 15℃ 내지 20℃에서 2시간 동안 교반 하에 유지하였다. 상기 고체를 누체를 통해 여과하고 진공 하에 잘 흡수하였다. 그 케이크를 36L의 이소프로판올로 세척하고 (15℃ 내지 20℃) 잘 흡수하였다. 상기 젖은 고체 물질 (37.76 Kg)을 트레이 건조기에 넣고 25℃ 내지 35℃에서 60분 동안 공기 건조시켰다. 추가로, 이를 40℃ 내지 45℃에서 6시간 동안 건조하여 32.64 Kg의 표제의 생성물을 수득하였다.

전체 수득률: 82.3 % (충진된 마니히 염기에 기반함);

HPLC 순도: 99.36 %;

단일 주요 불순도: 0.29 %;

총 불순도: 0.64 %;

분석: 100.5 %;

105℃에서 건조감량: 0.21 %;

녹는점 범위 (℃): 128.1 - 129.2;

IR 스펙트럼 (cm^-1): 2931, 2786, 1607, 1474, 1369, 1222, 1178, 1032, 737, 597;

¹H - NMR (CDCl₃, δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.50 (8H, bs), 3.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.98, 2.46 Hz), 7.19 - 7.20 (1H, d, J = 2.42 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, dt, J = 7.68, 1.56 Hz), 7.45 - 7.47 (1H, t, J = 7.50 Hz), 7.53 - 7.55 (1H, d, J = 9.00, Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, dd, J = 7.89, 1.54 Hz);

¹³C - NMR (CDCl₃, δ ppm): 45.94, 53.07, 53.33, 55.17, 55.60, 103.28, 113.20, 113.69, 117.83, 120.42, 127.05, 127.69, 129.57, 131.16, 131.57, 134.48, 135.90, 138.09, 156.12;

Mass [M+H]⁺: 478.1, 480.1.

단계 (vi): 1-[(2- 브로모페닐 ) 술포닐 ]-5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H-인돌 디메실레이트의 제조

182.5 Kg의 무수 에탄올을 20℃ 내지 35℃에서 반응기로 충진하였다. 그런 다음, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 (상기의 단계에서 수득된, 32.02 Kg, 0.067 Kg 몰)을 20℃ 내지 35℃(물질 온도)에서 단일 로트 중에 교반 하에 충진하고 60분 후에 메탄술폰 산(13.9 Kg, 0.1446 Kg 몰)을 보유 탱크로부터 상기의 반응 물질로 천천히 첨가하였다. 어떠한 단계에서도 깨끗한 용액이 수득되지 않았다. 상기 물질은 걸쭉해졌으나, 교반할 수 있었다. 상기 반응 물질을 24시간 동안 물질 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지하면서 교반하였다. 상기 물질을 질소 공기 하에 누체를 통해 여과하였고 이를 잘 흡수하였다. 그런 다음 수득된 상기 케이크를 48L의 에틸 알코올 (슬러리 세척)로 전체적으로 세척하였고, 잘 흡수하고 상기 케이크를 다시 18L의 에틸 알코올 (분사 세척)로 다시 세척한 다음 n-헥산 (27L)으로 세척하였다. 이를 흡수하여 건조시켜 70.23 Kg의 젖은 케이크를 수득하였다. 상기 젖은 케이크를 트레이 건조기에 넣고 20℃ 내지 35℃로 10시간 동안 건조시켜 49.43 Kg의 생성물을 수득하였다 (LOD: 약 9.57 %).

건조 상에 생성물 무게: 44.65 Kg

염의 수득률: 정량적임 (충진된 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 기반);

HPLC 순도: 99.69 %;

총 불순도: 0.31 %;

염 함량: 27.39 %.

단계 ( vii ): 1-[(2- 브로모페닐 ) 술포닐 ]-5- 메톡시 -3-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 제조

415 Kg의 수성 에탄올 (95 % 에탄올 & 5 % 물)을 반응기로 충진한 다음, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 (44.65 Kg, 0.0666 Kg 몰, 상기의 단계로부터 수득됨)를 20℃ 내지 35℃에서 첨가하였다. 한편 탄소 슬러리를 6.7 Kg의 탄소 분말을 18 Kg의 수성 에탄올 (95 % 에탄올 & 5 % 물)로 첨가함으로써 분리적으로 제조하였다. 그런 다음 상기 탄소 슬러리를 상기 반응기로 옮기고 상기 반응기 재킷에서 45분 동안 80℃ 내지 90℃의 뜨거운 물을 순환시킴으로써 상기 반응 물질을 75℃ 내지 80℃로 가열하였다. 상기 물질을 다른 깨끗한 반응기로 뜨겁게 여과하고, 상기 탄소 바닥(bed)을 75℃ 내지 80℃에서 54.25 Kg의 수성 에탄올 (95 % 에탄올 & 5 % 물)로 세척하였다. 상기 반응기의 내용물을 환류 온도 (76℃ 내지 78℃)에서 30분 동안 가열하여 깨끗한 용액을 수득하였다. 상기 물질을 반응기 재킷에 압축 공기를 적용함으로써 10시간 후에 45℃로 냉각되도록 두었다. 이를 상기 재킷에 순환되는 차가운 물로 10℃ 내지 15℃로 더 냉각시켰고 3시간 동안 교반 하에 유지하였다. 원심분리기를 통해 상기 결정성 물질을 여과하고 상기 원심분리기 상에 물질을 18.6 Kg의 수성 에탄올 (95 % 에탄올 & 5 % 물) (10℃ 내지 15℃)로 세척하고 스핀 건조하였다. 상기 전체 물질을 20℃ 내지 35℃에서 14시간 동안 트레이 건조기에서 공기 건조시켰다. 상기 물질을 분쇄하고, 시빙하고 폴리 백에 수집하여 상기 표제의 생성물 37.7 Kg을 수득하였다. 상기 균일한 물질을 분석을 위해 샘플화하였다.

건조 생성물의 무게: 37.7 Kg;

염의 수득률: 82.2 %;

HPLC 순도: 99.7 %;

단일 불순도: 0.3 %;

분석: 99.9 %;

수분 함량: 2.61 %;

염 함량 (디메실레이트): 27.56 %;

녹는점 범위 (℃): 218.0 내지 220.0;

IR 스펙트럼 (cm^-1): 3148, 3012, 1611, 1590, 1471, 1446, 1439, 1382, 1220, 1194, 1180, 1045, 775, 596;

¹H - NMR (D₂O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 2.89 (3H, s), 3.52 (8H, bs), 3.70 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.75 - 6.78 (1H, dd, J = 9.07, 2.02 Hz), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, dd, J = 7.79 Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, d, J = 7.94 Hz);

¹³C - NMR (δ ppm): 38.42, 42.79, 48.19, 50.35, 55.80, 102.57, 108.20, 113.72, 114.07, 119.62, 128.25, 128.56, 130.17, 131.80, 132.15, 135.28, 135.95, 156.21;

Mass [M+H]⁺: 478, 480.

잇점

1. 이 특허 출원에서, 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 견고하고 잘 최적화된 생산 방법을 개시한다. 이 방법은 임의의 시도 또는 오류 없이 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산에 적합하다.

2. 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 염기의 약학적으로 허용가능한 메실레이트 염은 상업적으로 사용가능하고 경제적으로 실행가능한 원료 물질을 활용함으로써 생산된다.

3. 상기 방법은 수성 아세트산을 처리한 다음 밀접하게 관련된 원치 않는 불순물의 제거를 위해 메탄올 및 이소프로판올 혼합물로부터 재결정화함으로써 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 염기의 정제를 제공한다.

4. 본 특허 출원에서 서술된 상기 방법은 어떠한 단계에서도 컬럼 정제를 포함하지 않는다. 결정화 방법은 순수한 생성물을 수득하기 위해 각 단계에서 개발되었고, 그럼으로써 물질적 핸들링 문제를 제거하였다.

5. 상기 방법은 모든 분리된 중간 단계에서 결정성 물질을 포함한다. 따라서, 상기 개시된 방법은 톤 수준까지 추가적 스케일 증가에 적절하다.

Claims

화학식 (I)의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 대규모 생산에 적합한 제조 방법으로서,

상기 방법은,
아세트 산 및 화학식 2의 수성 포름알데히드 존재 하에 15 ℃ 내지 35 ℃ 범위의 온도에서 1.5 시간 내지 2.5 시간 동안 화학식 1 의 1-메틸피페라진을 반응시켜 마니히 부가물을 수득하는 단계 (i);

HCHO
2

마니히 부가물
메탄올의 존재 하에 15℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 2.5 시간 내지 3.5 시간 동안 상기 마니히 부가물을 화학식 3 의 5-메톡시인돌과 반응시켜 화학식 4 의 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌을 얻는 단계 (ii);

상기 용액을 1시간 동안 85℃ 내지 95℃로 가열시키고, 그런 다음 상기 용액을 10℃ 내지 15℃로 3시간 동안 냉각시킴으로써 톨루엔 중에 화학식 4의 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌을 결정화하는 단계 (iii);
상기 용액을 95℃ 내지 105℃로 2시간 동안 가열시키고, 그런 다음 상기 용액을 10℃ 내지 15℃로 3시간 동안 냉각시킴으로써 톨루엔 중에 화학식 4의 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌을 재결정화하는 단계 (iv);
화학식 5 의 2-브로모벤젠술포닐 클로리드와 테트라히드로퓨란 및 포타슘 히드록시드의 존재 하에 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 3.5 시간 내지 4.5 시간 동안 상기 수득된 화학식 4 의 결정성 5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1H-인돌을 반응시켜 화학식 6 의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 얻는 단계 (v);

에탄올 및 메탄술폰 산 존재 하에 15 ℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 18 시간 내지 24시간 동안 화학식 6의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌을 변환시켜 화학식 7 의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트를 얻는 단계 (vi);

수성 에탄올 및 탄소 슬러리의 존재 하에 75℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 0.5 시간 내지 1.5 시간 동안 화학식 7 의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트를 변환시켜 화학식 (I)의 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트를 얻는 단계 (vii);을 포함하는 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 온도는 20℃ 내지 30℃인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (i)에서 반응의 기간은 2시간인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 온도는 20℃ 내지 35℃인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 반응의 기간은 3시간인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (v)에서 사용된 온도는 25℃ 내지 35℃인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (v)에서 반응의 기간은 4시간인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 사용된 온도는 25℃ 내지 30℃인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 반응의 기간은 24시간인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 사용된 온도는 75℃ 내지 80℃인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 반응의 기간은 45분인 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 순도는 99 % 초과하는 것인 방법.
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