JP2009538910A - ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、５−ＨＴ６受容体に関係したまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための、式（Ｉ）
Figure 2009538910

の化合物およびのその使用を提供する。また本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害を治療するための方法を提供する。一局面において、この障害は、認知障害、発達障害または神経変性障害である。また、さらなる局面において、この障害は、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群より選択される。

Description

本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体、それらを製造する方法、それらを使用する方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物での多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能は、体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つには、５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３，４３，３２０−３２７）、その後、ヒト組織からクローン化された（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｎ，Ｎ．；Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６，６６，４７−５６）。この受容体はアデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．；Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．；Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．；Ｄｉａｚ，Ｌ．；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９３，１９３，２６８−２７６）。該受容体はラットおよびヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインシチュハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体を含む５−ＨＴ投射路の領域に主として局在することを示している（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，６４，１１０５−１１１１）。
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトでの５−ＨＴ６リガンドについて多くの可能性がある治療的使用がある。これらの研究は、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドの親和性、およびこれまでに行われた種々の動物試験から得られた結果を含む情報を提供する（非特許文献１）。
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレータの１つの治療的使用は、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（非特許文献２）。コリン作動性伝達を増強する既知の５−ＨＴ６受容体リガンドの能力もまた、認知使用を支持した（非特許文献３）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることが証明された。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は、認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している（非特許文献４）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、陽性の効果が見出された（非特許文献５）。より最近の研究は、新しい物体識別モデルを含む認識および記憶に関するいくつかのさらなる動物モデル（非特許文献６および非特許文献７）および水迷路モデル（非特許文献８および非特許文献９）でこの知見を支持した。
５−ＨＴ６リガンドについての関連する治療的使用は、子供や大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは、黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（非特許文献１０）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減する。
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドの親和性を試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの関与を示している。例えば、クロザピン（有効な臨床での抗精神病薬）は、５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高い親和性を有する。また、いくつかの臨床での抗鬱薬も同様に該受容体に対して高い親和性を有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（非特許文献１１）。
さらに、最近のラットにおけるインビボでの研究は、５−ＨＴ６モジュレータが癲癇を含む運動障害の治療に有用であることを指摘している（非特許文献１２および非特許文献１３）。
Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００４）３（１），５９−７９ Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．；Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．；Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．；Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．；Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｅｌ Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）７４６，２０７−２１９ Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２６（７），１５３７−１５４２ Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．；Ｌｉ，Ｐ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１３０（１），２３−２６ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２０００，２６，６８０ Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ；Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，４７（２），１９５−２０４ Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，１７０（４），３５８−３６７ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５８（２），１１４−１１９ Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．；Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，２９（１），９３−１００ Ｅｒｎｓｔ，Ｍ；Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，１８（１５），５９０１−５９０７ Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０００，４０，３１９−３３４ Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９，１２７ Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １３１Ｐ Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｇａｇｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，１３０（７），１６０６−１６１２
したがって、本発明の１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の１つの特徴は、提供される化合物はまた、５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用され得ることである。
（要旨）
本発明は、式Ｉ：
Figure 2009538910
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式もしくは３環式の環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり、但し、ｎが０のとき、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍＱでなければならず、およびｍは１、２または３でなければならず；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｑは、
Figure 2009538910
であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基である）のインダゾリルアミン化合物もしくはインダゾリルアミド化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な方法および医薬組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングにより同定された。脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合する５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体の能力は、前記受容体と相互作用できるかまたは影響を及ぼすことができる新規化合物への大きな関心を刺激した。著しい努力が、精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６受容体の役割を理解するためにされている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助剤として、また中枢神経系障害の治療における可能性のある治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合親和性を示す化合物が切望されている。例えば、Ｃ．Ｒｅａｖｉｌｌ ａｎｄ Ｄ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（１）：１０４−１０９，Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００４，３（１），５９−７９を参照されたい。
驚くべきことに、この度、式Ｉで示される１−スルホニルインダゾリルアミン化合物および１−スルホニルインダゾリルアミド化合物が、有意なサブタイプの選択性とともに５−ＨＴ６親和性を示す。有利なことに、前記の式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009538910
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式もしくは３環式の環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱ（但し、ｎが０のとき、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＱでなければならず、およびｍは１、２または３でなければならない）であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｑは、
Figure 2009538910
であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基であり；および
Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基である）のインダゾリルアミン化合物もしくはインダゾリルアミド化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物である。好ましい化合物の別の１群は、Ｒ２が任意に置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基である式Ｉのそれらの化合物である。また、ｎが１のときの式Ｉのそれらの化合物が好ましい。
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉのそれらの化合物であり、式中、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基であり、ｎは１である。より好ましい化合物の別の１群は、式Ｉのそれらの化合物であり、式中、ｎは１であり、Ｑはピペリジニルである。より好ましい化合物のさらなる１群は、式Ｉのそれらの化合物であり、式中、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはメチルである。
本発明の好ましい化合物は：
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−６−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−５−アミン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−７−アミン；
その立体異性体；またはその医薬的に許容される塩である。
任意に置換されていてもよい部分は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。任意に存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはそのような化合物の修飾に通常用いられる、それらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個以上の置換基であってよい。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基であり、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基、もしくは低級ハロアルキル基が挙げられる。他に特に明示しない限り、典型的には１から３個の置換基が存在してもよい。例えば、置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシおよびアリールオキシを含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独でまたは別の基の一部として使われるかどうかに関係なく、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖および（Ｃ３−Ｃ１２）分枝鎖の両方の一価の飽和炭化水素部分を含む。アルキルの例は、低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３−Ｃ６分枝鎖アルキル、例えばＣ１−Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ３−Ｃ４分枝鎖アルキルである。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、非制限的に、化学基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなど）；高級同族体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）などが挙げられる。任意に置換されたそれらのアルキル基が、「アルキル」の定義の中に具体的に含まれる。適切なアルキル置換は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−の基を指し、式中、Ｒは本明細書で定義したアルキル基である。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、同一または異なってもよい１個から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１の基を示す。ハロアルキル基の例は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含む、（Ｃ２−Ｃ８）直鎖または（Ｃ３−Ｃ１０）分枝鎖のいずれかの一価炭化水素部分を指す。そのような炭化水素アルケニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよく、ＥまたはＺ配置で存在してもよい。本発明の化合物は、すべての可能なＥとＺ配置を含むことを意味する。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルケニル部分の例としては、限定されるものではないが、化学基（例えば、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）など）が挙げられる。
同様に、本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含む、（Ｃ２−Ｃ８）直鎖または（Ｃ３−Ｃ１０）分枝鎖のいずれかの一価炭化水素部分を指す。そのような炭化水素アルケニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよく、ＥまたはＺ配置で存在してもよい。本発明の化合物は、すべての可能なＥとＺ配置を含むことを意味する。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルキニル部分の例としては、限定されるものではないが、化学基（例えば、２−プロピニル、３−ペンチニルなど）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３個から１０個の炭素原子の単環式、２環式、３環式、縮合式、架橋式またはスピロ式の一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、化学基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなど）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、２０個までの炭素原子の芳香族炭素環式部分を指し、これらは、単環（単環式）または互いに縮合するかもしくは共有結合されている多重環（３つの環までの２環式）であってもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどを含む。好ましいアリール基は、フェニルである。別の好ましいアリール基は、ナフチルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環式環系を意味し、それは単環（単環式）または例えば５から２０環員を有する、互いに縮合するかもしくは共有結合されている多重環（３つの環までの２環式）であってもよい。好ましくは、ヘテロアリールは、５員から６員環である。これらの環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有してもよく、そこでは窒素もしくは硫黄原子は任意に酸化されているか、または窒素原子は、任意に４級化されている。ヘテロアリール部分の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどを含む。
本明細書で示される用語に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、任意にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含む８員から１３員の２環式または３環式の環系の例は、以下の環系であり、そこではＷは、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；およびＲ’は、Ｈまたは下記：
Figure 2009538910
に示されるような任意の置換基である。
立体化学については示されていないが、式Ｉの化合物は、構造の全ての立体化学の形態、すなわち各不斉中心に対してＲ配置およびＳ配置を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体のみならず、エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生成してもよい。本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；同様にラセミ体のおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；同様にＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を包含する。立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、それは対応するエナンチオマ−を実質的に含まないで提供されることが可能である。このように、対応するエナンチオマ−を実質的に含まないエナンチオマ−とは、分離技術を介して単離もしくは分離されるか、または対応エナンチオマ−を含まずに調製された化合物のことを言う。本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、この化合物が、１つの立体異性体の有意により大きな割合、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、さらにより好ましくは約９０％未満から成ることを意味する。
本明細書に表される式Ｉの構造は、１つ以上のアイソトープで濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、水素が重水素かトリチウムによって置換、または炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−で濃縮された炭素により置換された他は、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、当業界で認められている手順を用いて、塩、特に医薬的に許容される塩へ変換されてもよい。塩基との適切な塩は、例えば金属塩［例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩）］、またはアンモニアもしくは有機アミン［例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン）］との塩である。さらには内部塩が形成されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、有機および無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および本発明の化合物が塩基部分を含有する場合、同様に公知の許容される酸から由来する塩を指す。
本発明の化合物は、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含み、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性部分に容易に転換される。対応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにおいて式Ｉで示される化合物へと転換する化合物による上記した種々の状態の治療を含む。
有利なことに、本発明はまた、ｎが１であり、Ｒ７とＲ８がＨ（Ｉａ）以外である式Ｉの化合物の便利で有効な製造方法を提供し、該方法は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのアミノ酸と、カップリング試薬の存在下で、任意に溶媒の存在下で反応させて式Ｉａの化合物を与える。
その方法は、下記の流れ図（作業工程図）Ｉ（式中、Ｒ７およびＲ８はＨ以外である）で示される。
流れ図Ｉ
Figure 2009538910
本発明の方法で使用するのに適切なカップリング試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド；カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）またはアミド結合形成に有用であることが知られている任意の従来のカップリング試薬、好ましくはカルボジイミドを含む。
本発明の方法で使用するのに適切な溶媒は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒またはそれらの混合物、好ましくはアセトニトリルを含む。
式ＩＩの化合物は、従来の合成方法および必要であるならば標準的な単離または分離技術を使用して製造することができる。例えば、Ｒ４がＨ（ＩＩａ）である式ＩＩの化合物は、式ＩＶのニトロインダゾールを式Ｖの塩化アリールスルホニルと、塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、反応させて、式ＶＩの１−スルホニルインダゾール化合物を得て、前記の式ＶＩの化合物を塩化第１スズなどの適切な還元剤で還元して所望の式ＩＩａの化合物を得ることにより製造することができる。反応は、流れ図ＩＩで示される。
流れ図ＩＩ
Figure 2009538910
Ｒ４がＨ（ＩＩｂ）以外である式ＩＩの化合物は、式ＩＩａのアミンをアルキルハロゲン化物またはアリールハロゲン化物などのアルキル化剤であるＲ４Ｘと反応させて所望の式ＩＩｂの化合物を与えることにより製造できる。反応は、下記の流れ図ＩＩＩ（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）で示される。
流れ図ＩＩＩ
Figure 2009538910
ｎが０（Ｉｂ）である式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物を、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３、ＬｉＢＨ４などの適切な還元剤を使って還元して製造することができる。あるいは、式Ｉｂの化合物は、式ＩＩｂの化合物の還元的アミノ化を経由して、すなわち前記ＩＩｂ化合物を、ＮａＢＨ（ＣＯＣＨ３）３などの還元剤の存在下、アルデヒドＲ５ＣＨＯと反応させて製造することができる。反応は、流れ図ＩＶで示される。
流れ図ＩＶ
Figure 2009538910
有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害などを含む、５−ＨＴ６受容体に関連する、または該受容体により影響を受ける中枢神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安症、癲癇、鬱病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン乱用の禁断症状と関連した障害など、または過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害の治療に有用である。従って、本発明は、それを必要とする患者における、５−ＨＴ６受容体に関連するまたは該受容体により影響を受ける中枢神経系疾患の治療のための方法を提供するものであり、それは前記患者に前記の式Ｉの化合物の治療有効量を提供することから成る。化合物は、それを必要とする患者に、経口もしくは非経口投与で、または治療剤の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法で提供されてよい。
本発明に包含される化合物または物質を提供することに関して、本明細書で使用される用語「提供する」は、そのような化合物または物質を直接投与すること、または体内で化合物または物質と等価な量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
本発明の方法は以下のものを含む：統合失調症の治療方法；記憶、認識、および／または学習における欠陥を伴う疾患またはアルツハイマー病などの認知障害または注意欠陥障害の治療方法；統合失調症などの発達障害；ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症などの治療方法；行動障害、例えば不安、うつ、または強迫性障害の治療方法；例えばパーキンソン病または癲癇などの運動障害の治療方法；脳卒中もしくは頭部外傷などの神経変性障害またはニコチン、アルコールもしくは他の物質の乱用による中毒を含む薬物中毒からの禁断症状、または５−ＨＴ６受容体と関連もしくは関係した他の任意の中枢神経系疾患もしくは障害の治療方法。
一実施形態においては、本発明は、子供や大人の両方での注意欠陥障害［ＡＤＤ（注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤ）としても知られている］の治療方法を提供する。従って、本実施形態において、本発明は小児科患者での注意欠陥障害を治療する方法を提供する。
本発明は、従って、患者、好ましくはヒトでの上記の状態の各々の治療方法を提供し、前記方法は、前記患者に上記した式Ｉの化合物の治療有効量を提供することから成る。化合物は、経口もしくは非経口投与によって、またはそれを必要とする患者への治療剤の効果的投与であることが知られている任意の一般的な方法で提供されてよい。
特定の中枢神経系障害の治療において提供される治療有効量は、治療される特定の病態、患者のサイズ、年齢および反応パターン、障害の重篤度、主治医の判断などにより変わり得る。一般に、１日当たりの経口投与の有効量は、約０．０１から１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５から５００ｍｇ／ｋｇであってよく、そして非経口投与のための有効量は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
実際の実施において、本発明の化合物は固体もしくは液体形態にて、そのまま、または１つ以上の従来の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて、化合物またはその前駆体を投与することにより提供される。従って、本発明は、医薬的に許容される担体および上記式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、中枢神経系の病態または状態を治療または管理するための医薬組成物を包含する。ある実施形態では、組成物は、式Ｉの１つ以上の化合物の混合物を含む。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、許容される製薬手順に従って調製される。医薬的に許容される担体は、製剤中で他の成分と相容性であり、生物学的に許容される担体である。
式Ｉの化合物は、経口もしくは非経口的に、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて投与され得る。適用できる固体担体は、風味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化剤などとしても作用し得る１つ以上の物質を含むことができる。散剤において、担体は微細な有効成分と混合される微細な固体である。錠剤において、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、次いで所望の形態および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、９９重量％までの有効成分を含む。適切な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む。
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、小児科の投与に適した崩壊錠剤製剤で提供される。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製に使用することができる。有効成分は、例えば水、有機溶媒、両方の混合物などの医薬上許容される液状担体、または医薬上許容される油または油脂中に溶解または懸濁することができる。液状担体は、他の好適な製薬的添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含むことができる。経口および非経口投与用の液状担体の好適な例としては、水（特に、上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールなどを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油類（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状形態組成物で使用される。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
ある実施形態では、液状医薬組成物が提供され、そこでは前記組成物は小児科医の投与に適している。別の実施形態では、液状組成物はシロップ剤または懸濁剤である。
滅菌溶液または懸濁液である液状医薬組成物は、例えば筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により投与することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもできる。経口投与用組成物は、液体形態または固体形態のいずれかとすることができる。
式Ｉの化合物は、従来の坐剤の剤形で直腸内または膣内投与されてもよい。鼻腔内または気管支内への吸入または吸気による投与の場合、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水溶液に処方することができ、それは次にエアロゾルの形態で利用することができる。式Ｉの化合物はまた、この活性化合物と、この活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性であり、その薬剤を全身吸収させるために皮膚を介して血流中に送達させる担体とを含有する経皮パッチを用いて経皮的に投与することもできる。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、および閉塞デバイスなどの数多くの形態を取ることができる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかの型の粘性液または半固形乳剤とすることができる。有効成分を含む鉱油または親水性鉱油中に分散させた吸収性粉末からなるペースト剤もまた適切である。例えば、担体とまたは担体なしで有効成分を含む貯蔵室を覆う半透膜や、有効成分を含有するマトリックスなどの様々な閉塞デバイスは、有効成分を血流中に放出させるために使用することができる。他の閉塞デバイスは文献により公知である。
好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位用量形態である。そのような形態では、組成物は有効成分の適切な量を含んでいる単位用量に細分される；単位用量形態は、包装された組成物、例えば小包散剤、バイアル、アンプル、事前充填された注射器または液体を含む小袋などのパッケージされた組成物であり得る。単位用量形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そのものとすることができ、あるいは任意のそのような組成物の適切な数のパッケージ形態とすることができる。
患者に提供される式Ｉの化合物の治療有効量は、何が投与されているか、投与の目的（予防か治療か）、患者の状態、投与方法などによって異なる。治療的な適用においては、式Ｉの化合物は、症候およびその合併症を治療または少なくとも部分的に治療するのに十分な量で、病態に苦しむ患者に提供される。これを達成するのに十分な量は、先に本明細書で記述したように、「治療有効量」である。特定の症例の治療において使われる用量は、主治医により個人的に決定されなければならない。関係する変動するものとしては、特定の病態や患者の大きさ、年齢、および反応パターンが含まれる。物質乱用の治療は、主治医の指導の下で、対象たる薬剤投与についてと同じ方法に従う。一般的に、初めの用量は、約５ｍｇ／日であり、患者での所望の用量レベルを提供するために１日用量を約１５０ｍｇ／日まで徐々に増加させる。
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連するまたは該受容体により影響を受ける中枢神経系障害の治療のための医薬の製造における、本明細書で記載された式Ｉの化合物の使用を提供し、該障害は、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害などを含み、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安症、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン乱用の禁断症状と関連した障害などまたは過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害を含む。
本発明の使用は以下のものを含む：統合失調症；記憶、認識、および／または学習における欠陥を伴う疾患またはアルツハイマー病などの認知障害または注意欠陥障害；統合失調症などの発達障害；ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症など；行動障害、例えば不安症、うつ病、または強迫性障害；例えばパーキンソン病または癲癇などの行動または運動障害；脳卒中もしくは頭部外傷などの神経変性障害またはニコチン、アルコールもしくは他の物質の乱用による中毒を含む薬物中毒からの禁断症状、または５−ＨＴ６受容体と関連もしくは関係した他の任意の中枢神経系疾患もしくは障害を治療する医薬の製造における本明細書で記述された式Ｉの化合物の使用。
一実施形態において、本発明は、子供や大人での注意欠陥障害［ＡＤＤ（注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤ）としても知られている］の治療をするための医薬の製造における本明細書で記述された式Ｉの化合物の使用を提供する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグに向けられている。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段（例えば加水分解によって）により式Ｉの化合物に転換可能な化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態が、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編）．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ら，（編）．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で議論されているものなど当該分野で公知である。
より明確に理解するために、およびより明瞭に発明を説明するために、その特定の実施例が以下に示される。以下の実施例は単なる説明的なものであり、本発明の範囲と根底にある原則を制限するものであると決して理解してはならない。用語ＨＮＭＲは、陽子核磁気共鳴を示す。用語ＭＳは、質量分析を意味する。用語ＴＨＦは、テトラヒドロフランを示す。すべてのクロマトグラフィは、支持体としてＳｉＯ２を使って実施される。特に明記しない限り、全ての部は重量部である。化学図面中で、用語Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。
実施例１
１−（１−ナフチルスルホニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造
Figure 2009538910
ＴＨＦ中での６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を順次、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ（７７．８ｍｌ）１Ｍ溶液および１−ナフタレンスルホニルクロリド（１４．６９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、水へ注いで、濾過した。濾過ケーキを水洗し、真空乾燥して表題化合物１９．０ｇ（８３％収率）を生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。
実施例２
１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンの製造
Figure 2009538910
１−（１−ナフチルスルホニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１３．１ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（１．４５ｍＬ）のエタノール混合物を７０℃で一晩加熱し、２ＮのＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を合わせ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して表題化合物３．１４ｇ（８３％収率）を生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。
実施例３
｛２−［１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2009538910
（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（０．７７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン（０．５８６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．５９４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ混合物を一晩中室温で攪拌した後、濃縮した。得られた残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２中１から１５％のメタノールを用いるクロマトグラフィにより精製して表題化合物０．８１ｇ（６９％収率）を生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。
実施例４
Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル）−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド塩酸塩の製造
Figure 2009538910
｛２−［１−（ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（８ｍＬ）混合物を室温で１時間攪拌し、エーテルで希釈後、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥して表題化合物を黄色固体０．１０１ｇ（７８％収率）として生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９５（ＭＨ＋）。
実施例５から１２
［１−（１−ナフチルスルホニル）−１−Ｈ−インダゾリル］カルボキサミド塩酸塩化合物の製造
Figure 2009538910
実施例３および４で記載された手順と本質的に同じ手順を用い、および工程１で所望の１−（１−ナフチルスルホニル）インダゾリルアミンとＢｏｃ−保護アミノ酸を使用して、表Ｉに示される化合物が得られ、ＮＭＲおよび質量分析により同定された。
Figure 2009538910
Figure 2009538910
実施例１３
４−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2009538910
１，２−ジクロロエタン中、１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（２９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と酢酸（１１１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィにより精製して表題化合物１８７ｍｇ（３９％収率）を生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。
実施例１４
［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミンニ塩酸塩
Figure 2009538910
４−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合物を室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して表題化合物（８２ｍｇ（５４％収率）を生成し、これはＮＭＲおよび質量分析により特性化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
実施例１５
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性が以下の方法で評価された。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現する培養Ｈｅｌａ細胞を回収し、低速（１，０００×ｇ）で１０．０分間遠心分離して培養培地を除去した。回収した細胞を新鮮なリン酸緩衝生理食塩水の半分の容量に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。この操作を繰り返した。次いで、集めた細胞を５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ１０容量中でホモジナイズした。そのホモジネートを４０，０００×ｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿物を集めた。得られたペレットをトリスＨＣｌ緩衝液１０容量に再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。最終ペレットをトリスＨＣｌ緩衝液の少量に懸濁し、組織タンパク質含量を１０から２５μｌ容量のアリコートで測定した。ウシ血清アルブミンが、Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載の方法に従って、タンパク質測定における標準として使用された。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク質濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整した。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存した。
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行われた。各ウェルに以下の混合物：８０．０μｌのインキュベーション緩衝液（１０．０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）において作成）および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）３．０ｎＭを加えた。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定され、２．９ｎＭであった。この反応は組織懸濁液１００．０μｌの最終的な添加によって開始された。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピンの存在下に測定された。試験化合物は２０．０μｌ容量で添加された。
反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、結合リガンド−受容体複合体をＰａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、９６ウェルユニフィルタ上で濾過した。フィルタディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、放射能をＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０．０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で測定した。ユニフィルタープレートは、ヒートシールされ、３１．０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数された。
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は、全結合放射活性から１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いたものであると定義された。試験化合物の種々の濃度の存在下での結合を試験化合物の非存在下での特異的結合のパーセンテージとして表した。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットした。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いるデータポイントの非線形回帰分析は、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方を与えた。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、以下の方程式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（式中、Ｌは使用された放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される）
を基にＫｉ値を決定する。
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値が決定された。データを下記表ＩＩに示す。
Figure 2009538910
表ＩＩで示されたデータで理解できるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して著しい親和性を示す。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009538910
     の化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
    Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式もしくは３環式の環系であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０またはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり、但し、ｎが０のとき、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍＱでなければならず、およびｍは１、２または３でなければならず；
    ｍは０、１、２または３であり；
    Ｑは、
    Figure 2009538910
     であり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
    Ｒ８は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
    Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
    Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である、
    化合物；またはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が任意に置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基である請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｎが１である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｎが１であり、Ｑがピペリジニルである請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｍが２であり、Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立してＨまたはメチルである請求項５に記載の化合物。
  7. 前記Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５部分が、前記インダゾール環の６位に結合している請求項５に記載の化合物。
  8. Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ１−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３−エチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−７−イル］ベータ−アラニンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ナフチルスルホニル−１−Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−６−アミン；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−４−アミン；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１−Ｈ−インダゾール−７−アミン；
    それらの立体異性体；
    およびその医薬的に許容される塩から本質的になる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 治療を必要とする患者において、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害を治療するための方法であって、該患者に請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を提供することを含む、方法。
  10. 前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である請求項９に記載の方法。
  11. 前記障害が、認知障害である請求項１０に記載の方法。
  12. 前記障害が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群より選択される請求項１０に記載の方法。
  13. 前記障害が、脳卒中または頭部外傷である請求項１０に記載の方法。
  14. 医薬的に許容される担体および請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。
  15. 式Ｉａ：
    Figure 2009538910
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
    Ｒ２は、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、任意にＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい８から１３員の２環式または３環式環系であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはそれぞれ任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
    Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｍＱであり；
    ｍは０、１、２または３であり；
    Ｑは、
    Figure 2009538910
     であり；
    Ｒ６は、Ｈまたはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
    Ｒ７は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、各々は任意に置換されていてもよく、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意にＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、任意に置換されていてもよい３員から７員の環を形成し得；
    Ｒ８は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ９は、それぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基もしくはシクロアルキル基であり；および
    Ｒ１０は、Ｈまたはそれぞれ任意に置換されていてもよい、アルキル基またはシクロアルキル基である）の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式ＩＩ：
    Figure 2009538910
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉａに関して記載された通りである）の化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 2009538910
     （式中、Ｒ５は、式Ｉａに対して記載された通りである）のアミノ酸と、カップリング試薬の存在下、任意に溶媒の存在下、反応させることを含む、プロセス。
  16. ５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための医薬の製造における請求項１から８いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
JP2009513222A 2006-06-01 2007-05-25 ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体 Withdrawn JP2009538910A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013541597A (ja) * 2010-11-08 2013-11-14 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
JP6236068B2 (ja) 2012-05-08 2017-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するためのテトラヒドロナフチリジンおよび関連二環式化合物
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
EP3368539B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as ror gamma t inhibitors and uses thereof
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2004526781A (ja) * 2001-04-20 2004-09-02 ワイス ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体
EP1385842A1 (en) * 2001-04-20 2004-02-04 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013541597A (ja) * 2010-11-08 2013-11-14 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療

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