FI78291C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. - Google Patents

Description

1 78291

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenoksi-3-hyd-roksi-indolyyli-alkyyliamino-3-propanolien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu indolisarjan heterosyklis-5 ten yhdisteiden valmistukseen, joissa on aminosubstituent-ti. Yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia erikoisesti verenpainetta alentavina aineina.

Tähänastisen tekniikan taso tuntee hyvin monia yhdisteryhmiä, jotka luokitellaan 3-(aryylioksi)-2-hydroksi-10 propyyliamiineiksi. Useimmat näihin yhdisteryhmiin kuuluvista yhdisteistä on mainittu käyttökelpoisiksi hoidettaessa sydän- ja verisuonisairauksia, erityisesti niillä on beta-adrenergisen reseptorin salpaava aktiviteetti. Monilla tähän yleiseen luokkaan kuuluvilla yhdisteillä on myös 15 jonkinasteista verisuonia laajentavaa tehoa, johtuen joissakin tapauksissa luonteisesta alfa-adrenergisen reseptorin salpaavasta aktiviteetista. Erilaiset muut sydän-veri-suonilääkkeen vaikutukset tai niiden puuttuminen, yhdistyvät saaden nämä yhdisteet vaikuttamaan käyttökelpoisil-20 ta verenpainetta alentavina aineina. Aikaisempi tekniikan taso kohdistuu enimmäkseen näiden yhdisteryhmien ominaisuuteen beta-adrenergisenä salpausaineena. Tällaisten rakenteiden prototyyppi on propanololi; kemiallisesti ilmaistuna 1-(isopropyyliamino)-3-(1-naftyylioksi)-2-propa-25 noli. Propanololi ja eräät vastaavanlaiset naftyylioksi-propanoliamiinit ovat keksinnön kohteena US-patentissa nro 3 337 628, joka on julkaistu 22. elokuuta 1967. Jälkeenpäin on myönnetty lukuisia patentteja, jotka kattavat yhdistesarjoja, jotka edustavat rakenteellisesti muunnet-30 tuja 3-(aryylioksi)-2-hydroksipropyyliamiineja.

Sarja indol-3-yyli-tert.-butyyliaminopropanoleja (1,2), joilla on kohonnutta verenpainetta alentavia ominaisuuksia, on selostettu kirjallisuudessa: Kreighbaum et ai., US-patentti nro 4 234 595, patentoitu 18. marras-35 kuuta, 1980; US-patentti nro 4 314 943, patentoitu 9.

2 78291 helmikuuta 1982; ja Journal of Medicinal Chemistry 23:3, 285-289 (1980).

-’-öcihr-·· ** (1) R1 15 <» Näissä edellä olevissa rakennekaavoissa symboli voi olla vety, halogeeni, alempi alkyvli tai alkoksi, mutta ei hydroksyyli.

Eräästä rakennekaavan (I) sarjaan kuuluvasta edul-20 lisesta yhdisteestä käytetään nimitystä MJ 13105 ja yhdis- : te tunnetaan Yhdysvalloissa myös nimellä busindoli ja täl lä hetkellä yhdistettä testataan kliinisesti kohonnutta verenpainetta alentavana aineena.

CN

H

MJ 13105 30 -

Mitä tulee esilläoleviin yhdisteisiin, on kiintoisaa, että yhdisteen MJ 13105 tärkein metaboliareitti käsittää indolirenkaan 6-hydroksylaation. Tämä vahvistettiin vertaamalla metaboliaisolaatteja tämän keksinnön mukaisen 35 synteettisesti valmistettavan vastaavan 6-hydroksi-indo- lyyliyhdisteen kanssa.

3 78291 US-patenttihakemuksessa nro 414 748, jätetty 3. syyskuuta 1982, on kuvattu sarja verisuonia laajentavia aineita, joilla on beta-adrenergisia salpausominaisuuksia ja joilla on rakennekaava (3).

I 0H N (3)

10 - B

Vaikka edelläolevassa rakennekaavassa (3) C voi olla muiden substituenttien ohella hydroksyyli, on tämä sarja yleensä erotettavissa esillä olevasta keksinnöstä siinä suhteessa, että rakenteen (3) mukaiset yhdisteet 15 ovat pyridinyylioksipropanoliamiineja.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fe-noksi-3-hydroksi-indolyyli-alkyyliamino-3-propanolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 20

' : CHY\ ph XX

; /X-[X-r5 | O-J^p

| 0H CN

25 H (1> 5 jossa kaavassa R on vety tai 5-fluori, ja hydrokyylisubs-tituenttiryhmä on indolin joko 4-, 5-, 6- tai 7-rengasase-massa.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 30 käyttökelpoisia kohonnutta verenpainetta alentavina aineina osaksi niiden adrenergisen reseptorin salpauksen ja ve-ν’ risuonia laajentavien vaikutusten yhdistelmän vuoksi.

Lääkinnällistä käyttöä varten ovat suositeltavia farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevat happoadditiosuo-35 lat, s.o. suolat, joissa anioni on olennaisesti ei-toksi-nen eikä vaikuta yhdisteiden orgaanisen kationin farmako- 4 78291 logisen aktiviteettiin. Happoadditiosuoloja saadaan joko antamalla kaavan I mukaisen orgaanisen emäksen reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa edullisesti liuoksessa tai jollakin standardimenetelmällä, joita on se-5 lostettu yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa ja ovat jokaisen alan ammattimiehen saatavissa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot, kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihap-po, fumaarihappo, esitionihappo, meripihkahappo, pamoiini-10 happo, syklamiinihappo, pavaliinihappo ja niiden tapaiset; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivety-hapot, kuten HC1, HBr, HJ; rikkihappo, fosforihappo ja niiden tapaiset.

On myös ymmärrettävää, että esillä olevan keksinnön 15 mukaiset yhdisteet käsittävät kaikki optisesti isomeeriset muodot, ts. enantiomeerien seokset, esim. raseemiset muunnokset samoin kuin yksityiset enentiomeerit. Näitä yksityisiä enantiomeerejä nimitetään yleensä optisen kiertosuunnan mukaan merkinnöillä ( + ) ja (-), (1) ja (p), tai 20 näiden symbolien yhdistelmillä. Symbolit (L) ja (D) sekä symbolit (S) ja (R), jotka tarkoittavat vastaavasti vasenta ja oikeaa, osoittavat enentiomeerien absoluuttista ava-ruuskonfiguraatiota.

Milloin yhdisteelle ei ole annettu mitään isomee-25 rimerkintää, yhdiste on raseeminen muunnos.

Aryylioksipropanoliamiiniluokkaan kuuluvien yhdisteiden optisia isomeerejä voidaan yleisimmin saada jollakin neljästä perusmenetelmästä.

Nämä ovat 1) kiraalisten happosuolajohdannaisten 30 fraktioiva uudelleenkiteytys; 2) derivointi kiraalisen orgaanisen reagenssin kanssa, jakaminen komponenteiksi ja alkuperäisen yhdisteen regenerointi optisesti aktiivisessa muodossa; 3) yksityisen optisen isomeerin synteesi käyttämällä kiraalisia välituotteita; ja 4) pylväskxomatogra-35 fia käyttämällä kiraalisia stationäärisiä faaseja. Näiden eri menetelmien sovellutukset ovat alan ammattimiesten hyvin tuntemia.

5 78291

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) liitetään metoksyloitu indolialkyyliamini (III) I (III)

H

5 10 R -substituoituun fenoksiepoksidiin (IV),

5 r"^CN

R —O] 15 (IV) kuumentamalla yhdisteitä (III) ja (IV) yhdessä joko lai-mentamattomina tai reaktiolle inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa välituotteen (II) muodostamiseksi

20 CN

»HpT ^ ch^/ch3 ^ 0H (IT) 25 jossa k tarkoittaa samaa kuin edellä; jonka jälkeen välituotteesta (II) lohkaistaan metoksiryhmä sopivissa olosuhteissa hydroksyyliryhmäksi, edullisesti saattamalla välituote (II) reagoimaan booritribromidin kanssa metyleenikloridiliuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mu- 30 kainen yhdiste; ja sen jälkeen, haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi standardimenetelmän avulla.

6 78291

Keksinnön mukaan kytketään sopiva metoksyloitu in-dolialkyyliamiini (III) R^-substituoidun fenoksiepoksidi-välituotteen (IV) kanssa. Synteettinen metodologia kytkennän suorittamiseksi on analoginen busindololin valmistuk-5 seen käytetyn synteettisen menetelmän kanssa (vrt. Kreigh-baum'in et ai. US-patentit nro 4 234 595 ja 4 314 943 sekä artikkeli J. Med. Chem. 23:3, 285-298 (1980). Sen jälkeen seuraa lisävaihe, jossa metoksyloitu indolianalogi (II) muutetaan toivotuksi tuotteeksi (I) lohkaisemalla 10 metoksiryhmä booritribromidin avulla metyleenikloridiliu-oksessa. Muista synteettisistä menetelmistä, joilla valmistetaan hydroksyloituja tuotteita, esim. bentsyylioksi-prekursoreiden hydrogenolyysi, ovat ammattikemistit hyvin selvillä ja niitä voidaan myös soveltaa modifioidus-15 sa menetelmässä.

Epoksieetteri-välituotteen (IV) kytkeminen indo-lyylialkyyliamiinin (III) kanssa välituotteen (II) saamiseksi suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla epoksi-eetteriä joko laimentamattomana tai reaktiolle inertin 20 orgaanisen liuottimen läsnäollessa sopivan indolyylial-kyyliamiinin kanssa. Mitään katalysaattoria tai konden-sointiainetta ei yleensä tarvita. Sopivia liuottimia ovat 95-%:inen etanoli, mutta muitakin reaktiolle inerttejä orgaanisia nesteitä, joihin reagenssit ovat liukoisia, 25 voidaan käyttää. Näitä voivat olla bentseeni, tetrahydro-furaani, dibutyylieetteri, butanoli, heksanoli, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli jne., joskaan liuottimet eivät ole rajoitettuja näihin. Sopivat reaktiolämpötilat ovat välillä noin 60-200°C.

30 Tarvittavia reaktion välituotteita III ja IV voi daan saada useilla menetelmillä. Fenoksiepoksidi-välituot- 5 . . teitä (IV) voidaan saada alkyloimalla sopivaa R -substitu- oitua syanofenolia (V) epikloorihydriinin kanssa, kuten kaaviossa 1; tai käyttämällä epibromihydriiniä, K2CC>3 ja 35 dimetyyliformamidia.

7 78291

Kaavio 1 • *-oC -0C4 (v) rivi

Vaikkakin useita syanofenoleja (V) on kaupallisesti saa-10 tavissa, niitä voidaan myös sopivasti valmistaa helposti saatavista fenoleista synteesin kautta, joka on esitetty kaaviona 2.

Kaavio 2 15 *5-CX .»-θΓ-^-ÖC*"

NaOH OH OH

20 AC2° : ': i f r5-OCm (V) Tämä reaktiojärjestys esittää oleellisesti R^-substituoi-dun fenolin formyloinnin Reimer-Tiemann’in olosuhteiden 30 mukaan salisyylialdehydijohdannaisen saamiseksi, joka muutetaan oksiimivälituotteen kautta toivotuksi salisylonit-riiliksi (V).

β 78291

Rakenteen III mukaisten välituote-indolyylialkyyli-amiinien tyypillisiä synteettisiä valmistusmenetelmiä on saatavissa edellä mainituissa Kreighbaum'in et ai. patenteissa ja mainitussa julkaisussa J. Med. Chem.

5 Lopuksi on kiintoisaa, että kaavan I mukaista 6-hydroksi-indolyyliyhdistettä (2-£2-hydroksi-3-£iT2- (6-hydroksi-lH-indol-3-yyli)-1,l-dimetyylietyyli7amino7pro-poksi7bentsonitriiliä), joka rakenteellisesti vastaa bu-sindololia (R^, R^, R^ ovat vetyjä ja R^, R^ ovat metyy-10 lejä), käytettiin busindololin pääasiallisen metaboliitin identiteetin vahvistamiseen. On tunnettua, että 6-hydrok-sylointi on kenties tärkeämpi kuin 5-hydroksylointi tryp-tamiini-johdannaisten metabolismissa (vertaa Jepson, ja muut, Biochim. Biophys. Acta., 62, 91 (1962); Jaccarini 15 ja Jepson Biochim. Biophys. Acta., 156, 347 (1968). Tämä tieto viittasi siihen mahdollisuuteen, että busindololin 6-hydroksylointi saattaa olla eräs tärkeä metabolinen reitti. Tämä on vahvistettu osoittamalla, että tämä esillä olevan keksinnön mukainen 6-hydroksiindolyyliyhdiste 20 on yhtäpitävä massaspektrin ja kaasukromatograafisen re-tentioajan suhteen busindololin vastaavan pääasiallisen hydroksimetaboliitin kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen testaus eläimissä osoittaa, että niillä on biologisia ominaisuuk-25 siä, jotka tekevät ne käyttökelpoiseksi kohonnutta verenpainetta alentavina aineina. Eläinkokeissa toteennäytettävissä olevan kohonnutta verenpainetta alentavan aktiviteetin lisäksi kyseisillä yhdisteillä on myös verisuonia laajentavia ominaisuuksia yhdessä eri asteisten adrener-30 gisten alfa- ja beta-reseptorin salpausomainaisuuksien ja luontaisen sympaattikusta ärsyttävän aktiviteetin kanssa.

78291

Edullisilla yhdisteillä on edellä mainittujen vaikutusten erityisen toivottava yhdistelmä sekä näitä vaikutuksia edistäviä farmakologisia vaikutuksia tai niiden puuttuminen, mikä tekee ne erityisen sopiviksi spesifisiä 5 kardiovaskulaarisia indikaatioita varten, esim. käytettäväksi kohonnutta verenpainetta alentavina aineina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan todistaa erilaisilla eläinmalleilla, jotka käsittävät isopro-terenolin antagonismin nukutetussa koirassa, jota on kä-10 sitelty suonensisäisesti (adrenerginen beta-reseptori- vaikutus), luontaisesti hypertensiivisen tai DOCA-suolal-la hypertensiiviseksi saatetun rotan (kohonnutta verenpainetta alentava vaikutus), angiotensiinillä ylläpidetyn hermosolmu-salpautetun rottamallin (verisuonia laa-15 jentava vaikutus), sekä nukutetun rottamallin (alfa- adrenerginen salpaus), sekä erilaisissa muissa eläinla-boratoriomalleissa (vertaa: Deitchman ja muut. Journal Pharmacological Methods 3, 311-321 (1980).

Esimerkkeinä kaksi tyypillistä kaavan I mukaista 20 yhdistettä 2-/'2-hydroksi-3-/"Z'2-(6-hydroksi-lH-indol-3- yyli)-1,l-dimetyylietyyli7amino7propoksi7bentsonitriili ja 2-£2-hydroksi-3-Z"£2-(5-hydroksi-lH-indol-3-yyli)-l,l-dimetyylietyyli7amino/propoksi/bentsonitriili aikaansaavat suuremman kuin 20 mm Hg keskimääräisen alenemisen 25 rottien systolisessa verenpaineessa antihypertensiivisyyt-tä kuvaavissa kokeissa, kun lääkettä annettiin oraalisesti annoksen suuruuden ollessa 30 mg/kg. 3 mg/kg suuruinen suonensisäisesti annettu annos näitä yhdisteitä aikaansai yli 20 %:n alenemisen keskimääräisessä valti-30 monverenpaineessa (määritettynä 30 minuuttia annostuksen jälkeen) verisuonten laajenemista koskevassa kokeessa.

V. Biologinen arvostelu : Seuraavaa biologista koetta käytettiin kaavan I mu kaisten yhdisteiden kohonnutta verenpainetta alentavan 35 profiilin arvioimiseksi: 1° 78291

Rotat (Wistar-lajia, urospuoliset) nukutettiin antamalla intraperitoneaalisesti uretaanin ja kloralaasin yhdistelmää. Nukahtamisen jälkeen kloori-isondamiinia ruiskutettiin vatsakalvo-onteloon hermosolmusalpauksen 5 aikaansaamiseksi. Reisivaltimoon yhdistettiin liitosput-ki verenpaineen ja sydämen lyöntitiheyden seuraamiseksi ja kahteen reisilaskimoon yhdistettiin liitosputki yhdisteiden antamista varten. Henkitorveen asetettiin kurk-kuputki ja rottien annettiin hengittää vapaasti. Eläimiä 10 stimuloitiin ennen ja jälkeen koeyhdisteen suonensisäistä antamista asteettaisilla annoksilla fenyyliefriiniä ja muutokset verenpaineessa rekisteröitiin. Tulokset merkittiin ylös annos-reaktiokäyrien saamiseksi ja se annos-määrä fenyyliefriiniä, joka tarvittiin aiheuttamaan 50 mm 15 Hg (ED^q) suuruinen nousu verenpaineessa, interpoloitiin käyristä. Annosmuutokset laskettiin jakamalla ED^g lääkkeen antamisen jälkeen EDj-gilla ennen lääkkeen antamista.

Samalla menetelmällä tutkittiin myös tekniikan tasosta tunnettujen rakenteeltaan läheisten yhdisteiden 20 C&-salpausvaikutus. Näissä tunnetuissa yhdisteissä yhdisteiden indoliosa on joko substituoimaton tai sisältää jonkin muun kuin hydroksisubstituentin.

Tulokset olivat seuraavat: ;; " 30 Tutkittu yhdiste R o6-salpaus (annos- muutos_ 1 H (vertailu 5+0 2 5-OMe (vertailli 8,1 + 1,7 3 5-OH 12+1 25 4 6-OMe (vertailu)5,9 +0,7 5 6-OH 23+1 11 78291

Tuloksista havaitaan, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden indoliosassa on hydroksisubsti-tuentti, ovat noin 2-4 kertaa tehokkaampia 06-salpaajina kuin tunnetut yhdisteet. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 5 täten tunnettuja yhdisteitä edullisempia antihypertensii-visinä aineina.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annostus vaihtelee kohteen ja valitun antotavan mukaan, jolloin noin 0,1 yug - 100 mg/kg kehon painoa kaavan I mukaista yhdistettä tai 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevaa happoadditio-suolaa aikaansaa toivotun terapeuttisen vaikutuksen. Edullinen vaihtelualue tehokkaalle annokselle olisi noin 0,1 - 0,5 mg/kg annettuna suonensisäisesti ja noin 0,5-5 mg/kg annettuna oraalisesti.

15 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voi daan käyttää tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan farmaseuttisten yksikköannosmuodossa olevien koostumusten aikaansaamiseksi, joita muotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, jauheet, rakeet, emulsiot, suspensiot 20 >a vastaavat. Kiinteät valmisteet sisältävät aktiivista aineosaa seoksena ei-myrkyllisten farmaseuttisten eksipienttien, kuten inerttien laimennusaineiden, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoo-sin, kalsiumfosfaatin tai natriumfosfaatin; rakeistus-25 aineiden ja hajoamista edistävien aineiden, esimerkiksi maissin, tärkkelyksen tai algiinihapon; sideaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, gelatiinin tai arabiku-min; ja voiteluaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin, steariinihapon tai talkin kanssa. Tabletit voivat olla 30 päällystämättömiä, tai ne voidaan päällystää tunnetuilla menetelmillä hajoamisen ja absorption hidastamiseksi maha-suoli-alueella ja siten hidastetun vaikutuksen aikaansaamiseksi pitemmän ajan kuluessa. Parenteraaliseen lääkkeen antamiseen sopivia nestemäisiä valmisteita ovat kaavan I 35 mukaisten yhdisteiden liuokset, suspensiot tai emulsiot. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisten annostus-muotojen vesisuspensiot sisältävät aktiivista aineosaa 12 78291 seoksena yhden tai useamman ei-myrkyllisen farmaseuttisen eksipientin kanssa, joiden tiedetään olevan sopivia vesi-suspensioiden valmistuksessa. Sopivia eksipienttejä ovat esimerkiksi suspendoimisaineet, kuten natriumkarboksime-5 tyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyy-liselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja arabikumi. Sopivia levitys- tai kostutus-aineita ovat luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi lesitiini ja polyoksietyleenistearaatti.

10 Vedettömiä suspensioita voidaan muodostaa suspen- doimalla aktiivinen aineosa syötävään öljyyn, esim. oliiviöljyyn, seesamöljyyn tai kookospähkinäöljyyn, tai mineraaliöljyyn, esim. nestemäiseen parafiiniin. Suspensiot voivat sisältää sakeutusainetta, kuten mehiläisvahaa, ko-15 vaa parafiinia tai setyylialkoholia. Farmaseuttisissa koostumuksissa yleisesti käytettyjä makeutus- ja makuaineita voidaan myös käyttää kuten sakkariinia, natriumsyklamaat-tia, sokeria ja poltettua sokeria. Koostumukset voivat myös sisältää muita absorboimisaineita, stabiloimisainei-20 ta, kostutusaineita ja puskuriaineita.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka on tarkoitettu valaisemaan edellä mainittuja synteettisiä menetelmiä, lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssispektri-25 tiedot (NMR) viittaavat kemiallisiin muutoksiin («£") ilmaistuna miljoonasosina vertailustandardina käytettyä tet-rametyylisilaania (TMS) vastaan. Suhteellinen alue, joka ilmaisee erilaisia siirymiä NMR-spektrituloksissa, vastaa tiettyä funktionaalista tyyppiä olevien vetyatomien luku-30 määrää molekyylissä. Siirtymien luonne multiplisiteetin suhteen ilmoitetaan termeillä leveä singletti (bs), sing-letti (s), multipletti (m) tai dupletti (d). Käytetyt lyhennykset ovat DMSO-d (deuterodimetyylisulfoksidi), i3 78291 (CDCl^) (deuterokloroformi) ja lyhennykset ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna(IR)-tiedot käsittävät vain absorp-tioaaltoluvut (cm *), joilla on funktionaalisen ryhmän tunnistus. IR-määritykset suoritettiin käyttäen kalium-5 bromidia (KBr) laimennusaineena. Alkuaineanalyysit on ilmoitettu paino-%teinä.

Välituotteiden synteesi A. Kaavan III mukaiset välituotteet: Yleiset menetelmät 10 Esimerkki 1

Metoksi-indol-3-yyli-tert.-butyyliamiini 15,2 ml:aan jäähdytettyä dimetyyliamiinin 25-%:ista vesiliuosta lisätään peräkkäin seuraavat aineet samalla sekoittaen ja jäähdytystä jatkaen: 16,9 ml etikkahappoa, 15 7,2 ml 37-%:ista formaldehydiä ja 27 ml 95-%:ista etano lia. Saatu sekoitettu liuos pidetään lämpötilassa 0 - -5°C jäähdytyshauteen avulla samalla, kun siihen lisätään annoksittain 10,0 g (0,07 moolia) sopivaa metoksi-indolia. Tätä seosta sekoitetaan ja lämmitetään asteettain 30°:seen 20 puolen tunnin kuluessa ja sen jälkeen pidetään 30°:ssa samalla sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen välille 10 - 15°C ja hapotetaan 170 ml:11a 2-n HCl. Tästä happamasta seoksesta voidaan poistaa väri (Dargo G-60), seos suodatetaan, suodos tehdään emäk-25 siseksi käyttämällä 245 ml 20-%:istä NaOH-liuosta samalla, kun sitä jäähdytetään ja sekoitetaan. Saatu ruskea öljymäinen sakka uutetaan eetterillä ja uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään haihduttamalla ruskeaksi öljymäiseksi jäännökseksi (14 g). Jään-30 nös kiteytetään uudelleen, esim. isopropyylieetteristä ja heksaanista, jolloin saadaan toivottua metoksigramii-nia, yleensä kullanruskeana kiinteänä aineena.

Seosta, jossa on 7,7 g (0,04 moolia) sopivaa me-toksigramiinia, 26,5 g (0,3 moolia) 2-nitropropaania 35 ja 1,7 g NaOH (pelletteinä, 0,04 moolia), kuumennetaan 14 78291 palautusjäähdyttäjää käyttäen typpiatmosfäärin alaisena 3-5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, hapotetaan 10-%:isella etikkahapolla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, 5 kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään haihduttamalla tyhjössä kuiviin. Jäännöksen uudelleenkiteytys esim. isopropyyli-alkoholin ja veden seoksesta antaa 3-(2-metyyli-2-nitro-propyyli)-metoksi-indolia.

Tämä nitropropyyli-indoliyhdiste ja 4,2 g aktivoi-10 tua Raney-nikkeliä sekoitetaan 80 ml:ssa 95-%:ista etano lia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen. Kuumennus keskeytetään, kun astiaan lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 7,8 g 85-%:ista hydratsiinihydraat-tia 8 mlissa 95-%:ista etanolia. Reaktioseosta kuumenne-15 taan sen jälkeen palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suodos väkevöidään haihduttamalla niin, että jäljelle jää öljymäi-nen jäännös, joka voidaan kiteyttää uudelleen, esim. etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 20 toivottua metoksi-indol-3-yyli-t-butyyliamiinituotetta.

Esimerkki la 6-metoksi-indol-3-yyli-tert.-butyyliamiini

Seosta, jossa oli 0,9 g 6-metoksigramiinia (0,004 moolia; valmistettu 6-metoksi-indolista esimerkin 1 mene-25 telmän avulla), 3,0 g (0,034 moolia) 2-nitropropaania ja 0,19 g (0,005 moolia) NaOH-pellettejä, sekoitettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen öljyhauteella typpiatmosfäärin alaisena 2 tuntia samalla kun dimetyyliamiinia virtasi ulos lauhduttimen kautta. Saatu seos jäähdytettiin 30 25°:seen, käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 0,47 ml jääetikkaa 4,1 ml:ssa vettä, ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin kolmella erällä vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt ruskea öljy kiteytettiin hankaamalla ja jäähdyttämällä pienessä 35 määrässä isopropyylieetteriä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä isopropyylieetterillä ja is 78291 kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 0,6 g kullanruskeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropyy-lialkoholin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 0,52 g (46 %) 3-(2-metyyli-2-nitropropyyli)-6-metoksi-indolia, 5 sp. 98-99°C.

Lietettä, jossa oli 8,0 g (0,032 moolia) edellä valmistettua nitroyhdistettä, 80 ml 95-%:ista etanolia ja 4,2 g Raney-nikkeliä (pesty vedellä ja 95-%:isella etanolilla), kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 10 samalla sekoittaen siipisekoittimella. Ulkopuolinen kuu mentaminen keskeytettiin ja astiaan lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 7,8 g 85 %:ista hydratsiinihydraat-tia 8 mltssa 95-%:ista etanolia sellaisella nopeudella, joka riitti ylläpitämään hidasta palautustislausta.

15 Lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin uudelleen palautus- jäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin 25°C:seen. Suodatuksen ja suodoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin epäpuhdasta siirappia, joka kro-matografoitiin piihappogeelipylvästä käyttäen eluoimalla 20 CH2C12-CH30H- väkevä NH40H (90:10:1)-seoksella. Tällöin saatu kullanruskea kiinteä aine (2,9 g, sp. 125-128°C) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-isopropyylieette-riseoksesta, jolloin saatiin 1,27 g (18 %) 6-metoksi-indol-3-yyli-tert.-butyyliamiinia, sp. 125-128°.

25 Esimerkki 2

Metoksi-indol-2-yyli-tert.-butyvliamiini 12 14 (R , R = H, R , R = Me) Tässä yleisessä menetelmässä sekoitetaan liuosta, joka sisältää 0,06 moolia sopivaa metoksi-indoli-2-karbok-30 syylihappoa ja 2,0 g (0,17 moolia) tionyylikloridia 130 mltssa vedetöntä eetteriä, 12-18 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin alaisena. Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään haihduttamalla öljymäiseksi jäännökseksi, joka otetaan 150 mitään vedetöntä eetteriä. Tätä 35 eetteriliuosta käsitellään 80 ml tn kanssa dimetyyliamii- * 16 78291 nia 90 ml:ssa eetteriä. Eetteriä sisältävä reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään isopropyyli-alkoholista. Kiinteä aine erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan tuotteena 30-40 %:n saanto metoksi-in-5 doli-2-karboksiamidia.

Metoksi-indol-2-yyli-karboksiamidi liuotetaan 100 ml:aan THF ja tämä liuos lisätään typpiatmosfäärin alaisena tipoittain sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 3 g litiumalumiinihydridiä 50 mlsssa THF. Sen jäl-10 keen kun seosta on kuumennettu palautusjäähdyttäjää käyt täen 2 tuntia, reaktioseos jäähdytetään ja hajotetaan pienellä määrällä vettä ja laimeaa NaOH-liuosta. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään haihduttamalla niin, että jäljelle jää öljyä, joka otetaan absoluuttiseen 15 etanoliin ja käsitellään dimetyylisulfaatin kanssa käyt täen tätä vähäisin ylimäärin. Saatua alkoholiliuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja sen jälkeen väkevöidään haihduttamalla tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä trimetyyliamiinin kvaternääristä 20 suolaa.

0,01 moolia epäpuhdasta kvaternääristä suolatuo-tetta sekoitetaan 2,0 g:n (0,05 moolia) kanssa NaOH-pel-lettejä ja 15 ml:n kanssa 2-nitropropaania ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen typpiatmosfää-25 rin alaisena 1 tunti. Saatu tumma paksu seos jäähdytetään, laimennetaan vedellä, hapotetaan etikkahapolla pH-arvoon noin 6 ja sen jälkeen uutetaan eetterillä. Nämä eetteri-uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään haihduttamalla tummaksi jäännökseksi, joka 30 kromatografoidaan piihappopylvästä käyttäen ja laimenne taan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun liuottimena käytetty metyleenikloridi on haihdutettu pois ja epäpuhdas aine on kiteytetty uudelleen isopropyylialkoholi-ve-siseoksesta saadaan metoksi-indolia, joka on substituoitu 35 2-asemassa 2-metyyli-2-nitropropyyli-osalla.

Tämän nitrotuotteen pelkistys Raney-nikkelillä ja i7 78291 hydratsiinilla edellä esitetyssä esimerkissä 1 käytetyn menetelmän mukaan antaa toivotun metoksi-indol-2-yyli-tert.-butyyliamiinin.

Esimerkki 3 5 Metoksi-indolyylialkyyliamiinien 1-metylointi: 3-(2-amino-2-metyylipropyyli)-1-metyyli-metoksi-indoli 13 4 2 (R , R , R = Me, R = H) Tässä yleisessä menetelmässä 7 g (0,11 moolia) 10 85-%:ista KOH jauhetaan huhmareessa ja siirretään nope asti typpikaasulla huuhdeltuun 25-ml:n vetoiseen Erien-* meyer-puIloon. 55 ml DMSO lisätään ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Metoksi-indolyyli-tert.-butyyliamiinin (0,27 moolia) ja jodimetaanin (3,78 g, 0,03 moolia 15 tai jotain muuta sopivaa alkyloimisainetta) lisäyksiä seuraa kumpaakin 45 minuutin pituinen sekoitus, jonka jälkeen suspensio jäähdytetään 300 ml:ssa vettä. Seoksen uuttaminen etyyliasetaatilla, jonka jälkeen suoritetaan uutteiden pesu vedellä ja kyllästetyllä suolaliuok-20 sella, antaa kirkkaan liuoksen, joka kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä öljymäiseksi tuotteeksi. Tätä vapaata emästä voidaan käyttää välituotteena ilman enempää puhdistamista. Tuotteen tunnistaminen voidaan tavallisesti suorittaa muuttamalla öljymäinen emäs hydrokloridisuo-25 läksi kiteisen tuotteen saamiseksi.

Esimerkki 4

Metoksi-indol-2-yylietyyliamiini Tässä menetelmässä, joka on oleellisesti sama kuin se, jonka Bhat ja Siddappa ovat esittäneet artikke-30 lissa J. Chem. Soc. (C), 1971, 178-81; pelkistetään eri laisia metoksi-indol-2-karboksylaattiestereitä (ostettavissa tai valmistettuna kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaan) vastaavaksi 2-hydroksimetyyli-indoli-johdannaiseksi suorittamalla pelkistys litiumalumiini-35 hydridillä eetterissä. Muuttaminen indoli-2-karbaldehy- diksi suoritetaan liuottamalla 4 g 2-hydroksiraetyyli-metok- 18 78291 si-indolia 250 ml saan dikloorimetaania ja lisäämällä 10 g aktivoitua mangaanidioksidia, jonka jälkeen reaktioseos-ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20-30 tuntia. Reaktiota seurataan TLCsn avulla valvomalla lähtöaineena käy-5 tetyn 2-hydroksimetyyli-indolitäplän häviämistä. Tarvitta essa lisätään tuoreet määrät mangaanidioksidia (2-3 g). Reaktioseos suodatetaan ja jäljellä oleva mangaanidioksidi pestään toistuvasti vähäisellä määrällä tuoretta dikloorimetaania. Yhdistetty suodos haihdutetaan kuiviin, 10 jolloin saadaan epäpuhdasta metoksi-indoli-2-karbaldehy- diä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka sen jälkeen kiteytetään uudelleen.

5 g metoksi-indoli-2-karbaldehydiä, 8 ml nitrome-taania ja 1 q ammoniumasetaattia kuumennetaan palautus-15 jäähdyttäjää käyttäen 1/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja tummanpunaiset kiteet, jotka erottuvat, kootaan, pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan ja kiteytetään etanolista. Näin valmistettu nitrovinyylimetoksi-indoli pelkistetään sen jälkeen toivotuksi metoksi-indol-2-yyli-20 etyyliamiiniksi käsittelemällä litiumalumiinihydridin kanssa vedettömässä eetterissä. Pelkistysseosta kuumennetaan varovaisesti palautusjäähdyttäjää käyttäen 10 tuntia, jonka jälkeen ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotetaan. Suodatuksen jälkeen suodos väkevöidään haihdutta-25 maila tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään sopivasta liuoksesta toivotun metoksi-indol-2-yylietyyli-amiinin saamiseksi.

Esimerkki 5

Metoksi-indol-2-yylipropyyliamiini 30 Muuntamalla esimerkin 4 menetelmää käsitellään 1 g sopivaa metoksi-indoli-2-karbaldehydiä 0,5 ml:ssa nitroetaania 4 tipan kanssa bentsyyliamiinia, jonka jälkeen seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 1 tunnin ajan. Seisotuksen jälkeen erottuu kylmästä reak-35 tioseoksesta tummanpunaisia kiteitä, jotka voidaan koota, pestä pienellä määrällä eetteriä, kuivata ja kiteyttää 11 19 78291 etanolista. Näin valmistetut nitropropenyyli-indolit pelkistetään litiumalumiinihydridillä edellä esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Kiinteät tuotteet kiteytetään ja nestemäiset tunnistetaan bentsoyylijohdannaisiksi.

5 Esimerkki 6

Metoksi-indol-3-yylietyyliamiini

Vertaa: Young, J. Chem. Soc. 1958, 3493-96; tässä synteesissä lähdetään metoksi-indoli-3-aldehydeistä, jotka ovat joko ostettavissa tai niitä voidaan valmistaa kir-10 jallisuudessa esitettyjen menetelmien avulla. Käyttämällä edellä esimerkissä 4 esitettyä menetelmää kondensoidaan sopivaa metoksi-indoli-3-karbaldehydiä nitrometaanin kanssa käyttämällä ammoniumasetaattia katalysaattorina. Seisotuksen jälkeen erottuu jäähtyneestä liuoksesta vähi-15 telien tummanpunaisia kiteitä, jotka voidaan kiteyttää uudelleen bentseenistä tai metanolista 3-nitrobinyyli-metoksi-indolin saamiseksi, joka pelkistetään litiumalu-miinihydridin avulla kuten edellä, jolloin saadaan toivottua metoksi-indol-2-yylietyyliamiinia.

20 Esimerkki 7

Metoksi-indol-3-yylipropyyliamiini 5 g valittua metoksi-indoli-3-karbaldehydiä, 10 ml nitroetaania ja 1 g ammoniumasetaattia kuumennetaan höy-rykylvyssä 1/2 tuntia samalla sitä ajoittain täryttäen.

25 Jäähdytyksen jälkeen kiteet kootaan, pestään kuumalla ve dellä (2 x 50 ml) ja kiteytetään metanolita. Saatu 3—(2— nitropropenyyli)-metoksi-indoli pelkistetään toivotuksi 3-(2-aminopropyyli)-metoksi-indoliksi käsittelemällä litiumalumiinihydridin kanssa, kuten edellisissä menetel-30 missä on yksityiskohtaisesti selostettu.

B. Kaavan IV mukaiset välituotteet Esimerkki 8 2-/^(2,3-epoksi) propoksiTbentsonitriili Liuosta, jossa oli 25,0 g (0,21 moolia) 2-syano-35 fenolia, 117 g (0,26 moolia) epikloorihydriiniä ja 10 tip paa piperidiiniä, sekoitettiin ja kuumennettiin välil- 20 78291 lä 115-120° öljykylvyssä 2 tuntia. Reaktioseos väkevöi-tiin sen jälkeen haihduttamalla (90°/30 torria) ei-reagoi-neen epikloorihydriinin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin kuiviin kahdesti haih-5 tuvan materiaalin viimeisten jälkien poistamisen helpotta miseksi. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 263 ml:an tetra-hydrofuraania ja tätä liuosta sekoitettiin välillä 40 -50° tunnin ajan 263 ml:n kanssa 1-n NaOH. Orgaaninen kerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla öljyksi, joka 10 yhdistettiin vesifaasin kanssa. Seos uutettiin (CI^Clj) ja uutos kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin haihduttamalla, jolloin saatiin 36,6 g (100 %) öljyä, joka kiteytyi hitaasti vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tätä välituotetta voidaan käyttää kaavan I mukaisten tuotteiden val-15 mistuksessa ilman enempää puhdistusta.

Esimerkki 9 2-^(2,3-epoksi)propoksi7~4-metoksibentsonitriili Vaadittua 5-metoksisalisyylialdehydiä voidaan saada 4-metoksifenolista Reimer-Tiemann'in menetelmän 20 avulla, joka on hyvin selostettu kirjallisuudessa, katso esim.: Kappe ja muut, Arch. Pharm. 308/5, 339 (1975). Liuosta, joka sisältää 0,005 moolia lähtöaineena käytettyä salisyylialdehydiä 6 ml:ssa pyridiiniä ja 6 ml:ssa absoluuttista etanolia, käsitellään 0,4 g:n (0,02 moolia) 25 kanssa hydroksyyliamiinihydrokloridia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia. Seos väkevöidään haihduttamalla tyhjössä harmaaksi siirapiksi, jota sekoitetaan 50 ml:n kanssa H20 ja suspensio dekantoidaan. Sen jälkeen kun jäljelle jääneeseen lasimaiseen aineeseen on 30 lisätty 10 ml ^0 ja seos on jäähdytetty 5°:seen, saadaan suodatuksen jälkeen noin 1,2 g epäpuhdasta kiinteätä ainetta, joka otetaan 25 ml:aan 50-%:ista etyylieetteri-isopropyylieetteriä. Eetteriliuos suodatetaan, kuivataan (MgSO^), käsitellään Dargo G-60:n ja Celite'n kanssa, suo-35 datetaan ja väkevöidään haihduttamalla tyhjössä vahamai seksi kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteytys etyylieetteri- 21 78291

Skelly B:stä antaa vastaavan bentsaldehydioksiimin.

Seosta, jossa on 0,002 moolia oksiimia ja 1,02 g (0,01 moolia) etikka-anhydridiä, kuumennetaan palautus-jäähdyttäjää käyttäen 30 minuuttia ja sen jälkeen jäähdy-5 tetään 25°:seen. 50 ml vettä lisätään, jonka jälkeen lisä tään tipoittain 20 %:ista NaOH pH-arvoon 10 asti. Saatua suspensiota sekoitetaan 25°C:ssa 20 tuntia toivotun fenolijohdannaisen kaiken asetaattiesterin hydrolysoimi-seksi. pH säädetään suunnilleen arvoon 2 käyttäen 6-n 10 HC1 ja saatu seos uutetaan 40 ml :11a etyyliasetaattia orgaanisen kerroksen saamiseksi, joka erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan 65°:ssa 70 torrin paineessa, jolloin saadaan kullanruskeata siirappia, joka vielä sisältää pääasiallisesti asetaattiesteriä. Siirappia hydro-15 lysoidaan sen jälkeen seoksessa, jossa on 7 ml metano- lia, 7 ml vettä ja 0,1 g NaOH-pellettejä, 25°:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen poistetaan metanoli 60°:ssa 70 torrin paineessa. Vesipitoisen jäännöksen laimentaminen 0,5-n HCl:llä tuottaa sakan, joka voidaan kiteyttää uudelleen 20 isopropyylieetteristä ja kuivata, jolloin saadaan toivot tu bentsonitriili-välituote.

Seosta, jossa oli 0,015 moolia 2-hydroksi-5-metoksi-bentsonitriiliä, 4,2 g (0,03 moolia) hienoksi jauhettua kidevedetöntä kaliumkarbonaattia ja 140 ml DMF; sekoitet-25 tiin 50°:ssa 15 minuuttia. 2,8 g (31i 0,02 moolia) epi- bromihydriiniä lisättiin yhdellä kertaa ja sekoitusta jatkettiin 3 päivää. Reaktioseos kaadettiin yhteen litraan kyllästettyä suolaliuosta ja saatua suspensiota sekoitettiin 3 tuntia välillä 0-5°. Seoksen suodatus ja suo-30 datuskakun pesu vedellä antoi ilmassa suoritetun kuiva tuksen jälkeen epäpuhdasta välituoteyhdistettä, jota voitiin käyttää ilman enempää puhdistusta.

Käyttämällä muita substituoituja 2-syanofenoleja edellä esitettyjen menetelmien muutoksissa saadaan vastaa-35 vasti muita kaavan IV mukaisia välituoteyhdisteitä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön kaavan I mukaisten erilaisten yhdisteiden synteesissä.

78291 22

Tuotteiden synteesi

Esimerkki 10

Yleisin menetelmä: 2-£2-hydroksi-3-£'(hydroksi-in- dolyyli) alkyyliaminojpropoksijbentsonitriili 5 Valittua metoksi-indolyylialkyyliamiinia (III) se koitetaan ekvimolaarisen tai lievästi ylimäärin käytetyn määrän kanssa valittua epoksipropoksibentsonitriiliä (IV) ja yhdistäminen suoritetaan joko kuumentamalla palautus-jäähdyttäjää käyttäen reaktanttien liuosta noin 18-24 10 tuntia tai kuumentamalla laimentamatonta seosta noin 120 - 130°C:n lämpötilassa noin 1/2 - 2 tuntia. Etanoli ja tolueeni on tavallisesti valittu reaktioväliaineeksi kuumennettaessa palautusjäähdyttäjää käyttäen yhdisteiden III ja IV liuosta. Joissakin tapauksissa on edullista seu-15 rata reaktion kulkua TLC:n avulla lisäämällä lisää IV-epok-sidia siksi, kunnes indolyyliamiini III on hävinnyt. Reaktion jälkeen seos väkevöidään haihduttamalla kuiviin ja jäännös joko pestään ja käytetään raakana seuraavassa vaiheessa tai välituotteena saatu metoksituote voidaan puh-20 distaa kiteyttämällä ja uudelleen kiteyttämällä joko emäksenä tai sopivana happoadditiosuolana.

Metoksi-indolyyli-tuote liuotetaan metyleeniklori-diin ja sekoitetaan typpiatmosfäärin alaisena välillä 0 - 10° samalla kun siihen lisätään tipoittain moninker-25 täinen ylimäärä 1-n booritribromidia metyleenikloridissa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 6-8 tuntia. Ylimääräinen booritribromidi hajotetaan jäähdyttämällä reaktioseosta ja lisäämällä ti-pottain ylimäärin vettä. Kaavan I mukaista epäpuhdasta 30 hydrobromidisuolatuotetta voidaan jatkokäsitellä monilla tavanomaisilla keinoilla, kuten kiteyttämällä uudelleen, muuttamalla emäkseksi ja puhdistamalla, muuttamalla emäkseksi ja sen jälkeen muuttamalla erilaiseksi happoadditio-suolaksi jne.

li 23 7 8 2 91

Muunnoksista, jotka ovat tarpeen tämän menetelmän soveltamiseksi kaavan I mukaisten erityisten yhdisteiden valmistamiseksi, on jokainen kemian alan ammattimies selvillä.

5 Esimerkki 11 2-^*2-hydroksi-3-^Y'2- (6 -hydroksi-lH-indol-3-yyli) - 1,l-dimetvylietyyli/amino/propoksi/bentsonitriili Liuos, joka sisälsi 2,6 g 6-metoksi-indol-3-yyli-t-butyyliamiinia (0,012 moolia; valmistettu esimerkis-10 sä la), 2,1 g 2-^(2,3-epoksi)propoksi^bentsonitriiliä (0,012 moolia? valmistettu esimerkissä 8) ja 100 ml absoluuttista etanolia, kuumennettiin samalla sekoittaen palautus jäähdyttä jää käyttäen 20 tuntia. Lisää epoksi-dia (0,21 g) lisättiin ja kuumentamista palautusjääh-15 dyttäjää käyttäen jatkettiin 4 tuntia, jonka jälkeen seos väkevöitiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös trituroi-tiin isopropyylialkoholissa kiteytymisen saamiseksi alulle. Tuote koottiin suodattamalla, pestiin kylmällä iso-propyylialkoholilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saa-20 tiin 4,0 g (85 %) metoksituotetta (II), sp. 145-146°, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Edellä valmistetun metoksi-indolituotteen (1,5 g, 0,004 moolia) liuosta 225 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin · typpiatmosfäärin alaisena välillä 5-10°C samalla 25 kun siihen lisättiin tipottain 15,3 ml (0,015 moolia) 1-m booritribromidia metyleenikloridissa. Lisäyksen jälkeen jääkylpy poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 25°:ssa 6 tuntia ennen kuin se jäähdytettiin välille 5-10° ja siihen lisättiin tipottain 47,5 ml ϊ^Ο. Saatu seos dekantoi-30 tiin ja jäljelle jäänyttä hartsimaista kiinteätä ainetta huuhdeltiin kahdella erällä 1^0. Tämän epäpuhtaan hydro-bromidisuolan liuottamista 50 ml:n kuumaa 1^0 seurasi käsittely Darco G-60:lla, suodatus, jäähdytys (25°) ja emäksiseksi säätäminen (pH 8) väkevällä NH^OHrlla, ja tällöin 35 saatiin 1,2 g kullanruskeata amorfista kiinteätä ainetta, joka kromatografoitiin (piihappogeeli 60, 230-400 mesh’iä, 24 78291 EM-reagenssit) keskinkertaisella painejärjestelmällä käyttämällä kloroformi-metanoli-väkevä NH^OH (90:10:1)-seosta. Tällä tavalla saatu tuote kiteytettiin pienestä määrästä 95 %:tista etanolia, jolloin saatiin lisäämällä vä-5 hitellen ^0, 1,03 g (71 %) toivottua 6-hydroksi-indoli- tuotetta (I) nahanruskeana kiinteänä aineena, sp. 90-94°. Analyysi: lasketut arvot kaavalle C22H25N3^3 * 1/3^0 : C, 68,56; H, 6,67; N, 10,90; H20, 1,54.

saadut arvot: C, 68,69; H, 6,68; N, 10,68; 1^0, 1,80. 10 NMR (DMSO-dg): 0,98 (6,s); 2,70 (4,m); 3,30 (2,bs); 3,83 (l,m); 4,11 (2,d /5,8 Hz/); 5,00 (l,bs); 6,65 (3,m); 7,20 (3,m); 7,60 (2,m); 8,71 (l,bs); 10,35 (l,bs).

IR (KBr): 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1495, 1600, 1630, 2230 ja 3300 cm-1.

15 Esimerkki 12 2-^2-hydroksi-3-^“2- (5-hydroksi-lH-indol-3-yyli) - 1,l-dimetyylietyyli^amino/propoksi/bentsonitriili Liuosta, jossa oli 2,7 g 5-metoksi-indol-3-yyli-t-butyyliamiinia (0,0125 moolia; valmistettu 5-metoksi-20 indolista käyttämällä esimerkissä 1 esitettyä menetelmää), 2,2 g (0,0125 moolia) 2-f(2,3-epoksi)propoksi/bentsonit-riiliä ja 20 ml asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyt-täjää käyttäen 1/2 tuntia. Liuottimina käytetyn asetonin annettiin sen jälkeen kiehua pois ja öljymäistä jäännöstä 25 kuumennettiin laimentamattomana 100°:ssa 2 tuntia. 20 ml isopropyylialkoholia lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 50 ml:11a eetteriä ja tätä hangattiin valkoisen jauheen 30 saamiseksi kiteytymään, jota oli 4,7 g (96 %), sp.

119-124°; TLC (9:1 CHCl^-metanoli) osoittaa yhtä täplää,

Rf 0,25. Tätä epäpuhdasta m-etoksituotetta voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa tai se voidaan puhdistaa muuttamalla HCl-suolaksi. Muuttaminen HCl-suo-35 läksi käsittelemällä asetonitriililiuosta HCl:n etano- liliuoksella antaa epäpuhdasta tuotetta, joka kiteyte- 25 7 8 2 91 tään uudelleen seoksesta, jossa on butanonia ja 95-% etanolia (20:1), jolloin saadaan harmahtavaa jauhetta, sp. 164-166°.

Analyysi: lasketut arvot kaavalla C23H27N3°3*HCl: 5 C 64,25; H 6,56; N 9,77

Saadut arvot: C 64,14; H 6,54; N 9,68.

Käyttämällä edellä esimerkissä 11 esitettyä menetelmää metoksiryhmän lohkaisemiseksi booritribromidilla, mutta käyttämällä edellä valmistettua 5-metoksi-indoli-10 välituotetta (II), saadaan toivottu 5-hydroksi-indoli- tuote (I) sen hydrobromidisuolan muodossa. Puhdas hydro-bromidisuola on beige-värinen, sp. 219-221°.

Analyysi: lasketut arvot kaavalla C22H25N3^3*HBr: C 57,40; H 5,70; N 9,13 15 Saadut arvot: C 56,90; H 5,67; N 9,45.

NMR (DMSO-dg): 1,32 (6,s); 3,08 (2,m); 3,36 (2,m); 4,30 (3,m); 5,90 (l,bs); 7,10 (6,m); 7,71 (2,m); 8,55 (3,bs); 10,95 (l,bs).

IR (KBr): 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 20 1600, 2230 ja 3300 cm-1.

Lähtemällä sopivista metoksi-indolialkyyliamiineis-ta (III) ja epoksipropoksibentsonitriileistä (IV) voidaan syntetisoida lisää esimerkkejä kaavan I mukaisista tuotteista käyttämällä oleellisesti samoja menetelmiä kuin 25 edellä on esitetty vain pienin muutoksin, joista ammatti-kemistit ovat selvillä. Eräitä kaavan I mukaisia muita tuotteita, joita voidaan syntetisoida näillä menetelmillä, on esitetty taulukossa I

26 782 91

Taulukko 1 (1) “ i o «» « c merkki -OH R Rz RJ r* r5

13 A- H 2-H Me Me H

14 7- H 2-H Me Me H

15 A- Me 2-H Me Me H

16 5- Me 2-H Me Me 5-F

17 6- Me 2-H Me Me 5-OH

18 7- Me 2-H Me Me H

19 A— Me 3-H H Me H

20 5- Me 3-H H Me 5-F

21 6- Me 3-H H Me H

22 7- Me 3-H H H A-Me

23 A- H 2-Me H Me H

2A 5- H 2-Me H H H

25 6- H 2-Me Me Me H

26 7- H 2-Me Me Me H

27 A- H 3-Me H H 5-OH

28 5- H 3-Me H Me 5-F

29 6- H 3-Me H Me H

30 7- H 3-Me H H 5-Br 31 A- H 2-H H Me 5-Me 32 5- H 2-H H Me A-Cl

33 6- H 2-H H Me H

3A 7- H 2-H H Me A-OH

Claims (6)

1. 2? 78291
2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenoksi-3-hydroksi-indolyyli-alkyyli-5 amino-3-propanolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CH, CH3 ho —ίο R
3. 10. I i 0H CN (I) jossa kaavassa on vety tai 5-fluori, ja hydroksyyli-substituenttiryhmä on indolin 4-, 5-, 6- tai 7-rengasase-15 massa, tunnettu siitä, että liitetään metoksiloitu indolialkyyliamiini (III) CH~/CH3 £ :) (III) • - 5 R -substituoituun fenoksiepoksidiin (IV), 25 *5-£o (IV) kuumentamalla yhdisteitä (III) ja (IV) yhdessä joko lai-30 mentamattomina tai reaktiolle inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa välituotteen (II) muodostamiseksi 28 782 91 CN r5—fo I Cl3 “ 3 1 (II) H 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; jonka jälkeen välituotteessa (II) metoksiryhmä muutetaan sopi-10 vissa olosuhteissa hydroksyyliryhmäksi, edullisesti saattamalla välituote (II) reagoimaan booritribromidin kanssa metyleenikloridiliuoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja sen jälkeen, haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi standardimenetelmän avulla.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-£2-hydroksi-3-/7l2- (6- 20 hydroksi-lH-indol-3-yyli)-1,l-dimetyylietyyli7amino7propok-sijbentsonitriili.
5. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että valmistetaan 2-/2-hydroksi-3-Z*^2-(5-hydroksi-lH-indol-3-yyli) -1, l-dimetyylietyyli7amino7pro- 25 poksi,7bentsonitriili. 29 7 8 2 91
6. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara l-fenoxi-S-hydroxi-indolyl-alkylamino-S-^propanoler 5 med formeln (I) och syraadditionssalter därav, CH, CH3 H OH I CN 5 i vilken formel R är väte eller 5-fluor, och hydroxylsubs-tituenten är i indolens 4-, 5-, 6- eller 7-ringställning, 15 kännetecknat därav, att en metoxilerad indol-alkylamin (III) ch3 ch3 20 f H kopplas tili en substituerad fenoxiepoxid (IV), 30 genom uppvärmning av föreningar (III) och (IV) tillsammans antingen i outspädd form eller i närvaro av ett reaktions-inert organiskt lösningsmedel för bildande av mellanpro-dukten (II),