JP6629322B2 - １−［（２−ブロモフェニル）スルフォニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１ｈ−インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物及びその活性代謝産物のジメシレート二水和物の塩 - Google Patents
１−［（２−ブロモフェニル）スルフォニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１ｈ−インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物及びその活性代謝産物のジメシレート二水和物の塩 Download PDFInfo
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Description
本発明は、以下の構造
を有する1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物を特定する。
本発明はまた、以下の構造
を有する式(I)のジメシレート二水和物塩を特定する。
式(I)及び式(II)の化合物は、5-HT6受容体アンタゴニストが関連する様々な障害の治療において有用である。
5-HT6受容体は、アルツハイマー病(AD)及び統合失調症の治療のための向知性薬の開発の可能性のある治療標的の一つである。5-HT6受容体は、専ら、学習と記憶に重要な領域である中枢神経系において局在している。近年、いくつかの研究において、5-HT6受容体アンタゴニストが動物モデルにおける認知に有益な効果を示すことが報告されている(Brain Research, 1997, 746, 207-219; Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907; International Review of Neurobiology Volume 96, 2011, 27-47 及び Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334a)。
スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッドは、AD並びに注意欠陥/多動障害、パーキンソン病及び統合失調症等の他の記憶及び認知障害の対症療法を意図した5-HT6受容体選択的アンタゴニストである、1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を開発している。1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール及びその医薬として許容可能な塩は、国際公開公報2004/048330において、Ramakrishnaらによって開示された。
Brain Research, 1997, 746, 207-219
Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907
1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物は、すでに臨床試験のフェーズIを完了している。フェーズIの臨床試験結果に基づき、我々は、ヒトのボランティアにおいて、式(I)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールが1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物であることを確認した。
1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の代謝産物を開発し理解することは、科学の進歩の上で望ましいことであり、この化合物を商業化する上で必要なステップである。従って、1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の代謝と代謝産物を理解する必要がある。
活性代謝産物の医薬的性質と有効性を向上させるため、我々は、1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールに対して、塩選択プログラムを実施した。得られた結果に基づき、式(II)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールのジメシレート二水和物塩が、式(I)の化合物の更なる開発のために選択される。
本発明は、以下の構造
を有する1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物を特定する。
本発明はまた、以下の構造
を有する式(I)のジメシレート二水和物塩を特定する。
本発明は、式(I)及び式(II)の化合物の治療的有効量の使用、5-HT6受容体アンタゴニストに関連する様々な障害の治療における医薬の製造に関する。
とりわけ、式(I)及び式(II)の化合物は、AD、注意欠陥/多動障害、パーキンソン病及び統合失調症等の様々な障害の治療に有用である。
別の態様において、本発明は、式(I)及び式(II)の化合物の治療有効量を医薬として許容可能な賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、式(I)及び式(II)の化合物を使用する治療法に関する。
更に別の態様において、本発明はさらに、式(I)及び式(II)の化合物を調製する方法に関する。
発明の詳細な説明
用語「アンタゴニスト」は、完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを意味する。
用語「アンタゴニスト」は、完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを意味する。
用語「代謝産物」は、代謝により産生される物質を意味する。
表現「治療有効量」は、 (i) 本明細書における特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii) 本明細書における特定の疾患、状態又は障害の一つ又は複数の症状を取り除く、(iii) 本明細書における特定の疾患、状態又は障害の一つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量と定義する。
市販の試薬、更なる精製を行うことなく使用することができた。室温は25〜40oCを意味する。特に記載しない限り、マススペクトルはすべてESI条件を使用して得た。1H-NMRスペクトルは、ブルカー(Burker)社の装置で、400 MHzで記録した。 重水素化クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキシドは、溶媒として使用した。TMSは、内部参照標準として使用した。化学シフト値はparts per million(δ)値で表す。以下の略語は、NMRシグナルについて多用される: s=シングレット(singlet)、bs=ブロードシングレット(broad singlet)、d=ダブレット(doublet)、 t=トリプレット(triplet)、q=カルテット(quartet)、qui=クインテット(quintet)、h=ヘプテット(heptet)、dd=ダブルダブレッと(double doublet)、 dt=ダブルトリプレット(double triplet)、tt=トリプレットオブトリプレット(triplet of triplets), m=マルチプレット(multiplet)。クロマトグラフィーは、100 〜200メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧力条件下(フラッシュクロマトグラフィー)で実施するカラムクロマトグラフィーを意味する。
血漿サンプルの生物学的分析は、以下に記載の通り、LC-MS/MS法を用いて実施した
固相抽出:
ウォーターズにより供給された、SPEカートリッジOasis HLB 1cc、30 mg (品番#WAT058951) を固相抽出に使用した。
固相抽出:
ウォーターズにより供給された、SPEカートリッジOasis HLB 1cc、30 mg (品番#WAT058951) を固相抽出に使用した。
クロマトグラフィー分離:
分析カラム: Zorbax Eclipse XDB C8, 4.6 x 150.0 mm, 5.0 μm
移動相: A: 10mM酢酸アンモニウム(ギ酸でpH4.0 ± 0.3に調整したもの)、B: アセトニトリル(100%, v/v)
分析カラム: Zorbax Eclipse XDB C8, 4.6 x 150.0 mm, 5.0 μm
移動相: A: 10mM酢酸アンモニウム(ギ酸でpH4.0 ± 0.3に調整したもの)、B: アセトニトリル(100%, v/v)
LC-MSは以下の表に記載した条件下で行った:
医薬組成物
式(I)及び式(II)の化合物を治療において使用するため、それらは標準的な薬学の実務に従って、医薬組成物へと正常に製剤化されるだろう。
式(I)及び式(II)の化合物を治療において使用するため、それらは標準的な薬学の実務に従って、医薬組成物へと正常に製剤化されるだろう。
本発明の医薬組成物は一つ又は複数の医薬として許容可能な賦形剤を使用し、従来の方法で製剤化されてよい。医薬として許容可能な賦形剤は担体又は希釈剤である。従って、本発明の活性化合物は、経口投薬用に製剤化されてよい。このような医薬組成物及びその調製方法は当業者に周知である(The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy、 第21版、 Williams & Wilkins, 2006年)。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重篤度等の要因並びに他の要因により変化しうる。従って、式(I)及び式(II)の化合物の薬学的有効量に関するすべての参照は、上記の要因を参照する。
調製方法
式(I)の化合物は以下に示すスキームIを用いて調製することができる:
式(I)の化合物は以下に示すスキームIを用いて調製することができる:
ステップ(i): 式1のN-Bocピペラジンを酢酸及び式2のホルムアルデヒド水溶液の存在下で反応させて、マンニッヒ付加物を得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(ii):(上記のステップで得られた)マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3の5-メトキシインドールと反応させ、式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(iii):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、さらにn-ヘキサンを用いて精製する。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、テトラヒドロフラン及び水酸化カリウムの存在下で式5の2-ブロモフェニルスルフォニルクロリドと反応させ、式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(v):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノール中に溶解し、当該溶液を68℃〜70.5℃の範囲の温度で加熱し、透き通った溶液を得るまで1.5時間〜2時間撹拌し、続いて溶液を16℃〜18℃に冷却し、式6の精製物を得るまで45分〜1.5時間撹拌することにより、さらに精製する;
ステップ(vi):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、無水エタノール及び塩酸水溶液の存在下で転換させ、式8の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドを得る。反応温度は30℃〜48℃、好ましくは32℃〜42℃の範囲であってよい。反応の持続時間は6〜10時間、好ましくは6〜8時間の範囲であってよい;
ステップ(vii): 上記で得られた式8の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドを水に溶解させ、40% (w/w)苛性アルカリ水溶液を添加することによりpH10.5〜11に塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、式(I)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る。
式(II)の化合物は以下に示すスキームIIを用いて調製することができる:
ステップ(i): 式1のN-Bocピペラジンを酢酸及び式2のホルムアルデヒド水溶液の存在下で反応させて、マンニッヒ付加物を得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
(上記のステップで得られた)マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3の5-メトキシインドールと反応させ、式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(iii): 上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、さらにn-ヘキサンを用いて精製する。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、テトラヒドロフラン及び水酸化カリウムの存在下で式5の2-ブロモフェニルスルフォニルクロリドと反応させ、式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は45分〜1.5時間の範囲、好ましくは1時間であってよい;
ステップ(v):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノール中に溶解し、当該溶液を68℃〜70.5℃の範囲の温度で加熱し、透き通った溶液を得るまで1.5時間〜2時間撹拌し、続いて溶液を16℃〜18℃に冷却し、式6の精製物を得るまで45分〜1.5時間撹拌することにより、さらに精製する。
ステップ(vi): 上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、アセトン及び式7のメタンスルホン酸の存在下で転換させ、式9の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートを得る。反応温度は20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲であってよい。反応の持続時間は3.5〜4時間、好ましくは4時間であってよい;
ステップ(vii):上記で得られた式9の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートを水及びアセトンに溶解し、当該溶液を55oC〜60oCに加熱し、続いて溶液を30℃〜35℃に冷却し、1.5時間〜2.5時間10℃〜12℃にさらに冷却し、式(II)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート二水和物を得る。
実施例1: 1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの調製
ステップ(i)及び(ii): 3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールの調製
ステップ(i):脱イオン水(demineralized water (DM water)) (660 mL)及びN-Bocピペラジン(150.0グラム, 0.8034モル)を、機械的撹拌機とポケット温度計が付属した2リットルの三首丸底フラスコに入れた。内容物を25℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た。次いで、10分間25℃以下に温度を維持しながら、酢酸(32.5 mL, 0.5416モル)を内容物に添加した。添加終了後、透明な溶液を25℃で30分間撹拌した。
上記の25℃において撹拌された内容物に対し、ホルムアルデヒド水溶液(81 mL, 30 % w/v, 0.81 モル)を、内容物の温度を25℃未満に維持しながら、30分間にわたり添加漏斗を介してゆっくり添加した。添加中、白色のスラリー部分が形成された。得られた白色スラリーを、更に1時間25℃〜30℃で撹拌した。メタノール(MeOH) (300 mL)を上記内容物に添加し、透明の溶液を得た。溶液をさらに25℃で30分間撹拌し、マンニッヒ付加物を得た。
ステップ(ii):5-メトキシインドール(106.4グラム, 0.7238モル)及びメタノール(550 mL)を四首丸底フラスコに満たした。内容物を25℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た後、内容物を18〜20℃に冷却した。(上記ステップで調製された)マンニッヒ付加物を、内容物の温度を20℃未満に維持しながら、1時間にわたり添加漏斗を介してフラスコに添加した。薄層クロマトグラフィー(TLC)で反応の進行をモニターしながら、内容物を25〜30℃で1時間更に撹拌した。
反応完了(1時間)後、脱イオン水(2.2リットル)及び酢酸エチル(1リットル)を反応物に添加し、内容物の温度を20〜24℃に維持したまま苛性アルカリ溶液(80 mL)でpHを10.5に調整した(pH試験紙で)。有機(生成物)層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液(300ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層は濾過されて硫酸ナトリウムを含まず、これを減圧下で濃縮した。n-ヘキサン(300 mL)を残余に添加し、酢酸エチルの痕跡を除去するためにさらに真空下で濃縮し272.2グラムの技術的生成物を得た。
純度: 96.16 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.44 (4H, bm), 3.41 - 3.43 (4H, bm), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.75, 2.23 Hz), 7.10 (1H, d, J = 0.96 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.24 - 7.26 (1H, d), 8.04 (1H, bs);
質量 [M+H]+: 346.2.
純度: 96.16 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.44 (4H, bm), 3.41 - 3.43 (4H, bm), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.75, 2.23 Hz), 7.10 (1H, d, J = 0.96 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.24 - 7.26 (1H, d), 8.04 (1H, bs);
質量 [M+H]+: 346.2.
ステップ(iii):3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールの精製
n-ヘキサン(1.25リットル)を温度計ポケット及び機械的撹拌機を備える2リットルの四首丸底フラスコに取り、上で得られた技術的化合物(270.9グラム)を入れた。内容物を25℃で1時間撹拌した。生成物を、真空下で、ブフナー漏斗を通して濾過した。化合物をn-ヘキサン(2 x 125 mL)で洗浄し、ウェルを吸引し、25℃で20時間風乾して240.0グラムの上記表題の化合物を得た。
収率96％;
純度97.09％
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, s), 3.43 (4H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.08 - 7.09 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 8.77 Hz), 8.25 (1H, bs);
質量[M+H]+: 346.2.
n-ヘキサン(1.25リットル)を温度計ポケット及び機械的撹拌機を備える2リットルの四首丸底フラスコに取り、上で得られた技術的化合物(270.9グラム)を入れた。内容物を25℃で1時間撹拌した。生成物を、真空下で、ブフナー漏斗を通して濾過した。化合物をn-ヘキサン(2 x 125 mL)で洗浄し、ウェルを吸引し、25℃で20時間風乾して240.0グラムの上記表題の化合物を得た。
収率96％;
純度97.09％
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, s), 3.43 (4H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.08 - 7.09 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 8.77 Hz), 8.25 (1H, bs);
質量[M+H]+: 346.2.
ステップ(iv): 1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールの調製
テトラヒドロフラン(THF)(4.6リットル)を25℃の反応器内に入れ、次いで粉末水酸化カリウム(860.6グラム, 85 %, 13.06モル)を、25℃で撹拌しながら添加した。THF(3リットル)を、機械的撹拌機とポケット温度計が付属した5リットルの三首丸底フラスコに入れた。(上記ステップで得られた)3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドール(1287.7グラム, 3.7324モル)を、25℃でフラスコに入れ、内容物がすべて溶解するようによく撹拌した。その後、調製した透明な3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドール溶液を、撹拌しながら、25℃未満に維持しつつ、ゆっくりと水酸化カリウムを含む反応器に移した。添加終了後、反応物を25℃で2時間撹拌した。THF(2.0リットル)中に溶解した2-ブロモフェニルスルフォニルクロリド(1293.04グラム、5.062モル)の溶液を、30分間一定速度で添加漏斗を介して、温度を20〜32℃に維持したまま反応物に添加した。反応は、本質的に発熱性であった。反応物を、25〜30℃で1時間更に撹拌した。
反応が進行するにつれて、塩化カリウムが形成されるため、反応物は濃くなった。反応の進行をTLC(溶出系:酢酸エチル)でモニターし、その生成物は比較的非極性であった。出発材料は、TLCの通り存在しなかった。2-ブロモフェニルスルフォニルクロリド(52.5グラム、THF100mlに溶解)の第二ロットを28℃で反応物に添加し、さらに1時間28℃で撹拌し、反応を確実に完了させた。反応物を清潔なカーボイに取り込んだ。
冷水(40リットル)を清潔な反応器に入れ、カーボイに取り込んだ反応物を撹拌しながら反応器に入れて急冷した。得られた溶液のpHは11.5(pH試験紙で)であった。生成物を酢酸エチルで抽出した(15リットル+7.5リットル+7.5リットル)。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液(2 x 5 L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の総体積は30リットルであった。有機層のごく一部を実験室で濃縮し、得られた固体を技術的生成物の品質チェックのために分析した。
純度: 91.46 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 - 2.43 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, m), 7.18 - 7.19 (1H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.76 Hz);
質量 [M+H]+: 564.3, 566.4.
純度: 91.46 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 - 2.43 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, m), 7.18 - 7.19 (1H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.76 Hz);
質量 [M+H]+: 564.3, 566.4.
有機層を更なる後処理のために採取し、技術的生成物を単離することなく精製した。
ステップ(v): 1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールの精製
前記有機層をフィルター濾過(30リットル)し、反応器に入れた。溶媒を真空下40〜45℃で蒸留して除去し、固体を得た。イソプロパノール(14リットル)及びメタノール(7リットル)を、固体生成物を含む反応器に入れた。反応内容物を撹拌しながら還流温度(70.5℃)まで加熱し、更に還流しながら2時間を撹拌し、透明な溶液の形成を確認した。
反応物をその後、ジャケット内で(in the jacket)室温の水を循環させながらゆっくりと室温まで冷却した(30分間)。更に18度まで冷却し、1時間撹拌した。生成物を遠心分離し、遠心分離物中の塊をイソプロパノール/メタノール混合物(1.6リットル+0.8リットル)で洗浄した。ウェルを吸引し、箱型乾燥機中で、40〜45℃で4時間風乾した。
化合物の質量:1554.8グラム、クリーム色の結晶性粉末、収率: 77.7 %
純度: 99.42 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.34, 2.09 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, t, J = 7.14 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, t, J = 7.56 Hz), 7.52 - 7.55 (1H, d, J = 8.95 Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.87 Hz); Mass: [M+H]+: 564.3, 566.3.
化合物の質量:1554.8グラム、クリーム色の結晶性粉末、収率: 77.7 %
純度: 99.42 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.34, 2.09 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, t, J = 7.14 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, t, J = 7.56 Hz), 7.52 - 7.55 (1H, d, J = 8.95 Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.87 Hz); Mass: [M+H]+: 564.3, 566.3.
ステップ(vi):1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドの調製
1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-t-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール(20.2グラム、0.03578 M、上記ステップで得られたもの)を250mlの無水エタノールに25℃で懸濁し、その後20mLの30％(w/w)塩酸水溶液を撹拌しながら30分かけて滴下すると、透明な溶液が得られた。反応は発熱性であり、温度は38℃まで上昇した。反応物を還流しながら更に4時間加熱した。この段階中に固体が分離された。反応物を還流しながら更に二時間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。反応完了後、反応物を25℃に冷却し、吸引しながら固体をフィルター濾過した。フィルター上の固体を30ｍLの無水エタノールで洗浄し、固体を回転真空下で40〜45℃で1時間乾燥させ、1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリド(19.28グラム)を得た。
純度: 99.8 %,
質量: [M+H]+: 464.2, 466.2.
純度: 99.8 %,
質量: [M+H]+: 464.2, 466.2.
ステップ(vii): 1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの調製
上記で得られた化合物(19.09グラム)を脱イオン水(300ml)に懸濁し、15〜20℃に冷却した。内容物の温度を窒素雰囲気下で20oC未満に維持したまま、40 % (w/w)苛性アルカリ溶液を添加してpH10.5〜11.0を10.5となるよう内容物を塩基性化した。生成物を酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転真空下で40〜45℃で溶媒を除去し、表題の化合物(15.91グラム)を得た。収率:96.4％
純度:99.89 %,
DSC (5 oC / 分): 99.6 oC;
TGA (5 oC / 分): 0.76 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85 (1H, s), 2.44 (4H, bs), 2.86 - 2.88 (4H, t), 3.59 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.82 - 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.45 Hz), 7.20 - 7.21 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, dt, J = 7.48 Hz), 7.41 - 7.44 (1H, t), 7.52 - 7.54 (1H, d, J = 7.65 Hz), 7.62 - 7.64 (2H, m), 8.01 - 8.03 (1H, dd, J = 7.98, 1.15 Hz);
質量: [M+H]+: 464.2, 466.2.
純度:99.89 %,
DSC (5 oC / 分): 99.6 oC;
TGA (5 oC / 分): 0.76 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85 (1H, s), 2.44 (4H, bs), 2.86 - 2.88 (4H, t), 3.59 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.82 - 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.45 Hz), 7.20 - 7.21 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, dt, J = 7.48 Hz), 7.41 - 7.44 (1H, t), 7.52 - 7.54 (1H, d, J = 7.65 Hz), 7.62 - 7.64 (2H, m), 8.01 - 8.03 (1H, dd, J = 7.98, 1.15 Hz);
質量: [M+H]+: 464.2, 466.2.
実施例2:1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート二水和物の調製
ステップ (i)及び(ii):3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールの調製
ステップ(i):
脱イオン水(DM水)(660mL)及びN-Bocピペラジン(150.0グラム、0.8034モル)を機械的撹拌機とポケット温度計が付属した2リットルの三首丸底フラスコに入れた。内容物を25℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た。次いで、10分間25℃以下に温度を維持しながら、酢酸(32.5 mL, 0.5416モル)を内容物に添加した。添加終了後、透明な溶液を25℃で30分間撹拌した。
脱イオン水(DM水)(660mL)及びN-Bocピペラジン(150.0グラム、0.8034モル)を機械的撹拌機とポケット温度計が付属した2リットルの三首丸底フラスコに入れた。内容物を25℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た。次いで、10分間25℃以下に温度を維持しながら、酢酸(32.5 mL, 0.5416モル)を内容物に添加した。添加終了後、透明な溶液を25℃で30分間撹拌した。
25℃において撹拌された溶液に対し、ホルムアルデヒド溶液(81 mL, 30 % w/v, 0.81 モル)を、内容物の温度を25℃未満に維持しながら、30分間にわたり添加漏斗を介してゆっくり添加した。添加中、白色のスラリー部分が形成された。得られた白色スラリーを、更に1時間25℃〜30℃で撹拌した。メタノール(MeOH) (300 mL)を上記スラリーに添加し、透明の溶液を得た。溶液をさらに25℃で30分間撹拌し、マンニッヒ付加物を得た。
ステップ(ii):5-メトキシインドール(106.4グラム, 0.7238モル)及びメタノール(550 mL)を四首丸底フラスコに入れた。内容物を25℃で10分間撹拌し、透明な溶液を得た後、内容物を18〜20℃に冷却した。(上記ステップで調製された)マンニッヒ付加物を、内容物の温度を20℃未満に維持しながら、1時間にわたり添加漏斗を介してフラスコに添加した。薄層クロマトグラフィー(TLC)で反応の進行をモニターしながら、内容物を25〜30℃で1時間更に撹拌した。
反応(1時間)完了後、脱イオン水(2.2リットル)及び酢酸エチル(1リットル)を反応物に添加し、内容物の温度を20〜24oCに維持したまま苛性アルカリ溶液(80 mL)でpHを10.5に調整した(pH試験紙で)。有機(生成物)層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液(300ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をフィルター濾過して硫酸ナトリウムを含まないものとし、これを減圧下で濃縮した。n-ヘキサン(300 mL)を残余に添加し、酢酸エチルの痕跡を除去するためにさらに真空下で濃縮し272.2グラムの技術的生成物を得た。
純度: 96.16 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.44 (4H, bm), 3.41 - 3.43 (4H, bm), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.75, 2.23 Hz), 7.10 (1H, d, J = 0.96 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.24 - 7.26 (1H, d), 8.04 (1H, bs);
質量 [M+H]+: 346.2.
純度: 96.16 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.44 (4H, bm), 3.41 - 3.43 (4H, bm), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.75, 2.23 Hz), 7.10 (1H, d, J = 0.96 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.24 - 7.26 (1H, d), 8.04 (1H, bs);
質量 [M+H]+: 346.2.
ステップ(iii):3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールの精製
n-ヘキサン(1.25リットル)を温度計ポケット及び機械的撹拌機を備える2リットルの四首丸底フラスコに取り、上記で得られた技術的化合物(270.9グラム)を満たした。内容物を25℃で1時間撹拌した。生成物を、真空下で、ブフナー漏斗を通して濾過した。化合物をn-ヘキサン(2 x 125 mL)で洗浄し、ウェルを吸引し、25℃で20時間風乾して240.0グラムの上記表題の化合物を得た。収率: 96 %;
純度: 97.09 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, s), 3.43 (4H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.08 - 7.09 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 8.77 Hz), 8.25 (1H, bs);
質量[M+H]+: 346.2.
純度: 97.09 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, s), 3.43 (4H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.85 - 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.08 - 7.09 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 8.77 Hz), 8.25 (1H, bs);
質量[M+H]+: 346.2.
ステップ(iv):1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールの調製
テトラヒドロフラン(THF)(4.6リットル)を25℃の反応器内に入れ、次いで粉末水酸化カリウム(860.6グラム, 85 %, 13.06モル)を、25℃で撹拌しながら添加した。THF(3リットル)を、機械的撹拌機とポケット温度計が付属した5リットルの三首丸底フラスコに入れた。上記ステップで得られた3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドール(1287.7グラム, 3.7324モル)を、25℃でフラスコに入れ、内容物が完全に溶解するようによく撹拌した。その後、上記の通り調製した透明な3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドール溶液を、撹拌しながら、内容物の温度を25℃未満に維持し、ゆっくりと水酸化カリウムを含む反応器に移した。添加終了後、反応物を25℃で2時間撹拌した。THF(2.0リットル)中に溶解した2-ブロモフェニルスルフォニルクロリド(1293.04グラム、5.062モル)の溶液を、30分間一定速度で添加漏斗を介して、温度を20〜32℃に維持したまま反応物に添加した。反応は、本質的に発熱性であった。内容物を、25〜30℃で1時間更に撹拌した。
反応が進行するにつれて、塩化カリウムが形成されるため、反応物は濃くなった。反応の進行をTLC(溶出系:酢酸エチル)でモニターし、その生成物は比較的非極性であった。出発材料は、TLCの通り存在しなかった。2-ブロモフェニルスルフォニルクロリド(52.5グラム、THF100mlに溶解)の第二ロットを28℃で反応物に添加し、さらに1時間28℃で撹拌し、反応の完了を確認した。反応物を清潔なカーボイに取り込んだ。
冷水(40リットル)を清潔な反応器に入れ、カーボイに取り込んだ反応物を反応器内で撹拌しながら急冷した。得られた溶液のpHは11.5(pH試験紙で)であった。生成物を酢酸エチルで抽出した(15リットル+7.5リットル+7.5リットル)。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液(2 x 5 L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の総体積は30リットルであった。有機層のごく一部を実験室で濃縮し、得られた固体を技術的生成物の品質チェックのために分析した。
純度: 91.46 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 - 2.43 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, m), 7.18 - 7.19 (1H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.76 Hz);
質量 [M+H]+: 564.3, 566.4.
純度: 91.46 %;
1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 - 2.43 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, m), 7.18 - 7.19 (1H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.76 Hz);
質量 [M+H]+: 564.3, 566.4.
有機層を更なる後処理のために採取し、技術的生成物を単離することなく精製した。
ステップ(v):1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールの精製
前記有機層をフィルター濾過(30リットル)し、反応器に入れた。溶媒を真空下40〜45℃で蒸留して除去し、固体を得た。イソプロパノール(14リットル)及びメタノール(7リットル)を、固体生成物を含む反応器に入れた。反応内容物を撹拌しながら還流温度(70.5℃)まで加熱し、更に還流しながら2時間内容物を撹拌し、透明な溶液の形成を確認した。
反応物をその後、ジャケット内で(in the jacket)室温の水を循環させながらゆっくりと室温まで冷却した(30分間)。更に18度まで冷却し、1時間撹拌した。生成物を遠心分離し、遠心分離物中の塊をイソプロパノール/メタノール混合物(1.6リットル+0.8リットル)で洗浄した。ウェルを吸引し、箱型乾燥機中で、40〜45℃で4時間風乾した。
化合物の質量:1554.8グラム、クリーム色の結晶性粉末、収率: 77.7 % 、純度: 99.42 %; 1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.34, 2.09 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, t, J = 7.14 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, t, J = 7.56 Hz), 7.52 - 7.55 (1H, d, J = 8.95 Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.87 Hz); Mass: [M+H]+: 564.3, 566.3.
化合物の質量:1554.8グラム、クリーム色の結晶性粉末、収率: 77.7 % 、純度: 99.42 %; 1H - NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (9H, s), 2.42 (4H, bs), 3.42 (4H, bs), 3.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.34, 2.09 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, t, J = 7.14 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, t, J = 7.56 Hz), 7.52 - 7.55 (1H, d, J = 8.95 Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.06 - 8.08 (1H, d, J = 7.87 Hz); Mass: [M+H]+: 564.3, 566.3.
ステップ(vi):1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートの調製
1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドール (上記ステップで得られた、1540グラム、2.73モル) をアセトン(30.8リットル)中に溶解し、グラスライニング製反応器に入れた。反応物の温度を還流温度(56 oC) に上昇させた。アセトン(6L)で希釈したメタンスルホン酸(920 グラム、9.57モル) を、還流温度で、30分にわたってゆっくりと添加漏斗を介して上記反応物に添加した。添加中、活発な還流が観察された。メタンスルホン酸の添加の前後において、反応物は透明な溶液であった。還流しながら90分以下撹拌した後、固体の厚い塊が分離された。反応の進行はTLCでモニターした。反応は4時間で完了した。その後反応物を25℃に冷却し、更に25℃で2時間撹拌した。生成物を真空下でnutsche フィルターを用いて濾過した。nutsche フィルター上の生成物をアセトン(8リットル)で洗浄した。生成物をトレイに載せ、箱型乾燥機中で、30〜35℃で4時間風乾させた。生成物の質量:1.61 kg (桃色がかった白色).
収率: 90 %;
塩含有量(ジメシレート):32.1 % w/w;
純度: 99.97 %;
1H - NMR (D2O, δ ppm): 2.64 (6H, s), 3.48 (4H, bs), 3.53 (4H, bs), 3.70 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.75 - 6.78 (1H, dd, J = 8.97, 1.92 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.78 Hz), 7.32 - 7.34 (1H, t, J = 9.28 Hz), 7.34 - 7.38 (1H, t, J = 7.63 Hz), 7.44 - 7.48 (1H, d, J = 7.76 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, d, J = 7.85 Hz), 8.06 (1H, s), 8.15 - 8.17 (2H, d, J = 7.87 Hz);
質量[M+H]+: 464.2, 466.2.
収率: 90 %;
塩含有量(ジメシレート):32.1 % w/w;
純度: 99.97 %;
1H - NMR (D2O, δ ppm): 2.64 (6H, s), 3.48 (4H, bs), 3.53 (4H, bs), 3.70 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.75 - 6.78 (1H, dd, J = 8.97, 1.92 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.78 Hz), 7.32 - 7.34 (1H, t, J = 9.28 Hz), 7.34 - 7.38 (1H, t, J = 7.63 Hz), 7.44 - 7.48 (1H, d, J = 7.76 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, d, J = 7.85 Hz), 8.06 (1H, s), 8.15 - 8.17 (2H, d, J = 7.87 Hz);
質量[M+H]+: 464.2, 466.2.
(vii):1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート二水和物の調製
アセトン(24.15 L)を25〜30℃でグラスライニング製反応器に入れ、次いで(上記ステップで得られた)1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート(1.61kg)及び得られた反応物を、撹拌してスラリーを得た。脱イオン水(4.0 L)を反応器に添加し、その後内容物の温度を還流温度(56.0〜57.5℃)に上昇させた。還流で透明な液体を得た。それは15分間維持された。内容物を45〜50℃に冷却し、活性炭(161グラム)を内容物に添加し、還流温度で内容物を45分間撹拌した。熱いうちに、50℃に維持した別の反応器へと濾過した。透明な濾過液を窒素ブランケット下で、放冷させた。濾過液の温度が44℃以下の時、固体が分離した。濾過液を室温(30〜35℃)まで冷却し、その後さらに2時間、10〜12℃に冷却した。 生成物を遠心分離し、アセトン(5L)で洗浄し、ウェルを吸引した。濡れた生成物(質量1.5kg) をトレイに広げ、箱型乾燥機中で、40〜45℃で7.5時間、有機揮発性不純物が許容限界以下となるまで風乾した。
得られた乾燥生成物の質量: 1.3 Kg.
収率: ~ 76.5 %
純度: 99.98 %;
融解範囲(℃): 203.8 - 205.3;
塩含有量(ジメシレート): 28.26 %;
水分含量: 5.2 %;
TGA: 4.9 %;
1H - NMR (D2O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 3.48 (8H, bm), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.77 - 6.80 (1H, dd, J = 9.18, 2.24 Hz), 7.12 - 7.13 (1H, d, J = 2.12 Hz), 7.35 - 7.37 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.37 - 7.41 (1H, t, J = 7.98 Hz), 7.46 - 7.50 (1H, t, J = 7.66 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, d, J = 7.86 Hz), 8.06 (1H, s), 8.17 - 8.20 (1H, dd, J = 7.95, 0.87 Hz),
質量 [M+H]+: 464.2, 466.1;
得られた乾燥生成物の質量: 1.3 Kg.
収率: ~ 76.5 %
純度: 99.98 %;
融解範囲(℃): 203.8 - 205.3;
塩含有量(ジメシレート): 28.26 %;
水分含量: 5.2 %;
TGA: 4.9 %;
1H - NMR (D2O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 3.48 (8H, bm), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.77 - 6.80 (1H, dd, J = 9.18, 2.24 Hz), 7.12 - 7.13 (1H, d, J = 2.12 Hz), 7.35 - 7.37 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.37 - 7.41 (1H, t, J = 7.98 Hz), 7.46 - 7.50 (1H, t, J = 7.66 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, d, J = 7.86 Hz), 8.06 (1H, s), 8.17 - 8.20 (1H, dd, J = 7.95, 0.87 Hz),
質量 [M+H]+: 464.2, 466.1;
生物学的アッセイ
実施例3：ヒト5-HT6受容体の機能アッセイ
実施例3：ヒト5-HT6受容体の機能アッセイ
式(I)及び式(II)の化合物の薬理学的データは、以下の実験手順に従って試験することができる。
材料と方法
受容体供給源:CHOK1細胞で発現させたヒト組み換え体
参照アゴニスト:セロトニン(5-HT)
最終リガンド濃度: 10 μM以下
受容体供給源:CHOK1細胞で発現させたヒト組み換え体
参照アゴニスト:セロトニン(5-HT)
最終リガンド濃度: 10 μM以下
インキュベート条件:
細胞ベースのレポーター遺伝子機能アッセイは、検証された細胞株を使用して実施する。細胞を播種し、完全培地で一晩インキュベートする。翌日、細胞を無血清培地(無血清Ham’s F12)で18〜24時間インキュベートする。OptiMEM培地中で、10μMのセロトニン及び化合物(1〜10μM)と共に細胞を4時間インキュベートすることにより、アッセイを実施する。細胞を収集し、リシスバッファーで溶解し、Perkin Elmer Victor Light Luminometerを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。結合親和性(Kb)値を、光単位(発光量)として測定されたレポーター活性を用いて決定し、分析プログラムPrism 4(GraphPad software)で非線形回帰分析を用いて分析する。
細胞ベースのレポーター遺伝子機能アッセイは、検証された細胞株を使用して実施する。細胞を播種し、完全培地で一晩インキュベートする。翌日、細胞を無血清培地(無血清Ham’s F12)で18〜24時間インキュベートする。OptiMEM培地中で、10μMのセロトニン及び化合物(1〜10μM)と共に細胞を4時間インキュベートすることにより、アッセイを実施する。細胞を収集し、リシスバッファーで溶解し、Perkin Elmer Victor Light Luminometerを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。結合親和性(Kb)値を、光単位(発光量)として測定されたレポーター活性を用いて決定し、分析プログラムPrism 4(GraphPad software)で非線形回帰分析を用いて分析する。
参考文献:Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117; British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
実施例4：八方向放射状迷路
このモデルを用いて、本発明の式（I）および式（II）の認知増強特性を評価した。
八方向放射状迷路は、直径45センチメートルの中心ハブから成る。各アームの寸法は、42.5×15×24センチメートルであった。迷路は、地面から1メートルの高さに引き上げた。動物は自由摂食重量の約85％に達するまで食餌制限に置かれた。この食餌制限の期間中、動物を新規飼料(ペレット)に慣れさせた。ラットが自由摂食重量の約85％に達した時点から、1日目及び2日目にラットを自由迷路に慣れさせた。ペレットを食べなかった動物は、試験から除外した。2日目に動物を無作為化した。後日、群ごとに治療を施した。各動物を個別に10分間迷路に導入した。アームには一度だけ餌が置かれ、動物は、再度アームに進入すると報酬が得られないというルールを学習しなければならなかった。ラットが16回アームに入るか、10分間が経過した時点、又はすべてのペレットが食べられた時点で試験を終了した。アーム進入はソフトウェアを使用して記録した。
Claims (10)
1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の活性代謝産物である、式(I)
を有する、1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール。
ステップ(i): 式1のN-Bocピペラジン
を酢酸及び式2
のホルムアルデヒド水溶液の存在下で反応させて、マンニッヒ付加物を得る工程
ステップ(ii):前記マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3
の5-メトキシインドールと反応させ、式4
の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを得る工程、
ステップ(iii): 式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、n-ヘキサンを用いて精製する工程、
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、水酸化カリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で式5
の2-ブロモフェニルスルフォニルクロリドと反応させ、式6
の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを得る工程、
ステップ(v):式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノールを用いて精製する工程、
ステップ(vi):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、無水エタノール及び塩酸水溶液の存在下で転換させ、式8
の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドを得る工程、及び
ステップ(vii): 上記で得られた式8の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドを水に溶解させ、40% (w/w)苛性アルカリ水溶液を添加することによりpH10.5〜11に塩基性化し、式(I)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程、
を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法。
ステップ(ii):前記マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3
ステップ(iii): 式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、n-ヘキサンを用いて精製する工程、
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、水酸化カリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で式5
ステップ(v):式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノールを用いて精製する工程、
ステップ(vi):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、無水エタノール及び塩酸水溶液の存在下で転換させ、式8
ステップ(vii): 上記で得られた式8の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-インドールジヒドロクロリドを水に溶解させ、40% (w/w)苛性アルカリ水溶液を添加することによりpH10.5〜11に塩基性化し、式(I)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程、
を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法。
一般式(II)
の化合物。
ステップ(i): 式1のN-Bocピペラジン
を酢酸及び式2
のホルムアルデヒド水溶液の存在下で反応させて、マンニッヒ付加物を得る工程、
ステップ(ii):前記マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3
の5-メトキシインドールと反応させ、式4
の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを得る工程、
ステップ(iii):前記式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、n-ヘキサンを用いて精製する工程、
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、水酸化カリウムの存在下テトラヒドロフラン中で式5
の2-ブロモフェニルスルフォニルクロリドと反応させ、式6
の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを得る工程、
ステップ(v):式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノールを用いて精製する工程、
ステップ(vi):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、アセトン及び式7
のメタンスルホン酸の存在下で転換させ、式9
の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートを得る工程、及び
ステップ(vii):上記で得られた式9の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートを水及びアセトンに溶解し、55oC〜60oCに加熱し、式(II)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート二水和物を得る工程、
を含む、請求項3に記載の式(II)の化合物の調製方法。
ステップ(ii):前記マンニッヒ付加物を、メタノール存在下で式3
ステップ(iii):前記式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、n-ヘキサンを用いて精製する工程、
ステップ(iv):上記で得られた式4の3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-5-メトキシ-1H-インドールを、水酸化カリウムの存在下テトラヒドロフラン中で式5
ステップ(v):式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、イソプロパノール及びメタノールを用いて精製する工程、
ステップ(vi):上記で得られた式6の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-4-イル)メチル]-1H-インドールを、アセトン及び式7
ステップ(vii):上記で得られた式9の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレートを水及びアセトンに溶解し、55oC〜60oCに加熱し、式(II)の1-[(2-ブロモフェニル)スルフォニル]-5-メトキシ-3-[(1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート二水和物を得る工程、
を含む、請求項3に記載の式(II)の化合物の調製方法。
請求項1または3に記載の化合物及び医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
5-HT6受容体アンタゴニスト関連疾患の治療のための、請求項5に記載の医薬組成物。
5-HT 6 受容体アンタゴニスト関連疾患がアルツハイマー病、注意欠陥/多動障害、パーキンソン病及び統合失調症から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
アルツハイマー病、注意欠陥/多動障害、パーキンソン病及び統合失調症の治療のための医薬の製造のための、請求項1又は3に記載の化合物の使用。
5-HT6受容体に関連する又は影響を受ける中枢神経系障害の治療のための医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
5-HT6受容体に関連する又は影響を受ける中枢神経系障害の治療のための医薬の製造のための、請求項3に記載の式(II)の化合物の使用。
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