DK155280B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK155280B
DK155280B DK164282A DK164282A DK155280B DK 155280 B DK155280 B DK 155280B DK 164282 A DK164282 A DK 164282A DK 164282 A DK164282 A DK 164282A DK 155280 B DK155280 B DK 155280B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
hydroxyindole
carbon atoms
hydrogen
mixture
Prior art date
Application number
DK164282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164282A (da
DK155280C (da
Inventor
Josef Heindl
Olaf Loge
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK164282A publication Critical patent/DK164282A/da
Publication of DK155280B publication Critical patent/DK155280B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155280C publication Critical patent/DK155280C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 155280 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolder i vater med den almene formel If hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
5
Som alkylgruppen R5 i de hidtil ukendte indolderivater skal f.eks. nævnes; Methylgruppen, ethylgruppen, den sekundære bu-tylgruppe, isobutylgruppen, den tertiære butylgruppe, n-pen-tylgruppen, isoamylgruppen og n-hexylgruppen.
10
Som en alkoxycarbonylgruppe R2 og R5 skal f.eks. nævnes: 2-carboxyethyIgruppen, 2- eller 3-carboxy-n-propylgruppen, 2- carboxyisopropylgruppen, 2-, 3- eller 4-carboxy-n-butylgruppen eller 1-, 3- eller 4-carboxy-sek.-butylgruppen.
15
Opfindelsen angår fremstilling af såvel de racemiske indolderivater af den almene formel I ifølge kravet som deres optiske antipoder.
20 Indolderivater, der indgår som virksom bestanddel i anerkendt virksomme handelspræparater, kendes allerede, såsom f.eks. Pindolol, hvilket er l-(4-indolyloxy)-3-(isopropylamino)-2-pro-panol, eller Mepindolol, hvilket er 1-[4-(2-methy1indolyl)-oxy]-3-isopropylamino-2-propanol. Disse virksomme stoffer, der 25 udviser en vis strukturanalogi til indolderivaterne ifølge opfindelsen, er kendte β-receptorblokkere.
I forhold hertil er indolderivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, specielt estrene af denne alme-30 ne formel I, overraskende j8-receptorstimulatorer og har desuden også en antiallergisk, antiflogistisk og analgetisk virkning. De frie syrer af den almene formel I og deres alkalimetalsalte eller jordalkalimetalsalte er for det meste mindre vi rksomme.
På grund af deres /B-receptorstimulerende virkning forårsager indolderivaterne fremstillet ifølge opfindelsen en dilatation af bronkierne, og der er som følge heraf egnede til behandling 35
DK 155280B
2 af sygodmme i luftvejene, såsom f.eks. bronkial astma, og bevirker en tokolyse, således at de kan anvendes til at forhindre veer, der sætter ind for tidligt.
5 De omhandlede forbindelser kan indgives oralt, ved injektion, infusion eller inhalation.
Til fremstillingen af inhalationsmidler kan indolderivaterne pulveriseres på sædvanlig måde eller opløses eller suspenderes 10 i et egnet opløsningsmiddel og behandles med egnede tilsæt ningsstoffer, såsom fortyndingsmidler, suspensionshjælpemidler, drivgasser og smagskorrigerende stoffer.
Det er indlysende, at de således fremstillede inhalationsmid-15 ler yderligere kan tilsættes andre virksomme stoffer, såsom f.eks. antibiotika.
Til den orale anvendelse egner sig f.eks. tabletter, drageer og kapsler, som foruden det virksomme stof indeholder en far-20 makologisk uvirksom bærer, såsom f.eks. lactose, amylose, talkum, gelatine, magnesiumstearat og lignende samt de sædvanlige ti Isætningsstoffer.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved den i kravet an-25 givne fremgangsmåde. Den under a) angivne reaktion kan f.eks. gennemføres ved, at man hydrogenerer forbindelserne af den almene formel II i et inaktivt opløsningsmiddel i nærværelse af palladium- eller platinkatalysatorer.
30 På den anden side er det imidlertid også muligt at reducere forbindelserne med den almene formel II, f.eks. med komplekse me-talhydrider, som ikke har carboxylgrupper eller alkoxycarbo-nylgrupper, såsom f.eks. natriumborhydrid. Vil man fortrinsvis fremstille en optisk antipode af racematet, er det hensigts-35 mæssigt at gennemføre en af de asymmetriske reduktioner, der er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. oplag, 1955, bind IV/2, side 535 ff.
3
DK 155280 B
, / t
De fleste ukendte udgangsforbindelser af den almene formel II kan fremstilles på forskellige måder, som f.eks. af indolderivaterne af den almene formel III
5 ^-1 5 (III)
OH H
hvori 1*2 har ovennævnte betydning·.
10 Disse forbindelser kan f.eks. under de sædvanlige Hoesch-syntesebetingelser kondenseres med et nitril af den almene formel IV
NC -CH2 - NHR5 (IV) 15 hvori bar ovennævnte betydning, idet man f.eks. om-, sætter forbindelserne af formlen III og nitrilet i nærværelse af Lewis-syrer i et inaktivt opløsningsmiddel under tilførsel af hydrogenchlorid.
På den anden side kan man omsætte indolderivaterne af den 20 almene formel III under Friedel-Crafts-acyleringsbetingelserne (f.eks. i et inaktivt opløsningsmiddel i nærværelse af aluminiumchlorid) med et α-halogenalkanoylhalogenid af den almene formel V
25 XCO - CH2 - X (V)
hvori X fortrinsvis betegner et chloratom eller et bromatom, og kondensere den således fremstillede forbindelse af den almene formel VI
\ DK 155280 B
\ \ \ 4
CO-CH -X
JZ-,
. H
OH
10 hvori R2 og X har ovennævnte betydning, med en arain af den almene formel VII
h2n-r5. (VII)
De efterfølgende udførelseseksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og til belysning af frem-15 gangsmåder til fremstilling af forbindelserne af den almene formel II, der er udgangsstofferne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
A. Til en opløsning af 56,7 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre 20 i 300 ml methanol sættes 250 ml hydrogenchlorid-mættet metha= nol og opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningen afkøles derpå kraftigt i is-methanol-badet, hvorpå de udskilte krystaller suges fra og vaskes med en ringe mængde kold methanol. Således fås 26,5 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre= 25 methylester med smeltepunktet 118 - 119°C.
B. En opløsning af 42,7 g 7-methoxyindol-2~carboxylsyremethyl!= ester i 950 ml dichlormethan afkøles tinder nitrogen og omrøring til -65°C. Ved denne temperatur dryppes derpå 65 ml bortribromid i opløsningen, hvorpå der omrøres i endnu 15 mi- 30 nutter ved denne temperatur, og reaktionsblandingen får lov
DK 155280 B
5 til at antage stuetemperatur og omrøres i endnu 1 time. Derpå røres blandingen i 800 ml isvand, fraskilles den organiske fase, ekstraheres den vandige fase endnu en gang med ethyl= acetat og tørres de forenede organiske faser med natriumsul= 5 fat. Derpå inddampes til tørhed i vakuum, omkrystalliseres resten fra acetonitril og fås 31,0 g 7-hydroxyindol-2-carbox« y1syrernethylester med smeltepunktet 218 - 220°C.
C. Til en til 10°C afkølet opløsning af 5,6 g aluminiumchlo« rid i 20 ml nitrobenzen sættes 1,9 g 7-hydroxyindol-2-carbox= 10 ylsyremethylester og 925 mg aminoacetonitril-hydrochlorid, og blandingen afkøles derpå til 5 - 10°C. Ved denne temperatur ledes i 8 timer hydrogenchloridgas i reaktionsblandingen, som henstår natten over og derpå hældes i isvand. Efter 10 minutters forløb frasuges det udskilte bundfald, omkrystalli-15 seres råproduktet fra 2N saltsyre/methanol 1/2 og fås 1,8 g 4-aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester-hydro= chlorid med et smeltepunkt over 280°C.
D. Til en opløsning af 1,14 g 4-aminoacety1-7-hydroxyindol- 2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid i 200 ml methanol sæt- 20 tes 110 mg 10%-ig palladium-katalysator på aktivt carbon og hydrogeneres i 3 timer under omrystning ved normaltryk. Derpå filtreres reaktionsblandingen og inddampes filtratet til tørhed. Resten omrøres kraftigt med acetone/methanol 9/1, det opnåede produkt filtreres fra og tørres i vakuum. Således 25 fås 1,0 g 4-(2-amino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol-2-carbox= ylsyremethylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 280°C.
EKSEMPEL 2.
A. Til en opløsning af 8,4 g aluminiumchlorid i 30 ml nitro« 30 benzen sættes ved 0°C 1,7 g jnethylaminoacetonitril-hydrochlo« rid og 3,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester, og derpå ledes i 6 timer hydrogenchloridgas i den opnåede opløsning
DK 155280 B
6 ved -4 - -2°C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 16 timer ved den samme temperatur, hældes den i isvand, omrøres i endnu 10 minutter og frasuges bundfaldet, der kastes bort. Filtratet behandles med petroleumsether, bundfaldet suges 5 fra, udkoges med ethanol og frasuges fra uopløst stof. Der fås 1,1 g 4-methylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre= methylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 255 -256°C.
B. En opløsning af 896 mg 4-methylaminoacetyl-7-hydroxyindol-10 2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid i 30 ml methanol behandles med 150 mg 10%-ig palladium-benkul-katalysator og hydrogeneres under omrystning ved normaltryk. Derpå filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Resten udkoges med 20 ml acetonitril, og den uop-15 løste mængde suges fra og omkrystalliseres fra ethanol. Således fås 232 mg 4-(l-hydroxy-2-methylaminoethyl)-7-hydroxy= indol-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 177 - 180°C.
EKSEMPEL 3.
20 a. En opløsning af 11,2 kg aluminiumchlorid i 40 ml nitro= benzen behandles med 2,8 g isopropylaminoacetonitril-hydro= chlorid og 4,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester.
I 1/2 time ledes derpå hydrogenchloridgas i blandingen ved 0°C, og blandingen omrøres i endnu 16 timer ved 0°C og hældes 25 i isvand. Bundfaldet suges fra, vaskes med vand og petrole® umsether og tørres. Det opnåede produkt suspenderes i en ringe mængde acetone, suges fra, vaskes med diethylether og udkoges med 50 ml ethanol. Det uopløste materiale suges fra, vaskes med kold ethanol, tørres, og således fås 1,18 g 30 7-hydroxy-4-isopropylaminoacetylindol-2-carboxylsyremethyl= ester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 273°C.
DK 155280 B
7 B. En opløsning af 1,6 g 7-hydroxy-4-isopropylaminoacetyl= indol-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid i 80 ml metha= nol behandles med 300 mg 10%-ig palladium-benkul og udry-stes 2 1/4 time under normaltryk med hydrogen. Reaktions- 5 blandingen filtreres derpå, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Resten rives med acetonitril, afkøles til 0°C, filtreres, og der fås 1,41 g 4-(l-hydroxy-2-isopropylamino= ethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester med dekompo-«-neringspunktet 137 - 139°C.
10 EKSEMPEL 4.
658 mg 4-(l-hydroxy-2--isopropylaminoethyl)-7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid opløses i 20 ml IN natriumhydroxid og omrores i 45 minutter ved stuetemperatur. Derpå afkøles reaktionsblandingen i isbad, syrnes med koncentreret 15 eddikesyre, omrøres i endnu 10 minutter, hvorpå krystallisatet suges fra og vaskes med vand og ethanol . Således fås 383 mg 4-(l-hydroxy-2-isopropylaminoethyl)-7-hydroxy indol-2-carboxyl-syre med et dekomponer ingspunkt over 173°C.
EKSEMPEL 5.
20 Under de i eksempel 3 A beskrevne betingelser omsættes 10,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester og 7,8 g tert.-butyl= aminoacetonitril-hydrochlorid,oparbejdes og fås 4,8 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 271°C.
25 3,4 g af det således opnåede produkt hydrogeneres under de i eksempel 3 B beskrevne betingelser, oparbejdes, og således fås 3,0 g 4~(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxy= indol-2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 168 - 173°C.
DK 155280 B
8 EKSEMPEL 6.
Under de i eksempel 4 beskreyne betingelser hydrolyseres 500 mg 4- (tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydroxyindol- 2-carboxylsyremethylester-hydrochlorid, oparbejdes, og således fås 435 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hy= 5 droxyindol-2-carboxylsyre med dekomponeringspunktet 260 -261°C.
EKSEMPEL 7.
A. Til en suspension af 31,3 g kaliurnethylat i 700 ml diethyl® ether dryppes 181 g oxalsyrediethylester. Derpå sættes til 10 reaktionsblandingen portionsvis 51,7 g 3-methyl-2-nitroanisol, og blandingen opvarmes i 18 timer under tilbagesvaling. Blandingen får derpå lov til at afkøle, og det opnåede bundfald suges fra, vaskes med diethylether og opløses i en blanding af 650 ml ethanol og 650 ml koncentreret eddikesyre. Til 15 denne opløsning sættes 167 g jernpulver, og blandingen opvarmes i 90 minutter under tilbagesvaling.
Reaktionsblandingen får lov til at afkøle og hældes i 5 1 isvand. Blandingen filtreres over kiselguhr, dette vaskes med diethylether og ethylacetat, den organiske fase skilles 20 fra, og den vandige fase ekstraheres endnu 3 gange med ethyl® acetat. De forenede organiske faser vaskes med mættet natrium® carbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra ethanol, og der fås 32,4 g 7-methoxyindol- 2-carboxylsyreethylester med smeltepunktet 113°C.
25 B. .11,0 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyreethylester omsættes under de i eksempel 1 B beskreyne betingelser med bortribromid, oparbejdes, og der fås efter omkrystallisation fra ethanol 4,7 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester med smeltepunktet 195 - 200°C.
DK 155280 B
9 C. Under de i eksempel 3 A beskreyne betingelser omsættes 4,1 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester med 3,0 g tert.-butylaminoacetonitri1-h.ydr ochlorid, oparbejdes, og der fås 1,75 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol- 5 2-carboxylsyreethylester-hydrochlorid .med dekomponerings-punktet 272°C.
D. Under de i eksempel 1 D beskrevne betingelser omsættes 1,0 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol™2-carboxylsyre= ethylester-hydrochlorid, oparbejdes, og der fås efter omkry- 10 stallisation fra ethanol 573 mg 4- (2-tert .-buty lamino-l-hy·3 droxyethyl)-7-hydroxyindol~2-carboxylsyreethylester-hydrochlo£= rid med dekomponeringspunktet 168 - 170°C.
EKSEMPEL 8.
A. Til en suspension af 6,0 g 7-methoxyindol™2™carboxylsyre 15 i 100 ml toluen sættes 4,3 ml thionylchlorid, og blandingen opvarmes under omrøring i 3 timer til 90°C. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, behandles resten med 50 ml n~ butanol, og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Derpå inddampes blandingen til tørhed i vakuum, udkoges den olie-20 agtige rest med 60 ml petroleumsether, dekanteres den klare opløsning fra den mørke rest, og der fås efter afkøling heraf 4,1 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-n™butylester med smeltepunktet 66 - 69°C.
B. 4,1 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester omsæt™ 25 tes under de i eksempel 1 B beskrevne betingelser med bortri= bromid, oparbejdes, og efter omkrystallisation fra diiso= propylether fås 2,1 g 7-hydroxyindol - 2-carbaxylsyre-n-butyl= ester med smeltepunktet 142 - 144°C.
C. Til en opløsning af 2,7 g alurainiumchlorid i 20 ml nitro-30 benzen sættes under iskøling og omrøring 818 mg tert.-buty1= aminoacetonitril-hydrochlorid og 1,2 g 7-hydroxyindol-2-carb=3 oxylsyre-n-butylester. Til blandingen ledes derpå i 7 timer
DK 155280 B
10 hydrogenchloridgas ved 0 - 3°C, hvorpå reaktionsblandingen omrøres i endnu 16 timer ved 0 - 3°G og derpå hældes i isvand. Blandingen omrøres i 10 minutter, og bundfaldet fra-suges derpå. Dette omkrystalliseres fra isopropanol, og 5 der fås 765 mg 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester-hydrochlorid med dekomponerings-punktet 203 - 208°C.
D. Under de i eksempel 3 B beskrevne betingelser hydrogeneres 766 mg 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol'^’-carb« 10 oxylsyre-n-butylester-hydrochlorid, oparbejdes, og der fås 640 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl)-7-hydraxyindol- 2-carboxylsyre-n-butylester-hydrochlorid med dekomponerings-punktet 148 - 149°C.
EKSEMPEL 9.
15 A. Under de i eksempel 8 A beskrevne betingelser overføres 8 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyre i syrechloridet og omsættes dette med isobutanol, og der fås ved oparbejdning og omkrystallisation fra petroleumsether 6,2 g 7-me thoxy indo 1-2-carboxylsyreisobutylester med smeltepunktet 100 - 101°C.
20 b. Under de i eksempel 1 B beskrevne betingelser omsættes 5 g 7-methoxyindol-2-carboxylsyreisobutylester og oparbejdes, og der fås efter omkrystallisation fra isobutanol 2,23 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreisobutylester med smeltepunktet 185 - 187°C.
25 c. 1,0 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreisobutylester omsættes vinder de i eksempel 8 C beskrevne betingelser med 682 mg tert.-butylaminoacetonitril-hydrochlorid og oparbejdes, og der fås 728 mg 4-tert.-butylaminoacety1-7-hydroxyindol-2-carboxylsyreisobutylester-hydrochlorid med dekomponerings-30 punktet 220 - 225°C.
DK 155280 B
1 1 D. Under de i eksempel 3 B beskrevne betingelser hydrogeneres 1,1 g 4-tert.-butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carboxi=i ylsyreisobutylester-hydrochlorid, oparbejdes, og der fås 960 mg 4-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyethyl).-7-hydroxyindol-5 2-carboxylsyreisobutylester-hydrochlorid, som dekomponeres fra 135°C.
EKSEMPEL 10.
A. Til en opløsning af 53 g natriumhydrogensulfit i 125 ml vand sættes 38 ml 37%-ig formaldehydopløsning, og blandingen 10 omrøres i 1 time ved 60 - 65°C. Derpå lader man blandingen afkøle til stuetemperatur, tildrypper 103,5 g 3-benzylamino= smørsyremethylester og omrører i 2 timer ved egentemperatur (ca. 35°C). Derpå sættes en opløsning af 25 g natriumcyanid i 80 ml vand til reaktionsblandingen, og blandingen omrøres i yderligere 2 timer og får derpå lov til at henstå i 16 timer 15 ved stuetemperatur. Blandingen ekstraheres derpå med diethyl^ ether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og resten destilleres ved et tryk på 0,3 mm Hg. Der fås 76 g 3-(N-benzy1-N-cyanmethylamino)-smørsyremethylester med kogepunktet 115 - 130°C ved 0,3 mm Hg.
20 B. Under de i eksempel 1 C beskrevne betingelser omsættes 3,07 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyremethylester med 4,1 g 3-(N-benzy1-N-cyanmethylamino)-smørsyremethylester, oparbejdes, og der fås 1,35 g 4-[N-benzy1-N-(2-methoxycarbonyl-l-methyl= ethyl)-aminoacetyl]-7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester-25 hydrochlorid med dekomponeringspunktet 215 - 220°C.
C. Under de i eksempel 3 B beskrevne betingelser hydrogeneres 300 mg 4-[N-benzy1-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylethyl)-amino= acetyl]-7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester-hydrochlorid, og der fås 185 mg 4-[l-hydroxy-2-(2-methoxycarbonyl-l-methy1= 12
DK 155280 B
ethylamino)-ethyl]-7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester-hydrochlorid, som dekomponeres over 100°C.
EKSEMPEL 11.
5 Δ. Til en opløsning af 106 g natriurahydrogensulfit i 250 ml vand sættes 44 g acetaldehyd, og blandingen omrøres i 1 time ved 60 - 65°C. Derpå lader man blandingen afkøle tril stue-10 temperatur, tildrypper 73,1 g tert.-butylamin og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes derpå en opløsning af 150 g natriumcyanid i 160 ml vand, og blandingen omrøres yderligere i 2 timer og får derpå lov til at henstå i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen ekstra-15 heres derpå med diethylether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og resten destilleres ved et tryk på 14 mm Hg. Der fås 73,5 g 2-tert.-butylaminopropionitril med kogepunktet 61 - 63°C ved et tryk på 14 mm Hg.
20 B. Under de i eksempel 3 A beskrevne betingelser omsættes 2,05 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester med 1,38 g 2-tert.-butylaminopropionitril, oparbejdes, og der fås 520 mg 4-(2-tert.-butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol-2-carboxyl= 25 syreethylester-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 180 - 185°C.
C. Under de i eksempel 3 B beskrevne betingelser hydrogeneres 350 mg 4-(2-tert.-butylamino)-propionyl-7-hydroxyindol- 30 2-carboxylsyreethylester-hydrochlorid, oparbejdes, og der fås 300 mg 4-(2-tert.-butylamino-1-hydroxypropyl)-7-hydroxy= indol-2-carboxylsyreethylester-hydrochlorid med dekompone-ringspunktet 110 - 115°C.
35
DK 155280 B
13 EKSEMPEL 12 A. En opløsning af 12,3 g 3·^ (N-benzyl-N-cyanomethylamino) -smørsyremethylester i en blanding af 100 ml vand og 25 ml 5 65%-ig salpetersyre opvarmes under omrøring i 2 timer til 80°C. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle, behandles indtil svagt sur reaktion med fast natriumacetat og ekstra-heres 3 gange med diethylether. De forenede organiske faser udrystes 2 gange med 10%-ig vandig natriumcarbonatopløsning, de forenede vandige faser syrnes med eddikesyre og ekstrahe-res 3 gange med dichlormethan.
De forenede organiske faser tørres, behandles med aktivt car= bon, inddampes til tørhed, og resten rives med pentan. De opnåede krystaller suges fra, og der fås 7,8 g 3-(N-benzyl-N-cyanomethylamino)-smørsyre med smeltepunktet 71 - 73°C.
B. Til en opløsning af 4,6 g 3-(N-benzyl-N-cyanomethylamino)-smørsyre i 100 ml n-butabol sættes 0,5 ml koncentreret svovl- 20 syre, og blandingen opvarmes i 4 timer på vandudskiller under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen får lov til at afkøle, inddampes til tørhed, og resten opløses i diethylether. Den etheriske opløsning vaskes med 10%-ig natriumhydrogen= carbonatopløsning og mættet kogsaltopløsning, tørres og ind-25 dampes til tørhed. Den olieagtige rest destilleres i kuglerør ved 85 - 105°C og et tryk på 0,01 mm Hg, og der fås 1,17 g 3-(N-benzyl-N-cyanomethylamino)-smørsyre-n-butylester som en olie.
3 0 C. Til en suspension af 10,8 g 7-benzyloxyindol-2-carboxyl= syre i 180 ml toluen sættes 5,8 ml thionylchlorid, og blandingen opvarmes under omrøring i 2 timer til 90°C. Reaktionsblandingen inddampes derpå i vakuum, resten behandles med 150 ml n-butanol, og der opvarmes i 1 time under tilbage-3 5 svaling. Derpå inddampes blandingen til tørhed, omkrystalliseres resten fra isopropanol, og der fås 7,4 g 7-benzyloxy= indol-2-carboxylsyre-n-butylester med smeltepunktet 77 - 78°C.
DK 155280 B
M
D. Til en opløsning af 5,8 g 7-benzyloxyindol-2-carboxylsyre-n-butylester i 200 ml methanol sættes 10%-ig palladiumkataly-sator på aktivt carbon og hydrogeneres i 1 time under omrystning ved normaltryk. Derpå filtreres reaktionsopløsningen, og 5 filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Resten omkrystalliseres fra ethanol, og der fås 3,2 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsy-re-n-butylester med smeltepunktet 150-151°C.
E. I en opløsning af 700 ml 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre-n-10 butylester ledes under iskøling i 15 minutter hydrogenchlorid- gas. Derpå tilsættes aluminiumchlorid, tildryppes 865 mg 3-(N-benzyl-N-cyanomethy1 ami no)-smørsyre-n-butylester i dioxan i blandingen og tilledes på ny under iskøling hydrogenchloridgas i 2 timer. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 16 timer ved 15 5° C, hældes i isvand og om røres i endnu 20 minutter, og det udfældede bundfald frasuges. Bundfaldet udkoges med ethanol, den tilbageblevne rest tørres, og der fås 495 mg 4-(2-n-buto-xycarbonyl-l-methylethylaminoacetyl)-7-hydroxyi ndol-2-carboxyl-syre-n-butylesterhydrochlorid med dekomponer ingspunktet 200 -20 20 3 0 C.
F. Til en opløsning af 380 mg 4-(2-n-butoxycarbony1-1-methy1-ethyl am i noacetyl)-7-hydroxyi ndo 1-2-carboxylsyre-n-butylester-hydrochlorid i 10 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran sættes 25 10%-ig palladium-katalysator på aktivt carbon og hydrogeneres i 2 timer under udrystning ved normaltryk. Derpå filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes til tørhed. Resten omrøres med koldt vand, det uopløste stof suges fra og tørres ved 500C i vakuum, og der fås 185 mg 4-[l-hydroxy-2-{2-n-buto-30 xycarbonyl-1-methyl ethyl amino)-ethyl]-7-hydroxyi ndol-2-carbo xy 1 syre-buty1esterhydroch1 or id med dekomponer ingspunktet 7 5 -8 4 ° C.
EKSEMPEL 13.
A. 2,57 g 4-chloracetyl-7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethy1ester omsættes med 2,35 g 3-benzylamino-3-methylsmørsyreethylester, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen be- 35
DK 155280 B
ίδ handles derpå med 2N saltsyre og ethylacetat. Krystallerne suges fra og vaskes med 2N saltsyre og ethylacetat, og der fås 0,75 g 4-[N-benzyl-N-(2-ethoxycarbony1-1,1-dimethylethyl)-ami-noacetyl]-7-hydroxyi ndo1-2-carboxy!syreethyl ester-hydrochlor id 5 med dekomponeringspunktet 210 - 212°C.
B. Under de i eksempel 12 F beskrevne betingelser hydrogeneres 4- [N-benzyl-N-(2-ethoxycarbony1-1,1-dimethyl ethyl)-ami noacetyl]- 7-hydroxyindol-2-carboxylsyreethylester, oparbejdes, og der 10 fås 320 mg 4-[1-hydroxy-{2-ethoxycarbony1-1,1-dimethylethyl-amino)-ethyl]-7-hydroxyi ndol-2-carboxylsyreethyl ester med smeltepunktet 175 - 178°C.
EKSEMPEL 14.
15 A. I en opløsning af 1,8 g 7-hydroxyindol-2-carboxylsyre i dioxan ledes under isafkøling i 15 minutter hydrogenchlorid-gas. Derpå tilsættes aluminiumchlorid, der ti 1 dryppes 2,5 g 3-(N-benzyl-N-cyanomethylamino)-smørsyremethylester i dioxan i 20 blandingen, og der tilledes på ny under isafkøling hydrogen-chloridgas i 2 timer. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 16 timer ved 5°C, den hældes i isvand, og det udfældede præcipi-tet frasuges. Bundfaldet udkoges med ethanol, den tilbageblevne rest tørres, og der fås 1,4 g 4-[N-benzyl-N-(2-methoxy-25 carbonyl-1-methylethyl)-ami noacetyl]-7-hydroxyi ndol-2-carboxyl-syre-hydrochlorid med dekomponeringspunktet 245 - 250°C.
B. Under de i eksempel 12 F beskrevne betingelser hydrogeneres 1,1 g 4-[N-benzyl-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylethyl)-amino- 30 acetyl]-7-hydroxyindo 1-2-carboxylsyre-hydroch1 or id, oparbej des, og der fås 420 mg 4-[l-hydroxy-2-(2-methoxycarbony1-1-methylethyl ami no)-ethyl]-7-hydroxy i ndol-2-carboxylsyrehydro-chlorid, som dekomponerer fra 120°C.
35

Claims (2)

  1. 25 I ^ ^- (II). xA^Ar2 T . H
  2. 30 OH hvori R2 og R5 har den ovenfor anførte betydning, og Rg betegner et hydrogenatom eller en benzylgruppe under samtidig afspaltning af benzylgruppen, eller 35 b) hydrogenerende spalter et indolderivat af den almene formel DK 155280 B n choh-ch2-nh-r5 5 --NH R2 och2 6 og om ønsket i en ved a) eller b) fremstillet forbindelse forsæber en tilstedeværende estergruppe eller forestrer en fri syregruppe inden for rammerne af definitionen af R2 og R5 og om ønsket overfører en opnået forbindelse til et farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf. 20 25 30 35
DK164282A 1981-04-13 1982-04-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater DK155280C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813115993 DE3115993A1 (de) 1981-04-13 1981-04-13 Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3115993 1981-04-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK164282A DK164282A (da) 1982-10-14
DK155280B true DK155280B (da) 1989-03-20
DK155280C DK155280C (da) 1989-08-07

Family

ID=6130597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK164282A DK155280C (da) 1981-04-13 1982-04-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4835175A (da)
EP (1) EP0062919B1 (da)
JP (1) JPS584765A (da)
AT (1) ATE21100T1 (da)
AU (1) AU559684B2 (da)
CA (1) CA1202972A (da)
DD (1) DD202541A5 (da)
DE (2) DE3115993A1 (da)
DK (1) DK155280C (da)
ES (1) ES8303335A1 (da)
GB (1) GB2098205A (da)
GR (1) GR75471B (da)
HU (1) HU187675B (da)
IE (1) IE52875B1 (da)
IL (1) IL65483A0 (da)
NO (1) NO158940C (da)
NZ (1) NZ200258A (da)
PT (1) PT74732B (da)
ZA (1) ZA822488B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3440881A1 (de) * 1984-11-06 1986-05-15 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Pharmazeutische zusammensetzung, ihre herstellung und verwendung
JP2750441B2 (ja) * 1988-02-24 1998-05-13 川研ファインケミカル株式会社 ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法
WO2002097923A1 (en) * 2001-04-28 2002-12-05 Anyans Corner antenna
CA3144093A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1532210A (fr) * 1963-06-21 1968-07-12 Ici Ltd Composés hétérocycliques et leur procédé de préparation
BE754360A (fr) * 1969-08-05 1971-02-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments contenantdes derives
US3705907A (en) * 1970-02-19 1972-12-12 Sandoz Ltd 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US4076829A (en) * 1974-11-16 1978-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO821168L (no) 1982-10-14
HU187675B (en) 1986-02-28
DK164282A (da) 1982-10-14
NO158940B (no) 1988-08-08
AU559684B2 (en) 1987-03-19
ZA822488B (en) 1983-02-23
EP0062919B1 (de) 1986-07-30
PT74732A (de) 1982-05-01
JPS584765A (ja) 1983-01-11
IE52875B1 (en) 1988-03-30
GB2098205A (en) 1982-11-17
NO158940C (no) 1988-11-16
DK155280C (da) 1989-08-07
US4835175A (en) 1989-05-30
DE3272264D1 (en) 1986-09-04
CA1202972A (en) 1986-04-08
PT74732B (de) 1983-11-09
IE820851L (en) 1982-10-13
NZ200258A (en) 1985-11-08
ES511255A0 (es) 1983-02-16
IL65483A0 (en) 1982-07-30
ES8303335A1 (es) 1983-02-16
AU8250982A (en) 1983-04-21
DE3115993A1 (de) 1982-11-11
GR75471B (da) 1984-07-23
DD202541A5 (de) 1983-09-21
EP0062919A1 (de) 1982-10-20
ATE21100T1 (de) 1986-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ538932A (en) 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative disease
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2008501762A (ja) バニロイドアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
JP2740250B2 (ja) ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4515980A (en) Substituted aminobenzoates, their preparation and use
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
CA2655913A1 (en) Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility
FR2696177A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
DK155280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
AU764746B2 (en) Calcilytic compounds
JP2010517952A (ja) ５−ｈｔ７受容体リガンドとしての複素環置換テトラヒドロナフタレン誘導体
JP2007099640A (ja) 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
GB2126230A (en) Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof
EP1280779A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
AU2001258469A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
FI78291C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler.
US2944064A (en) Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates