BR112016010788B1 - Processo para a produção em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h- indola - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO EM GRANDE ESCALA DE MONOHIDRATO DE DIMESILATO DE 1-[(2-BROMOFENIL)SULFONIL]-5-METOXI-3-[(4-METIL-1-PIPERAZINIL)METIL]-1H- INDOLA. A presente invenção se refere a um processo adequado para adaptação para a fabricação em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indola, que é um antagonista receptor seletivo de 5-HT6 pretendido para o tratamento sintomático de doença de Alzheimer e outras desordens de memória e de cognição tal como hiperatividade de déficit de atenção, Parkinson e Esquizofrenia.
Description
[001] A presente invenção compreende um processo para a síntese de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indola, que é adequado para adaptação a fabricação em grande escala.
[002] O receptor 5-HT6 é um dos potenciais alvos terapêuticos para o desenvolvimento de estimuladores cognitivos. Receptor de 5-HT6 é localizado exclusivamente no sistema nervoso central, em áreas importantes para o aprendizado e a memória. Em anos recentes diversos estudos mostraram que os antagonistas receptores de 5-HT6 apresentam efeitos benéficos na cognição em diversos modelos de animal. Diversos antagonistas de 5-HT6 avançaram na clínica.
[003] Monohidrato de dimesilato de 1-[(2-Bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3- [(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola, é um promissor agente farmacêutico, que é um antagonista receptor seletivo de 5-HT6 pretendido para o tratamento sintomático de Doença de Alzheimer e de outras desordens de memória e cognição tais como hiperatividade de déficit de atenção, Parkinson e Esquizofrenia.
[004] Atualmente monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]- 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazin-1-il)metil]-1H-indola está passando por testes clínicos designados para confirmar a sua eficácia. A demanda para monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil) sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola como uma substância de fármaco aumentou substancialmente com o advento de seus testes clínicos. A futura necessidade para quantidades muito maiores é projetada em virtude da pretendida comercialização de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola.
[005] Para aqueles versados na técnica, é um fato bem conhecido de que vários parâmetros irão mudar durante a fabricação de um composto em grande escala quando comparado ao procedimento sintético seguido em laboratório. Portanto, há uma necessidade de se estabelecer e otimizar os processos de fabricação em grande escala. A 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas sínteses foram descritos por Ramakrishna et al., no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2004/048330. O processo para a preparação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3- [(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola descrito aqui foi provado ser insatisfatório para a adaptação para o processo de fabricação em larga escala. Assim sendo se tornou altamente desejável se estabelecer o processo de fabricação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola. Portanto, foi estabelecido e otimizado o processo de fabricação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola, que é apto para a síntese em larga escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola.
[006] O principal objetivo da presente invenção é proporcionar um processo de fabricação em larga escala, bem otimizado para o monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola.
[007] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para se obter monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil- 1-piperazinil)metil]-1H-indola substancialmente puro.
[008] Outro objetivo da presente invenção é de mostrar a compatibilidade do processo para produzir monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola em larga escala usando equipamento de processo químico padrão de larga escala.
[009] Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo comercial para a produção de monohidrato de dimesilato de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola em larga escala. Descrição Detalhada da Realização Preferida
[010] O processo de fabricação em larga escala para a preparação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indola de fórmula (I) da presente invenção é ilustrado pelo Esquema-1 como mostrado abaixo:
[011] Esquema-1
[012] Etapa (i): Converter 1-Metilpiperazina de fórmula 1 na presença de ácido acético e formaldeído aquoso de fórmula 2 para se obter aduto Mannich. A temperatura da reação pode variar a partir de 15 °C a 35 °C e preferivelmente a uma temperatura na faixa a partir de 20 °C a 30 °C. A duração da reação pode variar a partir de 1,5 horas a 2,5 horas, preferivelmente por um período de 2 horas.
[013] Etapa (ii): Reagir o aduto Mannich, como obtido acima, com 5- metoxiindola de fórmula 3 na presença de metanol para se obter base técnica Mannich, 5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 4. A temperatura da reação pode variar a partir de 15 °C a 40 °C e preferivelmente a uma temperatura na faixa a partir de 20 °C a 35 °C. A duração da reação pode variar a partir de 2,5 horas a 3,5 horas, preferivelmente por um período de 3 horas.
[014] Etapa (iii): A base técnica Mannich acima obtida, 5-metoxi-3-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 4 foi cristalizada em tolueno por aquecer a solução a 85 °C - 95 °C por um período de 1 hora, seguido por resfriar a solução a 10 °C - 15 °C por um período de 3 horas.
[015] Etapa (iv): A 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola cristalizada acima obtida de fórmula 4 é recristalizada em tolueno por aquecer a solução a 95 °C - 105 °C por um período de 2 hora, seguido por resfriar a solução a 10 °C - 15 °C por um período de 3 horas.
[016] Etapa (v): Reagir a 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H- indola cristalina acima obtida de fórmula 4 com cloreto de 2-bromobenzenosulfonila de fórmula 5 em tetrahidrofurano na presença de hidróxido de potássio para se obter 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 6. A temperatura da reação pode variar a partir de 20 °C a 40 °C e preferivelmente a uma temperatura que varia a partir de 25 °C a 35 °C. A duração da reação pode variar a partir de 3.5 horas a 4.5 horas, preferivelmente por um período de 4 horas.
[017] Etapa (vi): Converter a 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola acima obtida de fórmula 6 na presença de etanol e ácido metanossulfônico em dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 7. A temperatura da reação pode variar a partir de 15 °C a 35 °C e preferivelmente a uma temperatura que varia a partir de 25 °C a 30 °C. A duração da reação pode variar a partir de 18 horas a 22 horas, preferivelmente por um período de 24 horas.
[018] Etapa (vii): Converter o acima obtido dimesilato de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 7 na presença de etanol aquoso e pasta de carbono para se obter monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula (I). A temperatura da reação pode variar a partir de 75 °C a 85 °C e preferivelmente a uma temperatura na faixa a partir de 75 °C a 80 °C. A duração da reação pode variar a partir de 0,5 hora a 1.5 horas, preferivelmente por um período de 45 minutos.
[019] Os detalhes da presente invenção são dados no exemplo proporcionado abaixo. Todas as operações do processo foram realizadas sob um cobertor de nitrogênio:
[020] Exemplo 1: Preparação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola
[021] Etapa (i) & (ii): Preparação de 5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indola
[022] Etapa (i):
[023] 1-Metilpiperazina (15 Kg, 0,15 Kg Mole) foi carregada em um reator. A massa foi resfriada a 5 °C - 10 °C. Água desmineralizada (12 Kg) foi adicionada à massa acima lentamente, mantendo a temperatura da massa 10 °C - 20 °C, por um período de 30 minutos. Então adicionada ácido acético (6.16 Kg, 0,103 Kg Mole) à massa acima em 30 minutos, mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 20 °C. A massa foi adicionalmente agitada por outros 15 - 20 minutos a 10 °C - 20 °C e uma solução de formaldeído aquoso (15.67 Kg, 30 % w/v, 0.1567 Kg Mole) foi adicionada em 60 minutos mantendo a temperatura da massa a 15 °C - 20 °C. A massa de reação espessa de coloração vermelha resultante foi agitada por outras 2 horas a 20 °C - 30 °C para se obter o aduto Mannich.
[024] Etapa (ii):
[025] Simultaneamente em um reator separado 125 Kg de metanol foi carregado a 25 °C - 35 °C. 5-metoxiindola (20 Kg, 0.1359 Kg Mole) foi adicionada e a massa foi agitada para se obter uma solução clara. A massa foi resfriada a 8 °C - 10 °C em 1,5 horas ao se circular salmoura na jaqueta do reator. O aduto Mannich, preparado como acima, foi carregado dentro do reator contendo solução metanólica resfriada de 5- metoxiindola a partir de um tanque de adição por um período de 50 - 60 minutos, ao mesmo tempo em que se mantinha a temperatura da massa de reação a 8 °C - 16 °C. Após a conclusão da adição, a temperatura da massa foi permitida elevar para 20 °C - 35 °C. Então a massa de reação foi adicionalmente agitada por 3 horas a 20 °C - 35 °C. Após a conclusão da reação (cromatografia de camada delgada), a massa de reação foi descarregada em recipientes limpos e secos.
[026] Outro reator foi carregado com 400 L de água desmineralizada seguido pela adição de 20 Kg de solução de lixívia a 20 °C - 35 °C. O conteúdo foi resfriado a 10 °C - 15 °C sob agitação. A massa de reação acima nos recipientes foi adicionada ao reator, mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 15 °C em 30 - 40 minutos. O pH final da solução foi ajustado a 9 - 12, se necessário ao se adicionar mais alguma solução de lixívia. Então o produto foi extraído com acetato de etila (1 x 260 L & 4 x 160 L) mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 15 °C durante todas as operações. O pH da camada aquosa foi ajustado a 9 - 12 antes de cada extração.
[027] A camada orgânica combinada foi lavada com (2 x 170 Kg) de solução de salmoura (a solução de salmoura foi preparada ao se adicionar 95 Kg de sal a vácuo a 245 Kg de água desmineralizada) a 20 °C - 35 °C. Os extratos orgânicos totais, obtidos após a lavagem com salmoura, foram secos em 35 Kg de sulfato de sódio anídrico sob agitação por 30 minutos a 20 °C - 35 °C.
[028] A camada orgânica foi filtrada e carregada para dentro de outro reator limpo. O solvente foi removido totalmente sob 500 - 600 mm de vácuo de Hg, a 20 °C - 45 °C.
[029] A massa residual, assim obtida, foi resfriada a temperatura ambiente e carregado 60 L tolueno e agitado os conteúdos a 20 °C - 45 °C por 15 minutos. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (500 - 700 mm de vácuo de Hg) a 45 °C - 65 °C. A operação foi repetida mais uma vez pela adição de 60 L de tolueno e agitação dos conteúdos a 20 °C - 45 °C por 15 min. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (500 - 700 mm de vácuo de Hg) a 45 °C - 65 °C mais uma vez para garantir a remoção total de acetato de etila para evitar perdas durante a etapa de recristalização. O produto técnico residual, 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H- indola, assim obtido, foi recristalizado duas vezes, como pelos detalhes dados abaixo, para se obter o produto de pureza desejada.
[030] Etapa (iii): Cristalização de 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]- 1H-indola
[031] Foram carregados 61 Kg de tolueno para dentro do reator acima que contém o produto técnico, 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola. Os conteúdos foram aquecidos a 85 °C - 95 °C e mantidos por uma hora a 85 °C - 95 °C. A solução clara, assim obtida, foi permitida resfriar a 30 °C - 40 °C por circular água a temperatura ambiente na jaqueta do reator. A massa foi adicionalmente resfriada a 10 °C - 15 °C e mantida por 3 horas na mesma temperatura. A massa sólida cristalina foi filtrada através de filtro do tipo nutsche e o sólido no filtro do tipo Nutsche foi lavado com 18 L de tolueno resfriado (10 °C - 15 °C) e cavidade de sucção. O material foi adicionalmente lavado com 20 L de n-hexano e seco por sucção para se obter 22.7 Kg de material cristalino.
[032] Etapa (iv): Recristalização de 5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1H-indola
[033] Foram carregados 40 Kg de tolueno dentro de um reator seguido pela adição de 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola (22.7 Kg) obtida na primeira etapa de cristalização sob agitação. Os conteúdos foram aquecidos a 95 °C - 105 °C e mantidos por 2 horas para se obter a solução clara. A massa foi permitida resfriar a 35 °C - 40 °C por circular água a temperatura ambiente na jaqueta. A mesma foi adicionalmente resfriada a 10 °C - 15 °C e mantida por 3 horas a 10 °C - 15 °C. A massa sólida cristalina foi filtrada através de filtro do tipo Nutsche e o sólido no filtro do tipo Nutsche foi lavado com 8 L de tolueno resfriado (10 °C - 15 °C) e cavidade de sucção. O material foi adicionalmente lavado com 15 L de n-hexano e seco por sucção. O material foi adicionalmente seco em secadores de bandeja a 20 °C - 25 °C para se obter o produto de título, como um pó cristalino bege.
[034] Peso do material cristalizado: 19.95 Kg;
[035] Rendimento (com base em 5-metoxiindola carregado): 56.6 %;
[036] Pureza de HPLC: 99.74 %;
[037] Impurezas totais: 0.26 %;
[038] Teste: 100.6 %;
[039] Teor de umidade: 0.24 %;
[040] Faixa de fusão (°C): 139 - 140.6;
[041] Espectro de IR (cm-1): 3125, 2951, 1875, 1622, 1585, 1492, 1351, 1288, 1215, 1059, 930, 654;
[042] 1H - NMR (CDCI3, δ ppm): 2.30 (3H, s), 2.5 (8H, bs), 3.71 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.81, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.18 - 7.20 (2H, m), 8.91 (1H, s);
[043] 13C - NMR (CDCI3, δ ppm): 45.89, 52.79, 53.39, 55.11, 55.83, 101.3, 111.39, 111.75, 111.81, 124.88, 128.45, 131.48, 153.77;
[044] Mass [M+H]+: 260.3.
[045] Etapa (v): Preparação de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola
[046] Tetrahidrofurano (85,78 Kg) foi carregado em um reator a 20 °C - 35 °C. Então carregado a 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola cristalizada (21,5 Kg, 0,0829 Kg Mole) dentro do reator a 20 - 35 °C e agitado bem a massa. A massa foi resfriada a 10 °C - 20 °C com água fria na jaqueta. Carregado hidróxido de potássio em pó (16.11 Kg) para a suspensão acima a 10 °C - 20 °C em 10 minutos sob agitação. Uma ligeira exotermia foi observada. A temperatura da massa subiu a partir de 15.1 °C a 16.3 °C. A massa foi adicionalmente agitada por 60 minutos a 10 °C - 20 °C. A solução de cloreto de 2-bromobenzenosulfonila (27.71 Kg, 0.1084 Kg Mole) em 41.72 Kg de tetrahidrofurano foi adicionada através de tanque de adição a um coeficiente constante em 60 minutos a 10 °C - 30 °C. A reação foi exotérmica e a temperatura da massa subiu a partir de 16 °C a 30 °C. Então removida a água fria a partir da jaqueta e agitada a massa for 3 horas a 25 °C - 35 °C. Na medida em que a reação foi progredindo a massa se espessou em virtude da formação de cloreto de potássio. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada (Sistema eluente: Clorofórmio e Metanol em uma relação de 8:2 e o produto é relativamente não polar). Uma vez que a cromatografia de camada delgada mostra a presença de material de partida (5-metoxi-3- [(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola), outro lote de cloreto de 2-bromo benzenosulfonila (4,5 Kg, 0,0176 Kg Mole) dissolvido em 13,71 Kg de tetrahidrofurano foi adicionado à massa de reação a 30 °C em 25 minutos. Nenhuma exotermia foi observada. A massa de reação foi adicionalmente agitada por 60 minutos a 30 °C - 35 °C. Uma vez que o material de partida foi ausente como por cromatografia de camada delgada, o mesmo foi obtido para trabalho adicional.
[047] Nesse meio tempo, foi carregado 360 L água desmineralizada para dentro de outro reator e resfriados os conteúdos a 10 °C - 15 °C. A massa de reação acima foi resfriada em água fria em 60 minutos (temperatura da massa foi 12,1 °C). O pH da massa de reação foi ajustado a ~ 9.5 com uma solução aquosa de hidróxido de potássio. O produto foi extraído com (4 x 155 L) de acetato de etila mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 15 °C. O pH de camada aquosa foi ajustado a ~ 9.5 antes de cada extração. A camada orgânica combinada foi obtida por extração do produto em ácido acético aquoso.
[048] Ácido acético (8.69 Kg, 0,1448 Kg mole) foi dissolvido em 137 L de água desmineralizada e resfriados a massa a 10 °C - 15 °C. Carregados os extratos orgânicos acima dentro do mesmo e agitados por 30 minutos a 10 °C - 15 °C. A massa foi permitida descansar por 20 minutos e separada o extrato de fundo de ácido acético aquoso contendo o produto em um reator limpo e fresco.
[049] Adicionalmente, o processo de extração e de separação com solução fresca de ácido acético aquoso foi repetida três vezes usando 3 x 145 Kg de uma solução de ácido acético aquoso (preparada por dissolver 25,74 Kg, 0,429 Kg Mole de ácido acético em 412 L de água desmineralizada) seguindo o procedimento similar mencionado acima, mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 15 °C. Os extratos combinados de ácido acético aquoso (contendo o produto) foram obtidos dentro do reator. O mesmo foi lavado com 44 L de acetato de etila por agitação da massa a 10 °C - 15 °C por 15 minutos, seguido por 15 minutos de decantação. A camada de produto aquoso foi separada. O pH da solução aquosa foi observado ser 4.5. A massa foi resfriada a 10 °C - 15 °C e o pH da solução foi ajustado a ~ 9.5 com solução de lixívia caustica resfriada (31 Kg). O produto foi extraído com (4 x 155 L) de acetato de etila, mantendo a temperatura da massa a 10 °C - 15 °C. O pH de camada aquosa foi ajustado a ~ 9.5 antes de cada extração.
[050] A camada orgânica foi lavada com (2 x 112 Kg) de solução de salmoura (preparada a partir de 51.6 Kg de sal a vácuo e 175 L de água) a 10 °C - 15 °C. A camada orgânica foi seca sobre 32 Kg de sulfato de sódio anídrico a 20 °C - 35 °C e filtrada em outro reator limpo. O solvente foi removido sob 500 - 600 mm Hg por circular 50 °C - 55 °C de água na jaqueta do reator.
[051] À massa residual no reator após a remoção do solvente, foi carregado 36 L de metanol seguido por 72 L de isopropanol. A massa de reação foi aquecida a temperatura de refluxo (65 °C - 75 °C). A uma temperatura da massa ~ 70 °C uma solução clara foi obtida. A massa foi permitida resfriar para 35 - 45 °C com circulação de água a temperatura ambiente na jaqueta do reator. Adicionalmente, a mesma foi resfriada a 15 °C - 20 °C por circular salmoura na jaqueta e mantida sob agitação por 2 horas a 15 °C - 20 °C. Os sólidos foram filtrados através de filtro do tipo Nutsche e sucção sob vácuo. A pasta foi lavada com 36 L de isopropanol (15 °C - 20 °C) e cavidade de sucção. O material sólido molhado (37,76 Kg) foi obtido em secador de bandeja e seco a ar a 25 °C - 35 °C por 60 minutos. Adicionalmente, o mesmo foi seco a 40 °C - 45 °C por 6 horas para se obter 32.64 Kg do produto de título.
[052] Rendimento geral: 82.3 % (com base em Mannich base carregado);
[053] Pureza de HPLC: 99,36 %;
[054] Impureza maior única: 0,29 %;
[055] Impurezas totais: 0,64 %;
[056] Teste: 100,5 %;
[057] Perda em secagem a 105 °C : 0,21 %;
[058] Faixa de fusão (°C): 128,1 - 129,2;
[059] Espectro de IR (cm-1): 2931, 2786, 1607, 1474, 1369, 1222, 1178, 1032, 737, 597;
[060] 1H - NMR (CDCI3, δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.50 (8H, bs), 3.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.98, 2.46 Hz), 7.19 - 7.20 (1H, d, J = 2.42 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, dt, J = 7.68, 1.56 Hz), 7.45 - 7.47 (1H, t, J = 7.50 Hz), 7.53 - 7.55 (1H, d, J = 9.00, Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, dd, J = 7.89, 1.54 Hz);
[061] 13C - NMR (CDCI3, δ ppm): 45.94, 53.07, 53.33, 55.17, 55.60, 103.28, 113.20, 113.69, 117.83, 120.42, 127.05, 127.69, 129.57, 131.16, 131.57, 134.48, 135.90, 138.09, 156.12;
[062] Massa [M+H]+: 478.1,480.1.
[063] Etapa (vi): Preparação de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola
[064] Carregado 182.5 Kg de etanol absoluto dentro de um reator a 20 °C - 35 °C. Então carregado 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]- 1H-indola (obtida na etapa acima, 32,02 Kg, 0,067 Kg Mole) sob agitação em um único lote a 20 °C - 35 °C (temperatura da massa), adicionada ácido metanossulfônico (13,9 Kg, 0,1446 Kg Mole) lentamente à massa de reação acima a partir de um tanque de contenção em 60 minutos, mantendo a temperatura da massa a 20 °C - 35 °C. Nenhuma solução clara foi obtida em qualquer estágio. A massa se tornou espessa, mas agitável. A massa de reação foi agitada por 24 horas mantendo a temperatura da massa entre 25 °C - 30 °C. A massa foi filtrada através de filtro do tipo nutsche sob uma atmosfera de nitrogênio e a mesma foi bem sugada. A pasta, assim obtida, foi lavada vigorosamente com 48 L de álcool etílico (lavagem de pasta), sugada e a pasta foi mais uma vez lavada com 18 L de álcool etílico (lavagem por pulverização) seguido por lavagem com n-hexano (27 L). A mesma foi seca por sucção para se obter 70,23 Kg pasta molhada. A pasta molhada foi obtida em um secador de bandeja e seca a 20 °C - 35 °C por 10 horas para se obter 49,43 Kg do produto (LOD: ~ 9,57 %).
[065] Peso de produto em base seca: 44,65 Kg
[066] Rendimento do sal: Quantitativa (com base em 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola carregado);
[067] Pureza de HPLC: 99,69 %;
[068] Impurezas totais: 0,31 %;
[069] Teor de sal: 27,39 %.
[070] Etapa (vii): Preparação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola
[071] Carregado 415 Kg de etanol aquoso (95 % etanol & 5 % água) dentro de um reator, seguido pela adição de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola (44,65 Kg, 0,0666 Kg Mole, obtida a partir da etapa acima) a 20 °C - 35 °C. Nesse meio tempo uma pasta de carbono foi preparada separadamente ao se adicionar 6.7 Kg de pó de carbono em 18 Kg de etanol aquoso (95 % etanol & 5 % água). Então a pasta de carbono foi transferida para o reator e a massa de reação foi aquecida a 75 °C - 80 °C por circular 80 °C - 90 °C de água quente na jaqueta do reator por 45 minutos. A massa foi filtrada quente em outro reator limpo, lavado o leito de carbono com 54.25 Kg de etanol aquoso (95% etanol & 5% água) a 75 °C - 80 °C. Os conteúdos do reator foram aquecidos a temperatura de refluxo (76 °C - 78 °C) por 30 minutos para se obter uma solução clara. A massa foi permitida resfriar por si só a 45 °C em 10 horas ao se aplicar ar comprimido na jaqueta do reator. A mesma foi adicionalmente resfriada a 10 °C - 15 °C com água fria circulada na jaqueta e mantida sob agitação por 3 horas. O material cristalino foi filtrado através de uma centrífuga e o material na centrífuga foi lavado com 18.6 Kg de etanol aquoso (95 % etanol & 5 % água) (10 °C - 15 °C) e seco por rotação. Todo o material foi seco a ar em um secador de bandeja por 14 horas a 20 °C - 35 °C. O material foi triturado, peneirado e coletado em poli saco para se obter 37,7 Kg do produto de título. O material uniforme foi amostrado para análise.
[072] Peso do produto seco : 37,7 Kg;
[073] Rendimento do sal: 82,2 %
[074] Pureza de HPLC: 99,7 %;
[075] Impureza única: 0,3 %;
[076] Teste: 99,9 %;
[077] Teor de umidade: 2,61 %;
[078] Teor de sal (Dimesilato): 27,56 %;
[079] Faixa de fusão (°C): 218,0 - 220,0;
[080] Espectro de IR (cm-1) : 3148, 3012, 1611, 1590, 1471, 1446, 1439, 1382, 1220, 1194, 1180, 1045, 775, 596;
[081] 1H - NMR (D2O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 2.89 (3H, s), 3.52 (8H, bs), 3.70 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.75 - 6.78 (1H, dd, J = 9.07, 2.02 Hz), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, dd, J = 7.79 Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, d, J = 7.94 Hz);
[082] 13C - NMR (δ ppm): 38.42, 42.79, 48.19, 50.35, 55.80, 102.57, 108.20, 113.72, 114.07, 119.62, 128.25, 128.56, 130.17, 131.80, 132.15, 135.28, 135.95, 156.21;
[083] Massa [M+H]+: 478, 480.
[084] Vantagens:
[085] No presente pedido de patente, um processo robusto e bem otimizado para a fabricação de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5- metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola é descrito. O referido processo é adequado para o processo de fabricação em larga escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola sem qualquer teste e erro.
[086] 2. Sal de dimesilado farmaceuticamente aceitável de base de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola foi fabricado utilizando materiais primas comercialmente oferecidas e economicamente viáveis.
[087] 3. O processo oferece purificação de base de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola por tratamento de ácido acético aquoso seguido por recristalização a partir de uma mistura de metanol e isopropanol para se livrar de impurezas indesejáveis proximamente relacionadas.
[088] 4. O processo descrito no presente pedido de patente não envolve purificações de coluna em qualquer estágio. Os métodos de cristalização foram desenvolvidos em cada estágio para se obter um produto puro, desse modo eliminando os itens de manipulação de material.
[089] 5. O processo envolves os produtos cristalinos em todos os estágios intermediários isolados. Portanto, o processo descrito é adequado para intensificação adicional a nível de toneladas.
Claims (12)
1. Processo para a produção em grande escaia de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indola de fórmula (i),
caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: Etapa (i): reagir 1-metilpiperazina de fórmula 1 
na presença de ácido acético e de um formaldeído aquoso de fórmula 2 a uma temperatura na faixa de 15 °C a 35 °C por um período de 1,5 horas a 2,5 horas para a obtenção do aduto Mannich; 
Etapa (ii): reagir o aduto Mannich com 5-metoxiindoia de fórmula 3 
na presença de metanol a uma temperatura na faixa de 15 °C a 40 °C por um período de 2.5 horas a 3.5 horas para a obtenção de 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metii]-1H" indola de fórmula 4; 
Etapa (iii): cristalizar 5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 4 em tolueno pelo aquecer a solução a 85 °C - 95 °C por um período de 1 hora, seguido pelo resfriamento da solução a 10 °C - 15 °C por um período de 3 horas; Etapa (iv): recristalizar 5-metoxi-3-[(4-metii-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 4 em tolueno por aquecer a solução a 95 °C -105 °C por um período de 2 hora, seguido por resfriar a solução a 10 °C - 15 °C por um período de 3 horas; Etapa (v): reagir a 5-metoxi-3-[(4-metil-1-pipθrazinil)metil]-1H-indola cristalina acima obtida de fórmula 4 com cloreto de 2-bromobenzenosulfonila de fórmula 5; 
na presença de tetrahidrofurano e hidróxido de potássio a uma temperatura na faixa de 20 °C a 40 °C por um período de 3,5 horas a 4,5 horas para a obtenção de 1-[(2- bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola de fórmula 6; 
Etapa (vi): converter 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metiI-1- piperazinil) metil]-1 H-indola de fórmula 6 na presença de etanol e ácido metanossulfônico a uma temperatura na faixa de 15 °C a 35 °C por um período de 18 horas a 24 horas para a obtenção de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1 H-indola de fórmula 7;
< Etapa (vii): converter o dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi- 3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indola de fórmula 7 na presença de etanol aquoso e pasta de carbono a uma temperatura na faixa de 75 °C a 85 °C por um período de 0,5 horas - 1,5 horas para a obtenção de monohidrato de dimesilato de 1-[(2- bromofenii)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indola de fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (i) é 20 °C a 30 °C.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (i) é 2 horas.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (ii) é 20 °C a 35 °C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (ii) é 3 horas.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (v) é 25 °C a 35 °C.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (v) é 4 horas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio fato que a temperatura usada na Etapa (vi) é 25 °C a 30 °C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (vi) é 24 horas.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (vii) é 75 °C a 80 °C.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (vii) é 45 minutos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a pureza do monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indola é maior que 99 %.
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