NO164471B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-fenoksy-3-hydroksyindolylalkylamino-3-propanoler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske karbonforbindelser i indolrekken med en aminosubstituent.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenoksy-3-hydroksy-indolylalkylamino-3-propanoler.

Det finnes en omfattende kjent teknikk vedrørende mange rekker av forbindelser som klassifiseres som 3-(aryloksy)-2-hydroksypropylaminer. De fleste av disse rekker hevdes å være brukbare ved behandling av kardiovaskulære sykdommer, især med e-adrenergisk reseptorblokkerende virkning. Mange forbindelser innenfor denne generelle gruppen har også en viss grad vasodilaterende virkning, noe som i enkelte tilfeller skyldes cx-adrenergisk reseptorblokkerende virkning. Forskjellige andre kardiovaskulære legemiddelvirknlnger eller mangel på slike bevirker sammen at noen av disse forbindelser ser ut til å være nyttige som antihypertensive midler. Det meste av den kjente teknikk angår dog den e-adrenergiske blokkerende egenskap hos disse rekker av forbindelser. Prototypen for strukturer av denne type er propranolol med kjemisk benevnelse l-(isopropylamino)-3-(1-naftyloksy )-2-propanol. Propranolol og noen beslektede naftyloksy-propanol-aminer er beskrevet i US-PS 3 337 628. Tallrike efterfølgende patenter er bevilget omfattende rekker av forbindelser som representerer strukturelt modifiserte 3-(aryloksy)-2-hydroksypropylaminer.

En rekke indol-3-yl-tert-butylaminopropanoler (1,2) med antihypertensiv virkning er beskrevet i US-PS 4 234 595, 4 314 943 samt i "Journal of Medicinal Chemistry", 23:3, 285-289 (1980).

I disse foregående strukturformler kan symbolet R3 være hydrogen, halogen, lavere alkyl eller alkoksy, men ikke hydroksyl.

En foretrukket forbindelse som er omfattet av den generelle formel (1) kalles MJ 13105 og går i USA også under trivial-navnet bucindolol, og forbindelsen er for tiden gjenstand for klinisk vurdering som antihypertensivt middel.

MJ 13105

Det er av interesse med henblikk på de foreliggende forbindelser at en vesentlig metabolsk vei for MJ 13105 involverer 6-hydroksylering av indolringen. Dette er bekreftet ved sammenligning av metabolske isolater med den syntetisk tilgjengelige tilsvarende 6-hydroksyindolylforbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.

Oppmerksomheten skal også henledes på US-SN 414 748 som omhandler en rekke vasodilaterende midler med et visst omfang av p<->adrenergisk blokkerende virkning og med strukturformelen (3).

Selv om C i den foregående strukturf ormel (3) blant andre substituenter kan være hydroksyl, kan denne rekke av forbindelser vanligvis skilles fra foreliggende oppfinnelse ved at forbindelsene med formel (3) er pyridinyloksypropanol-aminer.

Som antydet ovenfor angår foreliggende oppfinnelse i henhold til dette forbindelser med formel (I)

og syreaddisjonssalter derav, der

den ene av R<*> og R<2> er hydrogen og den andre er hydrogen eller C^_4-alkyl, fortrinnsvis hydrogen, R<3> og R<4> uavhengig er valgt blant hydrogen eller C^_4-alkyl, fortrinnsvis metyl, og R5 betyr halogen, hydrogen, hydroksy eller C^_4-alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller 5-fluor, idet fenoksypropanol-aminoalkylsidekjeden er bundet til indolringen i enten 2— eller 3-posisjon, fortrinnsvis i 3-posisjon, og idet

hydroksysubstituentgruppen opptar enten indolringens 4-, 5-, 6- eller 7-posisjon, fortrinnsvis 6-posisjonen.

Forbindelsene som oppnås ifølge oppfinnelsen er nyttige som antihypertensive midler, delvis på grunn av en kombinasjon av adrenergiske reseptorblokkerende og vasodilatoriske egenskaper .

Til medisinsk bruk foretrekkes de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, de salter der anionet ikke vesentlig påvirker giftigheten eller den farmakologiske egenskap hos det organiske kation. Syreaddisjonssaltene oppnås enten ved omsetning av en organisk base med formel (I) med en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis ved kontakt i oppløsning, eller ved enhver av de standardmetoder som er beskrevet i litteraturen og som er tilgjengelige for enhver fagmann. Eksempler på nyttige organiske syrer er karboksylsyrer som malein-, eddik-, vin-, propion-, fumar-, isethion-, rav-, pamoin-, cyklam-, pavalinsyre og lignende; nyttige uorganiske syrer er hydrogenhalogenidsyrer som HC1, HBr, HI, svovelsyre, fosforsyre og lignende.

De individuelle optiske isomerer av gruppen av aryloksy-propanolaminderivater som de foreliggende forbindelser tilhører, er oftest blitt oppnådd ved hjelp av en av fire prinsipielle metoder. Disse er: 1) fraksjonert omkrystallisering fra chiralsyre-saltderivater, 2) derivatisering med en chiral-organisk reagens, spalting og regenerering av den opprinnelige forbindelse på optisk aktiv form, 3) syntese av den enkelte optiske isomer ved anvendelse av chirale mellomprodukter og 4) søylekromatografi under anvendelse av chirale stasjonære faser. Anvendelser av disse forskjellige metoder er velkjente for fagmannen.

Biologisk prøving av representative eksempler på forbindelser med den generelle formel (I) i dyr viser at de har biologiske egenskaper som skulle gjøre dem nyttige som antihypertensive midler. Foruten den antihypertensive virkning som kan påvises ved prøving i dyr, har de foreliggende forbindelser også vasodilaterende egenskaper sammen med varierende grader av adrenergiske a- og e-reseptorblokkerende egenskaper samt medfølgende sympatomimetisk virkning. En mer detaljert beskrivelse av de anvendte spesifikke farmakologiske prøver og de til vurdering av den aktuelle biologiske aktivitet anvendte kriterier finnes nedenfor. Foretrukne representative forbindelser har en særlig ønskelig kombinasjon av de ovenfor nevnte virkninger og de farmakologiske bivirkninger eller mangel på disse som gjør dem spesielt egnet til spesifikke kardiovaskulære indikasjoner, for eksempel anvendelse som antihypertensive midler. Anvendeligheten av forbindelsene med formel (I) kan påvises i de ovenfor omtalte forskjellige dyremodeller som omfatter antagonisme av isoproterenol i den intravenøst behandlede anestetiserte hund (adrenergisk 3—reseptorvirkning), den spontane hypertensive og DOCA-salt hypertensive rotte (antihypertensiv virkning), den angio-tensin-opprettholdte ganglion-blokkerte rottemodell (vaso-dilatorisk virkning) og en anestetisert rottemodell (a-adrenergisk blokkade) samt i forskjellige andre dyr (labora-toriemodeller) (jfr. Deitchman et al., "Journal Pharmacolo-gical Methods", 3, 311-321 (1980)).

Som eksempler bevirker to av de representative forbindelser med formel (I), nemlig 2-[2-hydroksy-3-[[2-(6-hydroksy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimetyletyl]amino]propoksy]benzonitril og 2-[2-hydroksy-3-[ [2-( 5-hydroksy-lH-indol-3-yl )-l, 1-dimetyl-etyl] amino]propoksy]-benzonitril, mer enn 20 mm Hg middelfall i cystolisk blodtrykk hos rotter i den ene eller begge antihypertensive prøver ved inngivelse av et dosisnivå på 30 mg/kg p.o. En 3 mg/kg intravenøs dose av disse forbindelser resulterte i mer enn 20% fall i middelarterielt blodtrykk (målt 30 minutter efter dosering) i vasodilasjonstesten.

Til anvendelse som hypertensive midler, vasodilatoriske midler og/eller adrenergisk blokkerende midler administreres systemisk både på oral og parenteral måte en effektiv, ikke-toksiske mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. En effektiv mengde skal forstås som en dose som utgjør den ønskede farmakologiske virkning slik som de ovenfor angitte, uten uønskede toksiske bivirkninger ved administrering til et pattedyr med behov for slik behandling. Dosen vil variere avhengig av individet og den valgte administreringsvei med et forventet intervall på ca. 0,1 jjg til 100 mg/kg kroppsvekt av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for å tilveiebringe den ønskede terapeutiske virkning. Et foretrukket intervall for en effektiv dose vil være ca. 0,1 til 0,5 mg/kg administreres intravenøst og ca. 0,5 til 5 mg/kg administreres oralt.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at man

i) kobler et metoksylert indolalkylamin med formel (III)

der R<1>, R<2>, R3 og R<4> har den ovenfor angitte betydning, med et R^ substituert fenoksyepoksyd (IV)

der r<5> har den ovenfor angitte betydning,

ved oppvarming av (III) og (IV) enten uten oppløsnings-middel eller i nærvær av et for reaksjonen inert organisk oppløsningsmiddel for dannelse av et mellomprodukt (II)

der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning,

li) omsetter mellomproduktet (II) under passende betingelser for spalting av metoksygruppen til en hydroksylgruppe, fortrinnsvis ved omsetning med bortribromid i metylenkloridoppløsning under dannelse av en forbindelse med formel (I), og

ili) hvis ønsket, for oppnåelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I), omdanner forbindelsen fra trinn (II) til det tilsvarende salt på i og for seg kjent måte.

Denne fremgangsmåte involverer kobling av et passende metoksylert indolalkylamin (III) med et R<5->substituert fenoksyepoksyd-mellomprodukt (IV). De nødvendige synteseprin-sipper for å nå frem til dette punkt ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) er analoge med en synteseprosess som anvendes for fremstilling av bucindolol. Et ytterligere trinn er dog nødvendig når den resulterende metoksylerte indol-analog (II) omdannes til den ønskede (I)-forbindelse ved avspalting av metoksygruppen med bortribromid i metylen-kloridoppløsning. Andre syntesemetoder som resulterer i omdannelse til hydroksylerte produkter, for eksempel slik som hydrogenolyse av benzyloksy-forløpere, er velkjente for kjemikeren og kan også tilpasses anvendelse i en modifisert f r emgangsmå t e.

Koblingen av epoksyeter-mellomproduktet (IV) med indolylalkylamin (III) for å danne mellomproduktet (II) utføres enkelt ved oppvarming av epoksyeteren enten i rent eller i nærvær av et for reaksjonen inert organisk oppløsningsmiddel med et passende indolylalkylamin som vist. Vanligvis er det Ikke nødvendig med katalysatorer eller noe kondenserings-middel. Egnede oppløsninger omfatter 9556 etanol, men andre for reaksjonen inerte organiske oppløsningsmidler der reaktantene er oppløselige, kan anvendes. Disse kan omfatte, men er ikke begrenset til benzen, tetrahydrofuran, dibutyl-eter, butanol, heksanol", metanol, dimetoksyetan, etylenglykol og så videre. Egnede reaksjonstemperaturer er fra ca. 60 til ca. 200°C.

De for reaksjonen nødvendige mellomprodukter (III) og (IV) kan oppnås ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som ikke er begrenset til den følgende. Fenoksyepoksyd-mellomproduktene (IV) kan oppnås ved alkylering av den passende R<*>->substituerte cyanofenol (V) med epiklorhydrIn som vist i skjema 2 eller i særlig kompliserte tilfeller ved anvendelse av epibromhydrin, K2CO3 og dimetylformamid.

Selv om mange cyanofenoler (V) er komplett tilgjengelige kan de også bekvemt fremstilles ut fra lett tilgjengelige fenoler via den i skjema 3 viste syntese.

Denne sekvens involverer i det vesentlige formulering av en R^-substituert fenol ifølge Reimer-Tiemann-betingelser for dannelse av salicylaldehyd-derivatet som via oksim-mellomproduktet omdannes til det ønskede salicylonitril (V). Det bør bemerkes at man for oppnåelse av forbindelser med formel (I) der R<5> er hydroksyl, i skjema 1 skal anvende (IV)-mellomproduktet der R<5> er metoksy. Spalting ved hjelp av BBr3 til hydroksylgruppen skjer i det siste syntesetrinn.

Med hensyn til indolylalkylamin-mellomproduktene med formel (III) kan typiske syntesemetoder for deres fremstilling finnes i de ovenfor nevnte patenter samt i artikkelen i "J. Med. Chem.". Selv om disse omtalte metoder kan anvendes for fremstilling av andre indolylalkylamin-mellomprodukter som kan være ønskelige, men som ikke spesifikt er beskrevet, vil representative synteser av forbindelse med formel (III) bli gitt nedenfor til ytterligere eksemplifisering av mellomprodukter som kan være nødvendige for foreliggende oppfinnelse .

Endelig er det av Interesse at en 6-hydroksyindolylforbindelse med formel (I) (2-[2.-hydroksy-3-[[2-(6-hydroksy-lH-indol-3-yl)-l,1-dlmetyletyl]amino]propoksy]benzonitril) og som strukturelt svarer til bucindolol (R<1>, R<2>, R<5> er hydrogen og R<3>, R<4> er metyl), anvendes for å bekrefte identiteten av en hovedmetabolitt for bucindolol. Det er kjent at 6-hydroksylering muligens er mer viktig enn 5-hydroksylering i metabolismen av tryptaminderivater (jfr. Jepson et al., "Biochim. Biophys. Acta.", 62, 91 (1962), Jaccarini og Jepson, "Biochim. Biophys. Acta.", 156, 347 (1968)). Denne kunnskap ga formodning om at 6-hydroksylering av bucindolol kunne være en viktig metabolsk vei. Dette er blitt bekreftet ved påvisning av at denne 6-hydroksylindolylforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse stemmer overens i masse-spektrum og gasskromatografisk retensjonstid med en tilsvarende hovedhydroksymetabolitt for bucindolol. I denne henseende omfatter foreliggende oppfinnelse 2-[2-hydroksy-3-[[2-(6-hydroksy-lH-indol-3-yl)-l , 1-dimety 1 ety 1 ] amino] - propoksy]-benzonitril på renset farmasøytisk akseptabel form.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i henhold til konvensjonell farmasøytisk praksis for å tilveiebringe farmasøytiske preparater på enhetsdoseform for eksempel i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, emulsjoner, suspensjoner og lignende. De faste preparater inneholder den aktive bestanddel i blanding med Ikke-toksiske farmasøytiske drøyemidler som lnerte fortynningsmidler, for eksempel kalsiumkarbonat, natrium-karbonat, lactose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat, granulerings- og disintegreringsmiddel som for eksempel maisstivelse eller algininsyre, bindemidler som stivelse, gelatin eller akasia, og smøremidler som for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være overtrukket eller de kan overtrekkes på kjent måte for å forsinke nedbrytning og absorpsjon i mave-tarmkanalen hvorved det tilveiebringes en blivende virkning over et lengere tidsrom. Flytende preparater som er egnet til parenteral inngivelse omfatter oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene med formel (I). De vandige suspensjoner av de farmasøytiske dosisformer av forbindelsene med formel (I) inneholder den aktive bestanddel i blanding . med ett eller flere Ikke-toksiske farmasøytiske drøyemidler som vites å være egnet ved fremstilling av vandige suspensjoner. Egnede drøyemidler er for eksempel suspensjonsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragakant-gummi og akasia-gummi. Egnede fordelings- eller fuktemldler er naturlig forekommende fosfatider, for eksempel lecitin eller polyoksyetylenstearat.

Ikke-vandige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i vegetabilsk olje, for eksempel oliven-olje, sesamfrøolje, kokosnøttolje eller i en mineralolje, for eksempel flytende parafin. Suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel slik som bivoks, hård parafin eller cetylalkohol. Søte- og luktmidler som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater kan også tilsettes, for eksempel sakkarin, natriumcyklamat, sukker og karamell, for å tilveiebringe et velsmakende produkt. Preparatene kan også inneholde andre absorpsjonsmidler, stabl1Iseringsmidler, fuktemldler og buffere.

De omhandlede forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres biologiske virkning fremgår nærmere av de følgende eksempler som kun skal illustrere oppfinnelsen.

I de følgende fremstillingseksempler er temperaturer uttrykt i °C og smeltepunktene er ikke korrigert. Verdiene for de kjernemagnetiske resonansspektre, NMR, henviser til kjemiske sklftverdier (S) uttrykt som ppm med tetrametylsilan, TMS, som standardreferanse. Det relative areal som er anført for de forskjellige sklftverdier i de spektrale H-NMR-data svarer til antallet hydrogenatomer for en bestemt funksjonell type i molekylet. Arten av skiftene med henblikk på multiplicitet er angitt som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d). Anvendte forkortelser er DMSO-d^ (deutero-dimetylsulfoksyd), CDCI3 (deuterokloroform) og er forøvrig konvensjonelle. De infrarøde spektralbeskrivelser (IR) omfatter kun absorpsjonsbølgetall (cm-<1>) med funksjonell-gruppe av identifikasjonsverdi. IR-bestemmelsene skjedde under anvendelse av kaliumbromid som fortynningsmiddel. Elementanalysene er angitt som vekt-56.

SYNTESE AV MELLOMPRODUKTER.

A. Mellomprodukter med formel ( III) : generelle metoder.

Eksempel 1

MetoksylndoI- 3- yl- tert- butylamin

Til 15,2 ml av en avkjølt 25 £-ig vandig oppløsning av dimetylamin ble det i rekkefølge og under omrøring og fortsatt avkjøling satt 16,9 ml eddiksyre, 7,2 ml 37 %- ig formaldehyd, 27 ml 97 %-ig etanol. Den resulterende utrørte oppløsning holdes ved 0 til 5°C med et kjølebad mens den passende metoksyindol 1 en mengde av 10,0 g eller 0,07 mol tilsettes 1 porsjoner. Denne blanding omrøres og oppvarmes gradvis til 30° C i løpet av en Vt time og holdes derefter ved 30°C under omrøring I 3 timer. Derefter avkjøles reaksjonsblandingen til 10 til 15°C og gjøres sur med 170 ml 2N HC1. Denne sure blanding kan avfarves ("Darco G-60"), filtreres og filtratet gjøres basisk under anvendelse av 245 ml 20 $-ig NaOH under avkjøling og omrøring. Et resulterende brunt oljelignende bunnfall ekstraheres med eter, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres til en brun oljeaktig rest på 14 g. Denne omkrystalliséres for eksempel fra isopropyleter og heksan under dannelse av det ønskede metoksygramin, vanligvis som et ravfarvet fast stoff.

En blanding bestående av det passende metoksygramin (7,7 g, 0,04 mol), 2-nltropropan (26,5 g, 0,3 mol) og NaOH (1,7 g

tabletter, 0,04 mol) ble kokt under tllbakeløp under nitrogenatmosfære i 3 til 5 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, gjort sur med 10$ eddiksyre og ekstrahert med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres i vakuum til en rest. Omkrystallisering av resten, for eksempel fra lsopropyl-alkohol-vann gir et 3-(2-metyl-2-nitropropyl)metoksyindol.

Denne nitropropylindolforbindelse og 4,2 g aktivert Raney-nikkel forenes i 80 ml 95 %- lg etanol og oppvarmes til tilbakeløp. Oppvarmingen fortsettes idet en oppløsning bestående av 7,8 g 85% hydrazinhydrat i 8 ml 95 %- lg etanol tilsettes dråpevis. Derefter oppvarmes reaksjonsblandingen til tilbakeløpskoking i 2 timer, avkjøles til romtemperatur og filtreres. Filtratet konsentreres til en oljeaktig rest som kan omkrystalliseres for eksempel fra etylacetat-isopropyleter under dannelse av den ønskede metoksyindol-3-yl-t-forbindelse.

Eksempel la

6- metoksvindol- 3- vl- tert- butvlamin

En blanding av 6-metoksyframin (0,9 g, 0,004 mol, fremstilt fra 6-metoksyindol ved hjelp av fremgangsmåten 1 eksempel 1),3,0 g (0,034 mol) 2-nItropropan og 0,19 g (0,005 mol) NaOH-tabletter ble omrørt under tilbakeløpskoking i et oljebad under en nitrogenatmosfære i 2 timer, idet dimetylamin unnslapp gjennom kondensatoren. Den resulterende blanding avkjøles til 25°C, behandles med en oppløsning av 0,47 ml lseddik i 4,1 ml vann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med 3 porsjoner vann, tørkes over MgS04 og dampes inn til tørr tilstand. Den resterende brune olje ble krystallisert ved gnidning og avkjøling i en liten mengde isopropyleter. Det faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med kald isopropyleter og tørket i luft til 0,6 g ravfarvet faststoff som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann til 0,52 g (465É) 3-(2-metyl-2-nitro-propyl)-6-metoksyindol med smeltepunkt 98-99'C.

En oppslemming av 8,0 g eller 0,32 mol av nitroforbindelsen som fremstilt ovenfor, 80 ml 95 %- lg etanol og 4,2 g Raney-nikkel (vasket med vann og 95$ etanol) ble oppvarmet til tllbakeløp under padleomrørlng. Den ytre oppvarming ble opprettholdt og en oppløsning av 7,8 g 85 %- ig hydrazinhydrat i 8 ml 95 &-ig etanol ble tilsatt dråpevis med tilstrekkelig hastighet til å opprettholde mildt tllbakeløp. Efter tilsetning ble blandingen oppvarmet igjen til tllbakeløp i 2 timer og avkjølt til 25°C. Filtrering og konsentrering til tørr tilstand ga en råsirup som kromatografert på en sili-kagelkolonne der det ble eluert med CH2CI2:CI^OHrkonsentrert NH4OH i forholdet 90:10:1. Det således oppnådde ravfarvede faste stoff i en mengde av 2,9 g og med smeltepunkt 125-128°C ble omkrystallisert fra etylacetat:Isopropyleter hvorved man oppnådde 1,27 g (18$) 6-metoksyindol-3-yl-tert-butylamin med smeltepunkt 125-128°C.

Eksempel 2

Metoksyindol- 2- y.- tert- butylamin ( R- l. R-2- = H. R-3-. R-4- ° Me)

Ved denne generelle fremgangsmåte omrøres en oppløsning omfattende det passende metoksyindol-2-karboksylsyre (0,06 mol) og tionylklorid (2,0 g, 0,17 mol) i 130 ml tørr eter i 12 til 18 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres til en oljeaktig rest som samles i 150 ml tørr eter. Denne eteroppløsning ble behandle med 80 ml dimetylamin i 90 ml eter. Den eteriske reaksjonsblanding konsentreres til tørr tilstand og resten krystalliseres i isopropylalkohol. Det faste stoff isoleres ved filtrering under oppnåelse av et 30-40 $-ig utbytte av metoksyindol-2-karboksamid-produktet.

Metoksyindol-2-yl-karboksamidet oppløses i 100 ml THF og denne oppløsning settes dråpevis til en omrørt suspensjon bestående av 3 g litiumalumlniumhydrid i 50 ml THF under en nitrogenatmosfære. Efter oppvarming til tllbakeløp i 2 timer avkjøles reaksjonsblandingen og dekomponeres med en liten mengde vann og fortynnet NaOH-oppløsning. Denne blanding filtreres og filtratet konsentreres til en restolje som samles i absolutt etanol og behandles med et lite overskudd dimetylsulfat. Den resulterende alkoholiske oppløsning omrøres ved romtemperatur i 4 timer og konsentreres derefter i vakuum til tørr tilstand under dannelse av et kvaternært trlmetylaminsalt som rest.

Det urene kvaternære saltprodukt i en mengde av 0,01 mol forenes med NaOH (2,0 g tabletter, 0,05 mol) og 15 ml 2—nitropropan og blandingen oppvarmes til tllbakeløp under nitrogenatmosfære I 1 time. Den resulterende mørke tykke blanding avkjøles, fortynnes med vann, gjøres sur med eddlksyre til en pH-verdi på ca. 6 og ekstraheres derefter med eter. Disse eterekstrakter forenes, vaskes med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres til en mørk rest som kromatograferes på en kiselkolonne og fortynnes med metylenklorid. Fjerning av metylenkloridoppløsningsmidlet og omkrystalllsering av det urene materialet fra isopropyl-alkoholrvann gir et metoksyindol som i 2-stilling er substituert med en 2-metyl-2-nitropropyl-del.

Reduksjon av dette nitroprodukt med Raney-nikkel og hydrazin i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte gir det ønskede metoksyindol-2-yl-tert-butylamin.

Eksempel 3

1- metylerlng av metoksyindolylalkylaroiner: 3-( 2- amino- 2-metylpropyl )- 1- metyl- metoksyindol ( R^. R3-. R-4- = Me, R-<2-> = - H) Ved denne generelle fremgangsmåte ble 7,0 g eller 0,11 mol 85$ K0H finoppdelt i en morter og hurtig overført til en nitrogenspylt 25 ml Erlenmeyer-kolbe. Derefter ble det tilsatt 55 ml DMSO og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Tilsetning av metoksyindol-tert-butylamin (0,27 mol) og jodmetan (3,78 g, 0,03 mol eller ethvert annet egnet alkyleringsmiddel) efterfølges hver av 45 minutters omrøring, hvorefter suspensjonen avkjøles i 300 ml vann. Ekstraherlng av blandingen med etylacetat fulgt av vasking av ekstraktene

med vann og saltvann gir en klar oppløsning som tørkes over MgS04 og inndampes 1 vakuum til et oljeaktig produkt. Denne frie base kan anvendes som et mellomprodukt uten ytterligere rensing. Karakteriseringen skjer vanligvis ved å omdanne den oljeaktige base til hydrokloridsaltet for å oppnå et krystallinsk produkt.

Eksempel 4

Metoksyindol- 2- yletylamin

Ved denne fremgangsmåte som i det vesentlige svarer til Bhat og Siddappa, "J. Chem. Soc", (C), 1971, 178-81, reduseres forskjellige metoksyindol-2-karboksylatestre (kommersielt tilgjengelige eller fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter fra litteraturen) til det tilsvarende 2-hydroksymetylindol-derivat ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter. Omdanning til indol-2-karbaldehydet skjer ved å oppløse et 2-hydroksymetyl-metoksyindol (4 g) i 250 ml diklormetan og tilsetning av 10 g aktivert mangandioksyd efterfulgt av omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 20-30 timer. Reaksjonen følges ved hjelp av TLC under bestemmelse av forsvinningen av flekken fra utgangs-2-hydroksymetyl-indolet. Om nødvendig kan friske mengder mangandioksyd (2-3

g) tilsettes. Reaksjonsblandingen filtreres og det resterende mangandioksyd vaskes gjentatte ganger med en liten mengde

frisk diklormetan. Det kombinerte filtrat dampes inn til tørr tilstand for å danne det urene indol-2-karbaldehyd som et blekgult faststoff som derefter omkrystalliseres.

Metoksyindol-2-karbaldehydet (5 g), nitrometan (8 ml) og 1 g natriumacetat oppvarmes under tllbakeløp i tø time. Reaksjonsblandingen avkjøles og de mørkerøde krystaller som skiller seg ut samles, vaskes grundig med. vann, tørkes og krystalliseres fra etanol. Det således fremstilte nitrovinylmetoksy-Indol reduseres derefter til det ønskede metoksyindol-2-yletylamin ved behandling med litiumaluminiumhydrid i tørr eter. Reaksjonsblandingen oppvarmes mildt under tllbakeløp i 10 timer hvorefter overskudd av litiumaluminiumhydrid nedbrytes. Efter filtrering konsentreres filtratet i vakuum under dannelse av en rest som krystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel under dannelse av det ønskede metoksyindol-2-yletylamin.

Eksempel 5

Metoksyindol- 2- ylpropyl amin

Under modifisering av fremgangsmåten i eksempel 1 behandles et passende metoksyindol-2-karbaldehyd (1 g) i 0,5 ml nitroetan med 4 dråper benzylamin hvorefter blandingen oppvarmes til tilbakeløp i <x>h time. Den kalde reaksjonsblanding avsetter ved henstand mørkerøde krystaller som kan samles, vaskes med noe eter, tørkes og krystalliseres fra etanol. De således fremstilte nitropropenylindoler reduseres med litiumaluminiumhydrid som beskrevet ovenfor i eksempel 4. Faste produkter krystalliseres og væskene karakteriseres som benzoylderivater.

Eksempel 6

Metoksyindol- 3- yletylamin

Det henvises til "J. Chem. Soc", 1958, 3493-96. Denne syntese begynner med metoksyindol-3-aldehyder som enten er tilgjengelige kommersielt eller fremstilles ved hjelp av litteraturmetoder. Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 4 ovenfor kondenseres et passende metoksylndol-3-karbaldehyd med et nitrometan under anvendelse av ammonium-acetat som katalysator. Ved henstand avsetter den avkjølte oppløsning gradvis mørkerøde krystaller som kan omkrystalliseres fra benzen eller metanol under dannelse av 3-nitro-vinyl-metoksyindolet som reduseres med litiumaluminiumhydrid som ovenfor til dannelse av det ønskede metoksyindol-2-yletylamin.

Eksempel 7

Metoksyindol- 3- ylpropylamin

Et utvalgt metoksyindol-3-karbaldehyd (5 g), nitroetan (10 ml) og 1 g natriumacetat oppvarmes på et dampbad med leilighetsvis rysting I en H time. Efter avkjøling samles krystallene, vaskes med 2 x 50 ml varmt vann og krystalliseres fra metanol. Det resulterende 3-(2-nitropropenyl)-metoksyindol reduseres til det ønskede 3-(2-aminopropyl )-metoksyindol ved behandling med litiumaluminiumhydrid som beskrevet detaljert i forbindelse med de ovenfor nevnte fremgangsmåter.

B. Mellomprodukter med formel ( IV)

Eksempel 8

2- f( 2. 3- epoksy ) propoksy" lbenzonl tr i 1

En oppløsning av 2-cyanofenol (25,0 g, 0,21 mol) eplklor-hydrin (117 g, 0,26 mol) og 10 dråper piperidin omrøres og oppvarmes til 115-120°C 1 et oljebad i 2 timer. Derefter konsentreres blandingen (90°/30 Torr) for å fjerne Ikke-omsatt epiklorhydrln. Resten fortynnes med toluen og konsentreres to ganger til tørr tilstand for å understøtte fjerning av de siste spor av flyktig materiale, Restoljen oppløses i 236 ml tetrahydrofuran og denne oppløsning omrøres ved 40-50°C i 1 time med 263 ml IN NaOH. Det organiske sjikt separeres og konsentreres for dannelse av en olje som forenes med den vandige fase. Blandingen ekstraheres (CH2CI2), ekstrakten tørkes over MgS04 og konsentreres under dannelse av 36,6 g tilsvarende 100$ olje som langsomt krystalliserte til et vokslignende fast stoff. Dette mellomprodukt kan anvendes uten ytterligere rensing ved fremstilling av forbindelser med formel (I).

Eksempel 9

2- f2. 3- epoksy ) propoksvl- 4- metoksybenzonltril Det passende 5-metoksysalicylaldehyd kan oppnås fra 4—metoksyfenol ved hjelp av Reimer-Tlemann-metoden som er velkjent i litteraturen, se for eksempel Kappe et al., "Arch. Pharm." 308/5, 339 (1975). En oppløsning omfattende 0,005 mol av utgangs-salicylaldehydet i 6 ml pyridin og 6 ml absolutt

etanol ble behandlet med 0,4 g (0,02 mol) hydroksylamin-hydroklorld og oppvarmet til tllbakeløp i 4 timer. Blandingen ble konsentrert I vakuum til en grå sirup som ble omrørt med 50 ml H2O og suspensjonen ble dekantert. Tilsetning av 10 ml HgO til det tilbakeblevne glassaktige materialet fulgt av avkjøling til 5°C gir ved filtrering ca. 1,2 g urent fast stoff som samles i 25 ml 50 %- lg etyleter-isopropyleter. Eteroppløsnlngen ble filtrert, tørket med MgS04, behandlet med "Darco G-60" og "Celite", filtrert og konsentrert i vakuum til et voksaktig fast stoff. Omkrystallisering fra etyleter-"Skelly B" gir det tilsvarende benzaldehydokslm.

En blanding av 0,002 mol av oksimet og 1,02 g (0,01 mol) eddiksyreanhydrid oppvarmes til tllbakeløp i 30 minutter og avkjøles derefter til 25°C. 50 ml vann tilsettes fulgt av dråpevis tilsetning av 20 #-ig NaOH til pH 10. Den resulterende suspensjonen omrøres ved 25°C i 20 timer (til hydrolyse av eventuell acetatester av det ønskede fenol-derivat). pH-verdien innstilles på ca. 2 under anvendelse av 6N HC1 og den resulterende blanding ekstraheres med 40 ml etylacetat før dannelse av et organisk sjikt som separeres, tørkes over MgS04 og inndampes ved 65°/70 Torr. Fortynning av den vandige rest med 0,5N HC1 gir et bunnfall som omkrystal-llseres fra isopropyleter og tørkes til dannelse av det ønskede benzonitril-mellomprodukt.

En blanding av 0,015 mol av 2-hydroksy-5-metoksybenzo-nltrilet, 4,2 g (0,03 mol) fInpulverlsert vannfrl kalium-karbonat og 140 ml DMF ble omrørt ved 50° C i 15 minutter. Epibromhydrin (2,8 g eller 0,02 mol) ble tilsatt i en porsjon og omrøringen fortsatte i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt ill saltvann og den resulterende suspensjon omrørt i 3 timer ved 0-5°C. Filtrering av blandingen og vasking av filterkaken med vann ga ved tørking i luft det urene mellomprodukt som kunne anvendes uten ytterligere rensing. På tilsvarende måte vil anvendelse av andre substituerte 2—cyanofenoler ved modifikasjoner av den ovenfor nevnte fremgangsmåter gi de andre mellomprodukter med formel (IV) som kan anvendes for syntese av de forskjellige forbindelser med formel (I).

SYNTESE AV SLUTTPRODUKTER

Eksempel 10

Generell fremgangsmåte: 2- r2- hydroksy- 3- r( hydroksylndol)-alkylamlnol- propoksylbenzonltril

Et utvalgt metoksyindolylalkylamin (III) blandes med en ekvlmolar eller en noe større mengde av et utvalgt epoksy-propoksybenzonitrll (IV) og koblingen skjer enten ved tilbakeløpskoklng av en oppløsning av reaktanten 1 ca. 18-24 timer eller ved oppvarming av en ren blanding ved en temperatur på ca. 120-130° C i ca. Vi - 2 timer. Etanol og toluen er de vanligvis valgte oppløsningsmidler for reak-sjonsmediet til kobling via tilbakeløpskoklng av en oppløs-ning av (III) og (IV). I enkelte tilfeller er det fordelaktig å følge reaksjonsforløpet ved TLC under tilsetning av ytterligere (IV)-epoksyd Inntil alt indolylamln (III) er forsvunnet. Efter reaksjonen konsentreres blandingen til tørr tilstand og resten kan enten vaskes og anvendes uren i neste trinn eller metoksy-mellomproduktet kan renses ved krystallisering-omkrystallisering, enten som basen eller et passende syreaddisjonssalt.

En oppløsning av metoksyindol-produkter (II) oppløses i metylenklorid og omrøres under en nitrogenatmosfære ved 0—10°C, mens et adskillig gangers overskudd av IN bortribromid i metylenklorid tilsettes dråpevis. Efter tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i ca. 6-8 timer. Overskytende bortribromid brytes ned ved å avkjøle reaksjonsblandingen og dråpevis å tilsette et overskudd av vann. Det urene hydrobromidsalt med formel (I) kan opp-arbeides på en rekke konvensjonelle måte slik som omkrystallisering, omdanning til base og rensing, omdanning til base efterfulgt av omdanning til et annet syreaddisjonssalt, og så videre.

De modifikasjoner som er nødvendige for å tilpasse denne fremgangsmåte til fremstilling av spesifikke forbindelser med formel (I) er fagmessig for en kjemiker.

Eksempel 11

2- r2- hydroksv- 3 - f T2-( 6- metoksy- lH- indol- 3- yl )- l. 1- dimetyl-etyllaminolpropoksvlbenzonitril

En oppløsning av 6-metoksyindol-3-yl-t-butylamin (2,6 g, 0,012 mol, fremstilt i eksempel la), 2-[(2,3-epoksy )propoksy]benzonitril (2,1 g, 0,012 mol, fremstilt i eksempel 8) og 100 ml absolutt etanol, ble omrørt under tilbakeløpskoklng i 20 timer. Ytterligere 0,21 g epoksyd tilsettes og tilbake-løpskokingen fortsettes i 4 timer hvorefter blandingen konsentreres til tørr tilstand og resten tritureres 1 isopropylalkohol for å fremkalle krystallisering. Produktet samles ved filtrering, vaskes med kald isopropylalkohol og tørkes i luft under dannelse av 4,0 g eller 8556 av metoksy-produktet (II) med smeltepunkt 145-146°C som så ble anvendt direkte i neste trinn.

En oppløsning av det ovenfor fremstilte metoksyindolprodukt (1,5 g, 0,004 mol) i 225 ml metylenklorid ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved 5-10°C mens det dråpevis ble tilsatt 15,3 ml eller 0,015 mol IM bortribromid i metylenklorid. Efter tilsetningen ble Isbadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C 1 6 timer for avkjøling til 5-10°C og efterfølgende dråpevis tilsetning av 47,5 ml H2O. Den resulterende blanding ble dekantert og det tllbakeblevne gummiaktige faste stoff skyllet med 2 porsjoner ItøO. Oppløsningen av dette urene hydrobromidsalt i 50 ml varm H2O efterfulgt av behandling med "Darco G-60", filtrering, avkjøling til 25°C og basifisering til pH 8 med konsentrert NH4OH ga 1,2 g av et ravfarvet fast stoff som ble kromatografert (slllkagel 60, 230-400 mesh, EM-reagenser) på et mediumtrykksystem med kloroform:metanol:konsentrert NH4OH i forholdet 90:10:1. Det på denne måte oppnådde produkt utkrystalliserte fra en liten mengde 95 %- lg etanol til dannelse, ved gradvis tilsetning av I^O, av 1,03 g eller 71# av det ønskede 6-metoksyindol-produkt (I) som et ravfarvet fast stoff med smeltepunkt 90-94°C.

Analyse for C22<H>25<N>303-1/3H20:

NMR (DMS0-d6): 0,98 (6, s); 2,70 (4, m); 3,30 (2, bs);

3,83 (1, m); . 4,11 (2, d [5,8 Hz]); 5,00 (1, bs); 6,65 (3, m); 7,20 (3, m); 7,60 (2, m); 8,71 (1, bs); 10,35 (1, bs).

IR (KBr): 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1495, 1600, 1630, 2230

og 3300 cm-<1>.

Eksempel 12

2- r2- hvdroksy- 3- r T2-( 5- hvdroksv- lH- lndol- 3- vl )- l. 1- dlmetyl-etyllamlnolpropoksylbenzonltril

En oppløsning av 5-metoksyindol-3-yl-t-butylamin (2,7 g, 0,0125 mol, fremstilt ut fra 5-metoksyindol under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1), 2-[(2,3-epoksy)propoksy]-benzonitril (2,2 g, 0,0125 mol) og 20 ml aceton ble kokt under tllbakeløp 1 lA time. Den som oppløsningsmiddel anvendte aceton fikk derefter lov til å dampe av og den oljeaktige rest ble oppvarmet rent ved 100°C i 2 timer. 20 ml isopropylalkohol ble tilsatt og reaksjonsoppløsningen ble kokt under tllbakeløp i 4 timer hvorefter den ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 50 ml eter og man benyttet en omrør.ings-stang for å gni ut 4,7 g tilsvarende 96$ av et hvitt pulver der smeltepunktet på 119-124°C; TLC (9:1 CHCl3-metanol) viser en enkel flekk, Rf 0,25. Dette urene metoksyprodukt kan anvendes direkte i det neste trinn eller kan renses via omdanning til HCl-saltet. Omdanning til HCl-saltet ved behandling av en acetonitriloppløsning med etanolisk HC1 gir et urent produkt som omkrystalliseres i butanon-9556 etanol (20:1) under dannelse av et off-white pulver med smeltepunkt 164-166'C.

Analyse for C23<H>27N303"HC1:

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 11 ovenfor med henblikk på bortribromidspalting av metoksygruppen, men under anvendelse av det ovenfor fremstilte 5-metoksyindol-mellomprodukt (II) kan det ønskede 5-hydroksylndol-produkt (I) i form av hydrobromidsaltet oppnås. Det rene hydrobromidsalt er et beigefarvet pulver med smeltepunkt 219-221',C.

Analyse for C22H25<N>303<*>HBr:

NMR (DMS0-d6): 1,32 (6, s); 3,08 (2, m); 3,36 (2, m); 4,30

(3, m); 5,90 (1, bs); 7,10 (6, m); 7,71 (2, m); 8,55 (3, bs); 10,95 (1, bs).

IR (KBr): 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230

og 3300 cm-<1>.

Ut fra passende metoksyindolalkylamlner (III) og epoksy-propoksybenzonltriler (IV) kan ytterligere eksempler på forbindelser med formel (I) fremstilles under anvendelse av 1 det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor med kun små fagmessige modifikasjoner. Noen ytterligere forbindelser med formel (I) som kan syntetiseres på denne måte er vist i tabell 1.

BIOLOGISK VURDERING

Disse biologiske prøver anvendes for å bestemme den antihypertensive profil av utvalgte forbindelser med formel (I).

Eksempel 35

Effektiviteten av andre hypertensive midler enn adrenergisk B-reseptorblokkerende midler vurderes vanligvis i den spontant hypertensive rotte. Blodtrykksverdier bestemmes for prøvedyr før og 2 og 4 timer efter orale doser på 30 til 100 mg/kg av prøveforbindelsene. Hjerterytmen bestemmes likeledes for hver trykkmåling. Et fall i blodtrykket 2 eller 4 timer efter den enkelte dose i intervallet 15-20 mm Hg betraktes som "tvilsom". "Aktive" og "inaktive" betegnelser er formlnskelser som er større henholdsvis mindre enn dette intervall.

Eksempel 36

En annen prøve som er nyttig ved bestemmelse av effektiviteten av antihypertensive midler, anvender DOCA-salt hypertensive rotter. Disse hypertensive rotter prepareres som følger: hannrotter av Sprague-Dawley-stammen og med en vekt på ca. 90 g anbringes individuelt i bur med fri adgang til for og vann i en 5 dagers forbehandlingsperiode hvorefter drikkevannet erstattes av 156 saltoppløsning. I en 3 ukers behandlingsperiode gis rottene ialt 10 subkutane injeksjoner inneholdende 10 mg DOCA (deoksycorticosteronacetat) i 0,2 ml suspensjonsvehikel { 0, 25% "Tween 80" og 0,12556 CMC i normal saltvannsoppløsning). Efter den siste Injeksjon erstattes 156 saltvannet av destillert vann og dyrene er klare til bruk en uke senere. Prøven foretas ved å velge ut ikke-fastende dyr med forhøyet cystolisk blodtrykk (>160 mm Hg). Blodtrykks-verdien bestemmes for disse prøvedyr før samt 4 timer efter orale doser på 30-100 mg/kg av prøveforbindelsene. Under prøveperioden er dyrene anbragt i metabolismebur uten for eller vann og urin oppsamles i 4 timer. Hjerterytme og legemsvekt bestemmes også ved hver trykkmåling. Et fall i blodtrykket 4 timer efter dosering og som ligger i området 15-20 mm Hg betraktes som "tvilsomt". "Aktive" og "inaktive" betegnelser er formlnskelser større eller mindre enn dette intervall.

Eksempel 37

Den angiotensin(II)-støttede ganglion-blokkerte rottemodell anvendes ved en screeningprøve for å vurdere den direkte vasodilatoraktivitetskomponent. Prosentuelle endringer i blodtrykk i anestetlserte rotter 30 minutter efter intravenøs dosering bestemmes. Den intravenøse dosering ,foretas ved prøveforbindelser ved 3 mg/kg. Grenseaktlvlteten defineres som en ca. 1056 reduksjon av blodtrykket målt 30 minutter efter dosering. "Aktive" og "inaktive" bestemmelse er økninger større eller mindre enn dette.

Eksempel 38

Reaksjoner i diastolisk blodtrykk og hjerterytme på en fiksert angrepsdose isoproterenol oppnås før og 15 minutter efter graderte doser prøveforbindelse som er Inngitt intravenøst over et 3 minutters Intervall til anestetlserte hunder. En gren av en femoral-arterie og vene ble utstyrt med en kanyle for å registrere blodtykket og for Inngivelse av de aktive forbindelser som er oppløst 1 saltvann. Vagl ble seksjonert bilateralt i det midtcervlcale området av ryggen og hundene ventileres mekanisk ("Harvard"-respirator) med romluft med en hastighet av 20/min. og et slagvolum på 20 ml/kg. Hjerteslag måles med en kardiotacometer som aktiveres av trykkpulsen. Alle målinger registreres på en "Beckman R-612"-skriver. Virkningen av den aktive forbindelse uttrykkes som en kumulativ dose i jjg/kg som bevirker 5056 inhibering av reaksjonen på isoproterenol.

Eksempel 39

Wlstar-hannrotter ble anestetlsert med en kombinasjon av uretan og kloralase på Intraperitoneal måte. Efter induksjon av anestesi ble klorisondamln injisert i det peritoneale hulrom for å fremkalle ganglion-blokkade. En femoral arterie ble utstyrt med kanyle for måling av blodtrykk og hjerterytme og to femorale vener utstyrt med kanyle for inngivelse av forbindelser. Trakea ble lntubert og rottene fikk ånde spontant. Dyrene ble utfordret før og 15 minutter efter intravenøs administrering av prøveforbindelsene med graduerte doser fenylefrin og endringene i blodtrykk ble registrert. Resultatene ble oppført for å oppnå dosisreaksjonskurver og den dosis fenylefrin som var nødvendig for å fremkalle en 50 mm Hg (ED50) økning i blodtrykket ble interpolert fra kurvene. Dosisskifter ble beregnet ved å dividere ED5Ø-verdien efter inngivelse av et aktivt stoff med EDsg-verdien før aktivt stoff.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-fenoksy-3-hydroksyindolylalkylamino-3-propanoler med formelen og syreaddisjonssalter derav, der den ene av R<1> og R<2> er hydrogen og den andre er hydrogen eller C^_4-alkyl, fortrinnsvis hydrogen, R<3> og R<4> uavhengig er valgt blant hydrogen eller C^_4~alkyl, fortrinnsvis metyl, og R5 betyr halogen, hydrogen, hydroksy eller C^_4-alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller 5-fluor, idet fenoksypropanol-amlnoalkylsidekjeden er bundet til indolringen i enten 2-eller 3-posisjon, fortrinnsvis i 3-posisjon, og idet hydroksysubstltuentgruppen opptar enten indolrlngens 4-, 5-,

6- eller 7-posisjon, fortrinnsvis 6-posisjonen, karakterisert ved at man i) kobler et metoksylert indolalkylamin med formel (III) der R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning, med et R<5> substituert fenoksyepoksyd (IV) der R<5> har den ovenfor angitte betydning, ved oppvarming av (III) og (IV) enten uten oppløsnings-middel eller i nærvær av et for reaksjonen inert organisk oppløsningsmiddel for dannelse av et mellomprodukt (II) der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning, ii) omsetter mellomproduktet (II) under passende betingelser for spalting av metoksygruppen til en hydroksylgruppe, fortrinnsvis ved omsetning med bortribromid i metylenkloridoppløsning under dannelse av en forbindelse med formel (I), og lii) hvis ønsket, for' oppnåelse av et farmasøytisk aksep- tabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I), omdanner forbindelsen fra trinn (II) til det tilsvarende salt på i og for seg kjent måte.