CN110563701B - N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 - Google Patents
N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110563701B CN110563701B CN201910722756.XA CN201910722756A CN110563701B CN 110563701 B CN110563701 B CN 110563701B CN 201910722756 A CN201910722756 A CN 201910722756A CN 110563701 B CN110563701 B CN 110563701B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pyrimidine
- tetramethylpiperidinyloxy
- formula
- indoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N‑2‑嘧啶‑2‑叠氮‑3‑(2,2,6,6‑四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,及其制备方法与应用,所述化合物的结构如式(I)所示。本发明的有益效果主要体现在:(1)本发明通过N‑2‑嘧啶吲哚类化合物与三甲基硅烷类化合物发生分子内自由基加成反应,一步高收率地制备了一类新的N‑2‑嘧啶‑2‑叠氮‑3‑(2,2,6,6‑四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物;(2)本发明提供了一种新的N‑2‑嘧啶‑2‑叠氮‑3‑(2,2,6,6‑四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,该类化合物是一种有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物,为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础;(3)本发明所述的化合物,合成工艺简单,收率高,易于产业化,具有较好应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,及其制备方法与应用。
(二)背景技术
单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是人体内天然存在的一种酶,催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶。人体内含有两种单胺氧化酶:单胺氧化酶A和单胺氧化酶B。单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性,从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。
单胺氧化酶抑制剂主要分为三种,第一种,非选择性单胺氧化酶抑制剂可以同时抑制单胺氧化酶A和单胺氧化酶B,本类药物主要有苯异丙肼、苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺等,其中苯异丙肼作为第1个抗抑郁症药物,于1957年试用于抑郁症患者并获得成功。第二种,单胺氧化酶A抑制剂,该抑制剂只对单胺氧化酶A有抑制效果,而对单胺氧化酶没有抑制效果或者不明显,噁唑烷酮类MAO-A抑制药物托洛沙酮是1985年在法国上市的一种抗抑郁药物,对MAO-A的抑制作用强而可逆。第三种,单胺氧化酶B的抑制剂,该抑制剂只针对于单胺氧化酶B发挥抑制作用。
吲哚啉类化合物,是自然界广泛存在的天然生物碱,具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒作用等广泛的生物活性,一直以来人们都在寻求构建该化合物的分子库,从而系统全面地研究该类化合物的生物活性,合成吲哚啉类化合物的方法很多,例如Tetrahedron Letters,1975,38,3291~3294.、Tetrahedron Letters,1986,27,2809-2812.、Science,2017,357,575–579.、Journal of America Chemistry Society,2012,134,15436-15442,等。
但是这些方法大多收率低,条件要求苛刻,装置复杂,非对应体选择性低。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物及其制备方法,以及该类化合物在单胺氧化酶(MAO)抑制剂药物中的应用,该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用,该类化合物合成工艺简单,易于产业化。
本发明采用的技术方案是:
一种N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,其结构如式(I)所示:
式(I)中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、卤素、硝基、C1~C3的烷基或C1~C2的烷氧基。优选的,R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、F、Cl、Br、I、硝基、甲基或甲氧基
本发明通过三甲基硅基叠氮,2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与不同取代基的N-2-嘧啶吲哚铜催化自由基加成反应一步反应高收率,高选择性地制备了一类新的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的的抑制剂类化合物,为抗抑郁,抗帕金森类药物筛选提供了研究基础。
优选的,所述化合物为下列之一:
本发明还涉及制备所述化合物的方法,所述方法包括:以式(II)所示的三甲基硅烷叠氮,2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚为原料,在催化剂和氧化剂的作用下,于有机溶剂中,0~50℃条件下反应1~3h,反应结束后反应液经分离纯化得到所述的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物;
所述有机溶剂为下列之一:丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺;
所述的催化剂为下列之一:醋酸铜、氧化铜、碘化铜、溴化铜、氯化铜;
所述的氧化剂为下列之一:二乙酰氧碘苯(PIDC)、二氯碘苯(PIDA)、二(三氟乙酰氧)碘苯(PIFA)、亚碘酰苯(PhIO);
式(I)中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、卤素、硝基、C1~C3的烷基或C1~C2的烷氧基。
式(III)所示的取代吲哚类化合物、式(II)所示的三甲基硅烷叠氮、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、催化剂、氧化剂的投料物质的量之比为1:2.0~4.0:2.0~4.0:0.1~1.0:2.0~4.0。所述的有机溶剂的体积用量以式(III)所示的化合物质量计为10~50mL/g。
所述分离纯化方法如下:反应结束后,反应液用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取,取有机相水洗,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂进行薄层层析,得到所述的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物。
本发明还涉及所述的化合物在制备单胺氧化酶活性抑制中的应用。优选的,所述化合物为化合物(I-1)、化合物(I-2)、化合物(I-3)、化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-6)或化合物(I-7)。
本发明的有益效果主要体现在:(1)本发明通过N-2-嘧啶吲哚类化合物与三甲基硅烷类化合物发生分子内自由基加成反应,一步高收率地制备了一类新的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物;(2)本发明提供了一种新的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,该类化合物是一种有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物,为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础;(3)本发明所述的化合物,合成工艺简单,收率高,易于产业化,具有较好应用前景。
(四)附图说明
图1为本发明中实施例1制备的化合物(I-1)的核磁氢谱。
图2为本发明中实施例1制备的化合物(I-1)的核磁碳谱。
图3为本发明中实施例2制备的化合物(I-2)的核磁氢谱。
图4为本发明中实施例2制备的化合物(I-2)的核磁碳谱。
图5为本发明中实施例3制备的化合物(I-3)的核磁氢谱。
图6为本发明中实施例3制备的化合物(I-3)的核磁碳谱。
图7为本发明中实施例4制备的化合物(I-4)的核磁氢谱。
图8为本发明中实施例4制备的化合物(I-4)的核磁碳谱。
图9为本发明中实施例5制备的化合物(I-5)的核磁氢谱。
图10为本发明中实施例5制备的化合物(I-5)的核磁碳谱。
图11为本发明中实施例6制备的化合物(I-6)的核磁氢谱。
图12为本发明中实施例6制备的化合物(I-6)的核磁碳谱。
图13为本发明中实施例7制备的化合物(I-7)的核磁氢谱。
图14为本发明中实施例7制备的化合物(I-7)的核磁碳谱。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉(Ⅰ-1)的制备反应式如下:
将0.058g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚(Ⅲ-1)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基吲哚(Ⅲ-1)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-1),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉(Ⅰ-1)0.102g,产率为98.0%,其核磁氢谱和碳谱参见图1和图2。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.13–6.98(m,1H),6.85(t,J=4.8Hz,1H),6.72(s,1H),5.17(s,1H),1.64–1.42(m,6H),1.14(s,3H),1.08(s,6H),1.02(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.92(s),157.78(s),143.14(s),130.14(s),128.78(s),127.27(s),122.10(s),116.09(s),113.27(s),85.24(s),78.94(s),60.51(s),59.97(s),40.18(s),34.15(s),33.45(s),20.57(s),17.13(s).
实施例2:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-氯-吲哚啉(Ⅰ-2)的制备
反应式如下:
将0.068g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-4-氯-吲哚(Ⅲ-2)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-4-氯-吲哚(Ⅲ-2)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-2),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-氯-吲哚啉(Ⅰ-2)0.112g,产率为95.2%,其核磁氢谱和碳谱参 见图3和图4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.34(t,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(t,J=4.8Hz,1H),5.30(s,1H),1.66–1.45(m,9H),1.29(s,3H),0.93(s,3H),0.84(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.68,158.67,157.84,144.36,132.45,131.46,127.16,122.82,114.62,113.70,83.53,61.32,59.93,40.67,40.02,35.02,32.22,20.54,20.40,17.13.
实施例3:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-氟-吲哚啉(Ⅰ-3)的制备
反应式如下:
将0.063g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-4-氟-吲哚(Ⅲ-3)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-4-氟-吲哚(Ⅲ-3)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-3),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-氟-吲哚啉(Ⅰ-3)0.11g,产率为96.4%,其核磁氢谱和碳谱参 见图5和图6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.38(td,J=8.2,5.9Hz,1H),6.88(t,J=4.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.78(t,J=8.4Hz,1H),5.34(s,1H),1.56–1.29(m,6H),1.20(d,J=29.0Hz,6H),1.00(d,J=16.4Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.87(s),144.85(s),132.03(d,J=8.4Hz),113.71(s),112.06(s),109.65(s),109.49(s),82.24(s),78.85(s),60.82(s),59.94(s),40.39(s),33.01(s),20.39(s),17.15(s).
实施例4:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-甲基-吲哚啉(Ⅰ-4)的制备
反应式如下:
将0.062g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-4-甲基-吲哚(Ⅲ-4)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-4-甲基-吲哚(Ⅲ-4)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-4),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-甲基-吲哚啉(Ⅰ-4)0.12g,产率为97.4%,其核磁氢谱和 碳谱参见图7和图8。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=4.8Hz,2H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.82(t,J=4.8Hz,1H),5.22(s,1H),2.48(s,3H),1.65–1.48(m,6H),1.40(s,3H),1.25(s,3H),0.91(s,3H),0.80(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.90,157.78,142.87,136.62,130.15,127.69,123.95,113.69,113.17,84.08,77.55,60.95,59.89,40.58,39.93,35.17,31.97,20.75,20.40,18.73,17.15.
实施例5:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-甲氧基-吲哚啉(Ⅰ-5)的制备
反应式如下:
将0.062g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-4-甲氧基-吲哚(Ⅲ-5)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-4-甲氧基-吲哚(Ⅲ-5)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-5),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-4-甲氧基-吲哚啉(Ⅰ-5)0.12g,产率为97.4%,其核磁氢谱 和碳谱参见图9和图10。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=4.8Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.37(t,J=8.2Hz,1H),6.83(dd,J=10.7,5.9Hz,2H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),5.31(d,J=5.6Hz,1H),3.91(s,3H),1.67–1.48(m,6H),1.42(s,3H),1.21(s,3H),0.95(d,J=15.6Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.92,157.75,144.53,131.58,116.35,113.22,109.08,105.57,82.50,78.39,61.05,59.61,55.45,40.59,40.09,39.60,34.60,32.99,20.41,20.27,17.18.
实施例6:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-5-氯-吲哚啉(Ⅰ-5)的制备
反应式如下:
将0.065g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-甲氯-吲哚(Ⅲ-6)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-5-氯-吲哚(Ⅲ-6)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-6),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-5-氯-吲哚啉(Ⅰ-6)0.14g,产率为93.4%,其核磁氢谱和碳谱参 见图11和图12。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.33(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.87(t,J=4.8Hz,1H),6.72(s,1H),5.12(s,1H),1.60–1.45(m,6H),1.13(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.65,157.82,141.76,130.46,130.00,127.29,126.85,117.12,113.53,84.72,79.10,60.54,40.07,34.10,33.41,20.44,17.08.
实施例7:N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-5-氟-吲哚啉(Ⅰ-5)的制备
反应式如下:
将0.062g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-氟-吲哚(Ⅲ-7)溶于1mL二氯甲烷中,加入0.468g(0.9mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,加入0.380g(1.2mmol)二醋酸碘苯(氧化剂),再加入0.012g(0.06mmol)一水合醋酸铜,最后加入0.180g(1.2mmol)三甲基硅烷叠氮25℃反应2.0小时,TLC跟踪反应,N-2-嘧啶基-5-氟-吲哚(Ⅲ-7)点消失,反应完全,用30mL乙酸乙酯萃取,有机相水洗20mL×3,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品(Ⅰ-7),用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)纯化,得精品N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-5-氟-吲哚啉(Ⅰ-7)0.12g,产率为95.4%,其核磁氢谱和碳谱参 见图13和图14。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=4.8Hz,2H),8.33(dd,J=8.9,4.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.8,2.7Hz,1H),7.11(td,J=8.9,2.7Hz,1H),6.85(t,J=4.8Hz,1H),6.71(s,1H),5.11(s,1H),1.56–1.29(m,6H),1.10(d,J=18.6Hz,6H),1.03(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.82,126.36,116.91,116.63,116.45,114.29,113.32,84.85,81.87,79.36,77.29,56.68,40.14,36.73,33.99,28.52,20.57,17.10.
实施例8单胺氧化酶抑制活性测试
(1)样品配制
将实施例1~7制备的化合物(Ⅰ-1)~(Ⅰ-7)溶于二甲基亚砜(DMSO)中,分别配成5、15、25、35、45、60、75、90、105、120mmol/L浓度梯度的样品液,记为样品1~样品7。
(2)N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-吲哚啉类化合物对单胺氧化酶-A抑制活性测试检测方法
分别向装有386μL硼酸缓冲液(pH=8.4)的7支EP管(微量离心管)中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)和4μL步骤(1)配制的样品1~样品7,混合,再将混合物在38℃水浴中反应2h.然后分别再次加入2μL式(Ⅳ)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(10mmol/ml)和4μL的牛血清蛋白(BSA)于上述7支EP管中,并将其放在38℃水浴中继续反应2h。以未加抑制剂的酶的酶活为对照,即向装有390μL硼酸缓冲液(pH=8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A),38℃水浴中反应2h,再加入2μL探针(10mmol/ml)和4μL的BSA同样也在38℃水浴中反应2h。
最后在上述每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem=365/460nm)(spectraMax M,美国分子仪器公司)检测样品1~样品7和对照样品。根据所测的荧光值计算样品1~8的IC50,化合物(Ⅰ-1)~(Ⅰ-7)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。
化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度,化合物抑制能力越强,该数值越低。
IC50可以用以下方法计算:
1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM);
2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值);
3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归,建立得到方程:F=aC+b
(通过回归直线确定方程系数a和截踞b);
4)根据方程,求F=1/2FM下的对应的抑制剂浓度,即可求出抑制率为50%时的抑制剂浓度,即为IC50
(3)N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)-5-氟-吲哚啉类化合物对单胺氧化酶-B抑制活性测试
将MAO-A换成MAO-B,其他操作同步骤(2),结果见表1。
表1:N-2-吡啶基-2,3-二叠氮吲哚啉类化合物的对单胺氧化酶抑制活性
*表示没有抑制活性或者抑制活性远远大于1500μM。
从表1可以看出,化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-7)对单胺氧化酶A有抑制活性,其中化合物(Ⅰ-6)、有较强的抑制活性;化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-6)、(Ⅰ-7)、对单胺氧化酶B有抑制活性,其中化合物(Ⅰ-2)(Ⅰ-6)、有较强的抑制活性。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物,其特征在于式(I)中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、F、Cl、Br、I、硝基、甲基或甲氧基。
4.制备权利要求1所述化合物的方法,所述方法包括:以式(II)所示的三甲基硅烷叠氮,2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚为原料,在催化剂和氧化剂的作用下,于有机溶剂中,0~50℃条件下反应1~3h,反应结束后反应液经分离纯化得到所述的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物;
所述有机溶剂为下列之一:丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺;
所述的催化剂为下列之一:醋酸铜、氧化铜、碘化铜、溴化铜、氯化铜;
所述的氧化剂为下列之一:二乙酰氧碘苯、二氯碘苯、二(三氟乙酰氧)碘苯、亚碘酰苯;
式(I)中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、卤素、硝基、C1~C3的烷基或C1~C2的烷氧基。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:式(III)所示的取代吲哚类化合物、式(II)所示的三甲基硅烷叠氮、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、催化剂、氧化剂的投料物质的量之比为1:2.0~4.0:2.0~4.0:0.1~1.0:2.0~4.0。
6.如权利要求4或5所述的方法,其特征在于所述分离纯化方法如下:反应结束后,反应液用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取,取有机相水洗,再用无水硫酸镁干燥,浓缩,得粗品以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂进行薄层层析,得到所述的N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉类化合物。
7.权利要求1所述的化合物在制备单胺氧化酶活性抑制中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于所述化合物为如权利要求3所示结构的化合物(I-1)、化合物(I-2)、化合物(I-3)、化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-6)或化合物(I-7)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910722756.XA CN110563701B (zh) | 2019-08-06 | 2019-08-06 | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910722756.XA CN110563701B (zh) | 2019-08-06 | 2019-08-06 | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110563701A CN110563701A (zh) | 2019-12-13 |
CN110563701B true CN110563701B (zh) | 2022-09-16 |
Family
ID=68774688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910722756.XA Active CN110563701B (zh) | 2019-08-06 | 2019-08-06 | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110563701B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112574180B (zh) * | 2020-12-30 | 2021-10-15 | 浙江工业大学 | N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102115470A (zh) * | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶类小分子化合物、其制备方法及用途 |
CN109180648A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-01-11 | 郑州大学 | 7-烷基-n-嘧啶吲哚啉类化合物及其合成方法 |
CN109734703A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-05-10 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种吲哚啉-7-羧酸酯类化合物的制备方法 |
-
2019
- 2019-08-06 CN CN201910722756.XA patent/CN110563701B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102115470A (zh) * | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶类小分子化合物、其制备方法及用途 |
CN109180648A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-01-11 | 郑州大学 | 7-烷基-n-嘧啶吲哚啉类化合物及其合成方法 |
CN109734703A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-05-10 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种吲哚啉-7-羧酸酯类化合物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110563701A (zh) | 2019-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
May et al. | The structural and synthetic implications of the biosynthesis of the calycanthaceous alkaloids, the communesins, and nomofungin | |
EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
CN110143966B (zh) | 一种螺吡喃-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 | |
CN112920201A (zh) | 一种大环化合物及包含该化合物的组合物 | |
TW200948361A (en) | Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same | |
CN102516151A (zh) | 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110563701B (zh) | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 | |
CN109761984B (zh) | 不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法 | |
CN110511208B (zh) | N-2-吡啶基-2,3-二叠氮吲哚啉类化合物及其制备与应用 | |
CN113105468B (zh) | 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
CN114349740A (zh) | 一种微管蛋白抑制剂普那布林异构体杂质的制备方法及其应用 | |
CN109369620B (zh) | 吡啶类化合物及其制备方法与抗胃癌应用 | |
CN106565709A (zh) | 一种铜催化的四氢吡咯并喹啉衍生物的制备方法及应用 | |
EP4393921A1 (en) | Nalidinone compound as fgfr4 inhibitor and use thereof | |
US20240182466A1 (en) | A Crystal Form of a Fluorine-substituted Pyridopyrazole Compound and a Preparation Method Thereof | |
CN113582993B (zh) | 一类含三氮杂氢化萘结构的稠合多环化合物及其制备方法和应用 | |
CN110194741B (zh) | 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111606888B (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
CN111032627B (zh) | 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法 | |
CN110054577B (zh) | 一类含脲和硫脲结构的化合物、合成方法及其应用 | |
CN112480129A (zh) | 一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 | |
CN112574180B (zh) | N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用 | |
CN106831823B (zh) | 一种芦氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
RU2599577C2 (ru) | Амиды n-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения | |
CN114621190B (zh) | 一种烯丙基胺类衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |