JPS608262A - １−フエノキシ−３−ヒドロキシインドリル−アルキルアミノ−３−プロパノ−ル類及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミン置換分を有するインドール系列の異項
炭素化合物、並びにそれらの化合物を用いる薬が生物に
影響しそして生体を処置する方法に関する。

多くの系列の３−（アリーロキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミン類として分類される化合物について大量の
先行技術が存在する。これらの系列の大部分は、心血管
系疾患の処置の際に有用な薬剤としての有用性、特にベ
ーターアドレナリン性レセプター遮断活性があるとされ
ている。種々の他の心血管系の薬の効果、或いはそれら
のないことが組合わされ、これらの化合物のいくつかが
抗高血圧剤として有用となっているように思われる。然
し、大部分の先行技術は、これらの系列の化合物につい
てベーターアドリナリン性遮断剤の性質に関係させてい
る。この種の構造のプロトタイプはプロプラノロール；
化学的には、１−（イソプロピルアミン）−８−（１−
ナフチロキシ）−２−プロパツールである。プロプラノ
ロール及びいくつかの関係ナフチロキシプロパノールア
ミン類は、１９６７年８月２１日に出された米国特許第
８，３８７，６２８号の対象物である。

構造が改変された３−（アリーロキシ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミン類である系列の化合物を包含する多数
の後発特許が認められている。

一連の抗高血圧性をもつインドール−３−イルー三級ブ
チルアミツブロバノール類が次の文献に記載された：フ
ライヒバラム等、米国特許第４，２８４，５９５号（１
９８０年１１月１８日特許付与）：米国特許第４，８１
４，９４８号（１９８２年２月９日特許付与）：並ひに
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｋｆｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｒ
ｒｂｉｓｔｒ’ｌ、　２Ｂ　：　８　、２８り−２８９
（１９８０）。

”（２） これらの前記の構造式中、記号ＢＳは、水素、ノ・ロゲ
ン、低級アルキル又はアルコキシでるることができるが
、ヒドロキシルであることはできない。

構造式（１）系列の好適な化合物は、＆Ｊ１８１０５と
称され、又プシントロールとして米国採用病ＣＡｄｏｐ
　ｔ　ｇ　ｄＮａｒｎｅ　）によシ知られ、現在抗高血
圧剤として臨床評価を受けている。

ＭＪ１３１０５ ＡＩＪ１８１０５について主な代謝径路がインドール環
の６−ヒドロキシル化を當むことは、本発明の化合物に
関して興味があることである。このことは、代謝単離物
を合成で入手可能な対応する本発明の６−ヒドロキシイ
ンドリル七合物と比較することによって確かめられた。

１９８２年９月３日出願された本出願人の出願中の米国
用願連第４１４，７４８号にも注意が換起され、これは
、ある範囲のベーターアドレナリン性遮断力価を有し、
そして構造式（３） （３） を有する一連の血管拡張剤を開示している。

前記の構造式（３）中、Ｃは、他の置換分の中で、ヒド
ロキシルであることができるが、この系列は一般に、構
造（３）の化合物がピリジニルオキシプロパノールアミ
ン類であるということで本発明と区別される。

本発明は、式（１）の化合物及びこれらの物質の酸付加
塩を包含する。

前記の構造式中、記号ＩＩ’−Ｒ”は次の意味を有する
。Ｒ′及びｌｚ２の一方は水素であシ、そして他方は水
素又はＣ１〜４アルキルであｐ＞、Ｒ３及びＲ′は、独
立に水素又はＣ１〜４アルキルから選択式れ、そしてＲ
５は、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＣ１〜４ア
ルキルであることができる。好適な化合物については、
Ｒ１はＨであ択Ｒ２は２−Ｈであシ、Ｒ３及びＲ４はメ
チルであシ、そしてＲ５は、水素又は５−７０口である
。本発明の化合物は、一部分はそれらのアドレナリン性
レセプター遮断及び血管拡張活性の組合せによシ、抗高
血圧剤として有用である。

本発明は、前記構造式（１）を有する化合物及びそれら
の酸付加塩を包含する。構造式■中、Ｒ”、ＩＩ”、Ｒ
”、並びにＲ４は、水素又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであることができる。Ｒ１及びＲ２の一方は
水素であるが、Ｒ３及びＲ４は独立に選択され、共にア
ルキルであることができる。Ｒ５は、ハロゲン、好適に
はフロロ父はクロロ：水素：ヒドロキシル：或いは低級
アルキルであることができる。インドリル系は、２−父
は３−位において側鎖がついておシ、そしてヒドロキシ
ル置換分は、インドールの環４＋、５−１６−１或いは
７−位を占める。好適な化合物については、Ｒ１は水素
であシ：Ｒ２は２−水素（インドール部分は、その３−
位で主側鎖にカップルされている）であシ；Ｒ３及び１
７番はメチルであシ；そしてＲｊは水素又は５−フロロ
である。

医薬の用途のためには、医薬として使用可能な酸付加塩
、陰イオンがそれらの有機陽イオンの毒性又は薬理学的
活性に有意には寄与しないような塩が好適である。酸付
加塩は、構造Ｉの有機塩基の有機又は無機酸との反応（
好適には溶液状態で接触させることによる）によってか
、或いは文献中詳記され、そして当該技術熟練者が利用
できる標準の方法のいずれかによって得られる。有用な
有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン
酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パモイン酸、
シフラミン酸、ハバリン酸等のようなカルボン酸である
；有用な無機酸は、ＨＣｌ。

ｆｌＢｒ、　ＤＩのようなハロゲン化水素酸；硫酸；燐
酸等である。本発明の化合物は、すべての光学異性体の
形態、即ち、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ型のモ
ディフィケーシヨンＩ（ｉ、並びに個々のｇ％、像ｌ／
４性体を包含することも理解されるべきである。これら
の鏡像異性体は、普通それらが生じる旋光に従って（ト
）及び（−）、（７Ｊ及び（ｄ）、或いはこれらの記号
の組合せによって示きれる。記号（υ及び（Ｄ）、並び
に記号Ｃ８）及び（ノビ）〔これらはそれぞれ、左Ｃｓ
１ｎｉｓｔｅｒ）及び右（ｒｅｃｔｗｓ）の略号である
〕は、鏡像異性体の絶対空間配置を示す。ある化合物に
ついて異性体の指示がない場合には、この化合物はラセ
ミ型のモディフィヶーションである。

アリーロキシプロパツールアミン類の化合物の個々の光
学異性体（本発明の化合物はそのメンバーである）は、
４種の基本的方法の−によって得られている。これらは
次のとおシである：１）カイラル哨塩誘導体の分別再結
晶：２）カイラル有機試薬との誘導体化、分割及び光学
活性形態の厚化合物の再生：３）カイラル中間体を使用
する単一光学２異性体の合成；並びに４）カイラル定常
相を利用するカラムクロマトグラフィー。これらの柚々
の方法の適用は当該技術者に周知である。動物に２ける
式Ｉの代表的対象化合物の生物学的試験によシ、抗高血
圧剤としてそれらが有用になるような生物学的試験をそ
れらは有していることが明らかに示される。動物に８い
て明示することができる抗高血圧作用の外に、不発明の
化合物は、棟々の程度のアドリ因性交感神経刺戟活性と
共に血管拡張性も有している。用いられた特定の薬理学
的試験及び適切な生物学的活性を判定するのに使用葛れ
た基準の更に詳細な説明は、生物学的評価の項に含まれ
る。好適な代表的メンバーは、前記の作用、並びに付属
の薬理学的効果、或いはそれらが欠けていることの特に
望ましい組合せを有し、これによって特定の心血％系の
適応、例えは抗高血圧剤として使用するのに適すること
になる。式Ｉの化合物の用途は、上に示したとおシ、静
脈内に処置される麻酔犬におけるイソプロテレノールの
拮抗（アドレナリン性ベーターレセプター作用）、自然
発症高血圧及びＤＯＣＡ塩高皿圧ラット（抗高血圧作用
）、アンギオテンシン維持神経節蔽断ラットモデル（血
管拡張作用）、並びに麻酔ラットモデル（アルファーア
ドレナリン性遮断）を言むこれらの種々の動物モデルに
おいて、並びに棟々の他の動物実験室モデルにおいて明
らかに示すことができる（ダイチマン等、Ｊｏ１Ｌγル
αｌ　ＰｈＩＬｒｍ、ａｃｏｌｏｇｉ　−ｃａｌ　ｈｉ
ｅｔｈｏｄｓ　、８、ａｌｌ　〜’ｔ２１　（１９８０
）参照）。

例として、式■の代表的化合物の２１１ｍ：　２−　［
：　２−ヒドロキシ−８−［［：２−　（６−ヒドロキ
シ−ＩＨ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル
エチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリル及び２−
（２−ヒドロキシ−３−（（２−（５−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル
〕アミン〕プロポキシ〕ベンゾニドＩＩルは、３０ＩＩ
！？／にｇ径口の用量で投与した時抗高血圧試験の一方
又は両方においてラットの収縮期血圧において２０ｍ９
Ｈｇを超える平均低下をおこした。これらの化合物の８
ｍｇ／Ｉｃ９の静脈内投与に、血管拡張試験において平
均勤詠血圧（投与層３０分に測定）の２０％を超える低
下を生じた。

抗高面圧剤、血管拡張剤、並びに（或いは）アドレナリ
ン性遮断剤として使用するためには、本発明の治療法は
、式■の化合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩
の有効、非毒性量の、径口及び非径口両径路による、全
身投薬よシなる。有効量とは、処置を必要とする哺乳類
に投薬した時、好１しくない毒性副作用なしに、上述し
たもののような望ましい薬理学的活性を発揮する用量を
意味するものである。投与量は、対象及び選択される投
与径路によって変シ、体重にｇ当り約ＯＪｍ、ｃｆｊ〜
１００η１７の予期される範囲の式Ｉの化合物又は医薬
として使用可能なその酸付加塩が一般に所望の治療効果
を与える。有効用量の好適な範囲は、１゛別泳内投与の
時約０．１〜０．５　ｍｇ／ｌＣ９そして経口投与の時
約０、５〜５　ｒｎｏ／Ｉｃｇである。

本発明の化合物は、好都合な一般的方法によって製造す
ることができる。この方法を下の図式１に概説する。

本出願全体に亘Ｆ）、Ｍｅはメチル基の略号であｐ、Ａ
ｃは酢酸イオン、Ｃ，Ｈ，０２−の略号である。

図式１ （１） Ｒ１−Ｒ５は、上に定義されたとおシである。

この方法は、適当なメトキシル化インドールアルキルア
ミン（［ＤのＲ５−置換フェノキシエポキシ化物中間体
（ＩＶ）とのカンプリングを含む。式■の生成物の製造
においてこの点に達するのに要する合成方法（Ｓｙ　ｎ
ｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｌｏｇｙ）は、プシンドロー
ルーｔＳ造するのに使用された合成法と類縁である。該
当するフライヒバラム等の米国特許４，２８４゜５９５
及び４，８１４，９４８、並びにＪ、ｆｉ（ｅｄ、Ｃｈ
ｅｒｎ、　、２８　：３．２８５〜２８９　（１９８０
）の論文が全体を参考文献とされる。然し、得られたメ
トキシル化インドール類縁体（ｎ）が塩化メチレン溶液
中三臭化ホウ累を用いるメトキシ基の開裂によって所望
の（Ｉ）生成物に変換されるので、追加の工程を必要と
する。ヒドロキシル化生成物を生じる他の合成法、例え
はペンジロキシプレカーザーの加水素分解は、化学者に
周知であ広別法中使用するのに適している。

中間体（ｉｌ）を得るためのエポキシエーテル中間体（
ＩＶ）のインドリルアルキルアミン（叩とのカップリン
グは、ニート又は反応不活性有機溶媒の存在下にエポキ
シエーテルを図示されている適当なインドリルアルキル
アミンと加熱することによってｌ／ｊｉ阜に実施される
。通常触媒又は縮合剤を必要としない。適当な溶媒は、
９５％エタノール等であるが、反応剤がその中で可溶で
ある他の反応不活性有機液剤も用いることができる。こ
れらには、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジブチルエ
ーテル、ブタノール、ヘキサノール、メタノール、ジメ
トキシエタン、エチレングリコール等が含まれるが、そ
れらに限定されない。適当な反応温度は６０〜２００℃
である。

所要の反応中間体、■及び■は、数捜の方法によって得
ることができ、次のものに限定されない。フェノキシエ
ポキシ化合物中間体（ＩＶ）は、図式２中示されるとお
りエビクロロによるか：或いは扱いにくい場合にはエビ
ブロモヒドリン、Ｋ２ＣＯｓ及びジメチルホルムアミド
を使用することによ列適当なＲ５−置換ジアノフェノー
ル（Ｖ）のアルキル化によって得ることができる。

図式２ （１） 多くのシアンフェノール類が市販されているが、それら
に図式３に略示されている合成によって容易に入手でき
るフェノール類からもうまく製造することができる。

図式８ （Ｖ） この反応例は、本質的にライマー−ティーマンの条件に
従つＴＲ”−置換フェノールをホルミル化してサリシル
アルデヒド誘導体を得、このものをオキシム中間体を経
て所望のサリシロニトリル（９）に変換することを含む
。Ｒ５がヒドロキシルである式Ｉの生成物が所望される
時には、Ｒ５がメトキシであるＩＶ中間体を図式１中使
用することになることがノート芒れるべきである。

構造■の中間体インドリルアルキルアミン類については
、それらの製造のための典型的な合成操作が上に挙げた
フライヒバラム等の特許及びＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
の論文中に得られ、参考文献にされる。これらの参考と
される操作は、所望されることがあるがその中に特定し
ては開示されていない他のインドリルアルキルアミン中
間体に適用てれるが、式■の化合物の代表的な合成を、
本発明に必要である中間体を更に例示するために下に示
す。

最後に、構造的にプシントロール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１
は水素であシ、そしてＲ，７Ｒ４はメチルである）に対
応する式Ｉの６−ヒドロキシインドリル化合物（２−（
２−ヒドロキシ−８−［：〔２−（６−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル
〕アミン〕プロポキシ〕ベンゾニトリル）を使用してプ
シントロールの主要代謝物の同定を確認したことは興味
があることである。トリプタミンの代謝において５−ヒ
ドロキシル化ニジ６−ヒドロキシル化の方がおそらく重
要であることが知られている（ジエプソン等、Ｂｉｏａ
ｈｉｍ、、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　、６２　。

９１　（１９６２）；ジャツカリン及びジエプソン、Ｂ
ｉｏｃｈｉｒｎ、Ｂｉｏ　フンｈ　ｙｓ　、Ａｃｔ　α
、１５６　、　８４７　（１９６８）参照）。この知識
は、プシントロールの６−ヒドロキシル化が重要な代謝
径路であるかも知れないという可能性を示唆した。この
ことは、本発明の６−ヒドロキシインドリル化合物がマ
スス硬りトル及びガスクロマトグラフィーの保持時間に
おいてプシンジオールの対応する主要ヒドロキシ代謝物
と一致することを明らかに示すことによって確認されて
いる。この点において、本発明の他の一面は、精製され
た医薬として使用可能な形態の２−〔２−ヒドロキシ−
８−（［２−（６−ヒドロキシ−１〃−インドール−３
−イル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキ
シ〕ベンゾニトリルよシなる。

本発明の化合物は、常用の製剤技術に従って処方して、
例えば、錠剤、カプセル、扮末、顆粒、乳剤、懸濁剤等
よシなる単位投薬形態の医薬用組成物を得ることができ
る。

固形剤は、不活性増量剤、例えば、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウ
ム：造粒及び崩壊剤例えば、トウモロコシ、デンプン、
又はアルギンｉｔ；ｔｉ合剤、例えは、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はメルクのような非毒性医
薬用賦形剤と混合した活性成分を含有する。錠剤は、被
覆加工してなくても、又は既知の技術によって被覆加工
して胃腸管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それによって
長期間持続される作用を得てもよい。非経口投与に適当
な液剤は、式Ｉの化合物の浴液、懸濁液、或いは乳濁液
を営む。式■の化合物の医薬用投薬形態の水性懸濁液は
、水性懸濁液の製造の際適当であることが知られている
非毒性医薬用賦形剤の１種又はそれ以上と混合した活性
成分を含有する。適当な賦形剤は、例えは、カルホキツ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアカシ
アゴムのような懸濁剤である。適当な分散又は湿潤剤は
、天然のホスファチド、例えばレシチン、ステアリン酸
ポリエチレンである。

非水性懸濁剤は、植物油、例えば、オリーブ油、ゴマ油
、或いはココナツ油中、或いは鉱油、例えば、液体パラ
フィン中活性成分を＠濁することによって処方すること
ができる。懸濁剤は、ミツロウ、硬質パラフィン、或い
はセチルアルコールのような増粘剤を官有していてよい
。医薬用組成物中一般に使用される甘味及び芳香剤、例
えば、サッカリン、ミクラム酸ナトリウム、砂糖及びカ
ラメルを含んで味覚のよい製剤を得ることができる。組
成物は、他の吸収剤、安定化剤、湿潤剤、並びに緩衝剤
も含有することができる。

本発明を構成する化合物、それらの製法及びそれらの生
物学的作用は、次の実施例の考察から更に詳細に明らか
となる。実施例は、例示の目的のみで示され、本発明の
範囲を限定するものではない。前記の合成法を例示する
ために使用される、次の実施例中、温度は摂氏で表わさ
れ、融点は未補正である。核磁気共鳴ＣＮＭＲ）スペク
トル特性は、対照標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対する百万当シの部（ｐｐｒｎ）で表わ畑れた化
学シフトを示す。ＨＮＭＲス被クトルり−タ中種々のシ
フトに対して報告されている相対面積は、分子中特定の
官能型の水素原子の数に対応する。多重性についてのシ
フトの種類は、広い一重線（ｂｓ入−重ね（Ｓ入多重職
（囲、或いは二重線（ｄ）として報告されている。用い
られる略号は、ＤＭＳＯ−ｄａ　（デユーテロジメチル
スルホキシド）、ＣＤＣｔ３（デユーテロクロロホルム
）、並びにその他常用どおりである。赤外ＣＩＲ）スペ
クトルの記述は、官能同定数を有する吸収波数−一１）
のみを営む。ＩＲの決定は、希釈剤として臭化カリウム
（ＫＢｒ）　を使用して行なわれた。元素分析は、重量
パーセントとして報告きれる。

例　１ メトキシインドール−３−イルー三級ブチルアミンジメ
チルアミンの冷却した２５％水溶液１５．２ｍに撹拌及
び連続冷却下に次のものを逐次添加する：酢［１６，９
ｍＪ、８７％ホルムアルデヒド７．２ゴ、９５％エタノ
ール２７ゴ。

得られた水溶液を撹拌上冷却浴でＯ’−−５°に保ち、
その間適当なメトキシインドール（１０，（Ｌ９．　０
．０７−Ｅ／Ｉ／）　ｉ少量づつ添加する。この混合物
を撹拌し、０．５時間に亘って次第に３０＠に加温し、
次に撹拌下３０°に３時間保つ。

次に反応混合物を１０〜１５°に冷却し、２ＮＩＩＣｔ
１７０−で酸性にする。この酸性混合物は、脱色（ダル
コＧ−６０）、濾過し、２０％ＮａｏＨ２４５ｍＩ！を
使用してＦ液を塩基性にすることができる（冷却及び撹
拌下）。得られた褐色の油状沈殿をエーテル抽出し、抽
出液を水洗、乾燥（Ａ／　？　Ｓ　Ｏ，）、濃縮して褐
色の油状残留物（１４ｇ）を得る。残留物を、例えばイ
ンプロパツールエーテル及びヘキサンから再結晶して、
通常褐色固体として、所望のメトキシグラミンを得る。

適当なメトキシグラミン＜７−７１．　０．０４モル）
、２−二）　ｏ７”ｏハ：／　’（２６−５１７，０，
８モ／Ｌ／　）、並びにＮａ０Ｈ（１，７、！７　ペレ
ツト、０．０４モル］よシなる混合物を窒素気流中８〜
５時間還流する。次に反応混合物を室温まで冷却し、１
０％酢酸で酸性にし、エーテルで抽出する。エーテル抽
出液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ３）、真空濃縮して残留物
を得る。例えば、イソプロピルアルコール−水から、残
留物を再結晶して３−（２−メチル−２−二トロブロビ
ルλメトキシインドールを得る。

このニトロプロピルインドール化合物及びラネーニッケ
ル（４，２、！７　）を８０ｍの９５％エタノール中合
し、加熱還流する。９５％エタノール８麻中８５チ水和
ヒドラジン（７，８ｇ）よシなる溶液を滴加する間加熱
を止める。次に反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し
て室温とし、濾過する。ろ液を濃縮して油状残留物′ｆ
：得る。これは、例えば酢酸エテル−インプロピルエー
テルから、再結晶して所望のメトキシインドール−３−
イル−ｔ−ブチルアミン生成物を得ることができる。

例　１ａ。

６−メドキシインドールー３−イルー三級ブチルアミン
６−メドキシグラミン（０１９ｇ、０．００４モル；例
１の操作によって６−メトキシインドールから製造）、
２−二トロプロハン８．０１　（０，０８４モ／ｌ／）
及びＮａＯＨ碩Ｌ／７ト０．１９．５’（０，００５モ
ル）の混合物を油浴中室素気流中２時間還流撹拌し、ジ
メチルアミンは凝縮器を通って出る。

得られた混合物を２５°に冷却し、水４．１ｍｌ中氷酢
酸０，４７ｄの溶液で処理し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出液を３回水洗、乾燥（ＭｙＳＯ＋）、蒸発乾
固する。残留褐色油は、少量のイソプロピルエーテル中
こすシ冷却すると結晶化する。この固体を濾過によって
単離し、冷インプロピルエーテルで洗浄し、風乾して褐
色固体０．６　Ｎを得、これをイ７ブＯビルフルコール
ー水から再結晶して８−（２−メチル−２−二ト０７”
Ｄピル）−６−メトキシインドール、ｎＬｐ９８〜９９
℃、０．５２ｇ（４６％）を得る。

上に製造したニトロ化合物８．０　ｇ（０，８２モル）
、９５饅エタノール８０ＴＬｌ及びラネーニッケル４．
２．Ｖ（水及び９５％エタノールで洗浄）のスラリをパ
ドル撹拌下に加熱還流する。外部加熱を止め、９５％エ
タノール８−中８５チ水和ヒドラジン７．８ｇの溶液を
ゆるやかな還流を保つ速度で添加する。添加後、混合物
を２時間再刀日熱還流し、次に２５℃に冷却する。濾過
し、Ｆ液を濃縮乾固して粗製のシロップを得、これをシ
リカゲルカラム上クロマトグラフ処理し、ＣＨ２Ｃｌ　
２　Ｃ１１３０Ｈ−濃Ｎ＆ＯＩｉ　（９０：　１０　：
１）で溶離する。かくして、得られた褐色固体（２，９
ｇ、ｒｎｐ　１２５〜１２８℃）を酢酸エチル−インプ
ロピルエーテルから再結晶して６−メドキシインドール
ー３−イルー三級ブチルアミン、ｍｐ　１２５〜１２８
二　１．２１ｇ（１８％）を得る。

例　２ メトキシインドール−２−イルー三級ブチルアミン（ｉ
ｘ”、　ｎ”−Ｈ，Ｒ”、　Ｒ’＝ｙｅ　）この一般操
作においては、乾燥エーテル１３ｏ−中適当なメトキシ
インドール−２〜カルボン酸（０，０６モル）及び塩化
チオニル（２，０ｇ、０．１７モル）よシなる溶液を窒
素気流中室温において１８時間撹拌する。反応混合物を
濾過し、沢液を濃縮して油状残留物を得、これを乾燥エ
ーテル１５０ｍＡ！にとる。このエーテルｍＷをエーテ
ル９０ｄ中ジメチルアミン８０ｍ１で処理する。ニーデ
ル反応混合物を濃縮乾固し、残留物をインプロピルアル
コール中結晶化させる。流過によって固体を単離して３
０〜４０％の収量のメトキシインドール−３−カルボキ
シアミド生成物を得る。

メトキシインドール−２−イルカルボキシアミド’ｅ２
Ｗ１００　ｒｎｌ！ＶＣｆ＆解し、ＣＯ浴溶液、ＴＥＦ
５０ｍｌｌ中水素化リチウムアルミニウム３１よシなる
懸濁液に窒素気流中撹拌下に滴加する。２時間加熱還流
後、反応混合物を冷却し、少量の水、及び希ＮＣＬＯＨ
溶液で分解する。この混合物を戸過し、炉液を０縮して
残留油を得、これを純エタノールにと伝わずかに過料の
ジメチル硫酸で処理する。得られるアルコール溶液を室
温に２いて４時間撹拌し、次に真空濃縮乾固して残留物
としてトリメチルアミン四級塩を得る。

この粗四級塩生成物（０，０１モ／Ｌ／　）をＮａＯＨ
（２，Ｏｇ被レしｌ−１０−０５モル）及び２−ニトロ
プロパン（１５ｍＪ）と合し、混合物を窒素気流中１時
間加熱還流する。得られた暗色濃厚混合物を冷却し、水
で希釈し、酢酸でｐＩ−１約６とし、次にエーテルで抽
出する。これらのエーテル抽出液を合し、水洗、乾燥Ｃ
ＭｙＳＯ４）、濃縮して暗色の残留物を得、これをシリ
カカラム上クロマトグラフ処理し、塩化メチレンで希釈
する。塩化メチレン溶媒を除去し、イソプロピルアルコ
ールから粗材料を再結晶して２−位が２−メチル−２−
二トロブロビル部分で置換されているメトキシインドー
ルを得る。

上の例１中使用した操作に従ってラネーニッケル及びヒ
ドラジンでこのニトロ生成物全還元して所望のメトキシ
インドール−２−イルー三級ブチルアミンを得る。

例　３ メトキシインドリルアルキルアミンの１−メチル化＝３
−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−メチル−
メトキシインドール この一般法においては、８５％ＫＯＩ−１７ｊｊ　（（
Ｌｉ　１モル）を乳鉢で粉砕し、すみやかに窒素冒換２
５ｍ１三角フラスコに移す。ＤＡ（Ｓｏ　（５５ｍ１）
を添加し、混合物′！ｆ−５分間撹拌する。メトキシイ
ンドリル−三級ブチルアミン（０，２７モル）及びヨー
ドメタン（３，７８Ｎ、　０．０８モル、或いは任意の
他の適当なアルキル化剤）を添加し、各４５分間撹拌し
、その後この懸濁液を水３００ｄで急冷する。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、次いで抽出液を水及びプライ
ンで洗浄して透明な溶液を得、乾燥（Ｍｙ　ＳＯ４）、
真空蒸発して油状生成物を得る。この遊離塩基は、更に
精製することなしに中間体として使用することができる
。特性は、通□常結晶性生成物を得るために油状塩基を
塩酸塩に変換することによって８周べられる。

例　４ メトキシインドール−２−イルエチルアミン本質的にパ
ート及びシダツバ、ｊｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、　（Ｃ）　
。

１９７１．１７８〜８１の操作であるこの操作において
は、種々のメトキシインドール−２−カルボキシレート
エステル（市販てれているか又は文献の方法によって製
造される）を、エーテル中水素化リチウムアルミニウム
で還元することによって対応する２−ヒドロキシメチル
インドール誘導体を得る。インドール−２−カルブアル
デヒドへの変換は、２−ヒドロキシメチル−メトキシイ
ンドール（４Ｉ）をジクロロメタン（２５０ゴ）に溶解
し、活性二酸化マンガン（１０，Ｖ）を添加し、次いで
この反応混合物を室温において２０〜３０時間撹拌する
ことによって行なわれる。反応は、ＴＬＣによシ、出発
物質２−ヒドロキシメチルインドールのスポットの消失
をモニターすることによって追跡される。必要な場合に
は、新たに二酸化マンガン（２〜３ｇ）を添加すること
ができる。反応混合物を流過し、残留二酸化マンガンを
少縫の新しいジクロロメタンでくシ返して洗浄する。Ｆ
液を合して蒸発乾固して淡黄色固体として粗メトキシイ
ンドールー２−カルブアルデヒドを得、これを次に再結
晶する。

メトキシインドール−２−カルブアルデヒド（５ｇ）、
ニトロメタン（８ｍ６）及び４作酸アンモニウム（１，
９）をに時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、分離
する暗赤色の結晶を集め、十分水洗し、乾燥し、エタノ
ールから結晶化させる。かくして製造されたニトロビニ
ルメトキシインドールを次に、乾燥エーテル中水素化リ
チウムアルミニウムで処理することによって所望のメト
キシインドール−２−イルエチルアミンに還元する。還
元混合物を１０時間ゆるやかに加熱還流し、次いで過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解する。濾過の後、
ｐ液を真空濃縮して残留物を得、これを適当な溶媒から
結晶化させて所望のメトキシインドール−２−イルエチ
ルアミンを得る。

例　５ メトキシインドール−２−イルプロピルアミン例１の操
作を修正し、ニトロメタン（０，５ｍ））中適当なメト
キシインドール−２−カルブアルデヒド（１ｇ）をベン
ジルアミン４滴で処理する：その後、混合物を１時間加
熱還流する。冷反応混合物を放置すると暗赤色の結晶が
沈降し、これを集め、少量のエーテルで洗浄、乾燥、エ
タノールから結晶化させる。かくして製造されたニトロ
プロピルインドールを、例４中上述したとオり水素化リ
チウムアルミニウムで還元する。固体生成物を結晶化さ
せ、液体はベンジル誘導体の特性を有している。

例　６ ヤング、Ｊ、Ｃｈ、ｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５８　、８４
９８〜９６参照：この合成は、市販されているか又は文
献の方法から製造されるメトキシインドール−８−アル
デヒドから出発する。上の例４略述された操作を使用し
、適当なメトキシインドール−３−カルブアルデヒドを
、触媒として酢酸アンモニウムを使用してニトロメタン
と縮合させる。放置すると、冷溶液は暗赤色結晶を次第
に沈降はせ、これはベンゼン又はメタノールから再結晶
して３−ニトロビニル−メトキシインドールを得、これ
を上のとおシ水素化リチウムアルミニウムで還元して所
望のメトキシインドール−２−イルエチルアミンを得ル
。

例　７ メトキシインドールー３−イルプロピルアミン選択され
たメトキシインドール−８−カルブアルデヒド（５ｇ）
、ニトロエタン（１０ｄ）、並びに酢酸アンモニウム（
１ｇ）を時々撹拌しながら％時間蒸気浴上加熱する。

冷却して、結晶を集め、熱水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し
、メタノールから結晶化させる。得られる３−（２−ニ
トロプロペニル）−メトキシインドールを、上の操作に
おいて詳述したとおシ水素化リチウムアルミニウムで処
理することによって所望の３−（２−アミノプロピル）
−メトキシエタノールを得る。

式■の中間体 例　８ ２−シアノフェノール（２５，０，９，０，２１モノＶ
）、エピクロロヒドリン（１１７ｇ、（Ｌ２６モル）、
並びにビにリジン（１０滴）の溶液を油浴中１１５〜１
２０°において２時間加熱する。次に反応混合物を濃縮
（９０／８（１−ル）して未反応のクロロヒドリンを除
く。残留物をトルエンで希ｒ＜シ、濃縮乾固（２回）し
て最後の根跡の揮発物の除云を助ける。残留する油をテ
トラヒドロフラン２６８ｄに浴解し、このτ移液をＩ　
Ｎ　Ｎａ０Ｉｉ　２６８　ＷＬｔと共に４０〜５０°に
３いて１時間撹拌する。有機層を分離し、濃縮して油を
得、これを水相と合する。この混合物を抽出（Ｃ１１２
Ｃ１，）　Ｌ、、抽出液を乾燥（＆ｙＳＯ＋）、濃縮し
て油８６．６ｇ（１００％）を得、これはゆつくル結晶
化してろう状の固体となる。この中間体生成物は、更に
精製するととなしに式Ｉの生成物の製造の際使用するこ
とができる。

例　９ ２−（（２，８−エポキシ）プロポキシヨー４−メトキ
シベンゾニトリル 必要な５−メトキシサリフルアルデヒドは、文献（例え
ば、カップ等、Ａｒｃｈ、Ｐｈｔｘｒｒｎ、　、３０８
／　５　ｅ　８８９（１９７５）参照）によシ記載され
ているライマー−ティーマンの操作によって４−メトキ
シフェノールから得ることができる。ピリジン６ｄ及び
純エタノール６ｍｌ申出発サリシルアルデヒド０．００
５モルよシなる溶液を塩酸ヒドロキシルアミン０．４　
ｇ（０，０２モル）で処理し、４時間加熱還流する。こ
の混合物を真空濃縮して灰色のシロップを得、これをＨ
２Ｏ５０ｍ１と撹拌し、懸濁液を頌しゃする。残留する
ガラス状物にＩｉ２０１０ｍｌを添加し、次いで５″に
冷却すると、ｐ遇する時、粗餐の固体約１６２ｇを得、
これを５０チェチルエーテル−インプロピルエーテルに
とる。エーテル溶液を濾過、乾燥（Ｍりｓｏ、ｒ、ダル
コＧ−６０及びセライトで処理、濾過、真空濃縮してろ
う状固体を得る。

エチルエーテルースヶリーＢから再結晶して対応するベ
ンズアルデヒドオキシムを得る。

このオキシム０．０〇２モル及び無水酢酸１．０２．！
ｉ’（０，０１モル）の混合物を３０分間加熱還流し、
次に２５″に冷却する。水（５０ｍ句を添加し、次いで
２０％ＮａＯＨを満願してｐｌｆ　１０とする。得られ
た懸濁液を２５°において２０時間撹拌して所望のフェ
ノール誘導体の酢酸エステルを加水分解する。６　＃　
ＨＣｌを使用してｐＨ全約２に調節し、得られた混合物
を酢酸エチル４０ｍ１で抽出して有機層を得、これを分
離、乾燥ＣＡｆｆ：Ｓｏ、）、６　ＦＪ／’／　０　）
　−ルにぶいて蒸発てせてシロップを得る。これは王と
して酢酸エステルよりなる。メタノール７−１水７ｍＡ
！及びＮａＯＨ−Ｅ’レツ）Ｏ，］Ｊの混合物中２５＠
において３時間シロップを更に加水分解し、次いで６０
７７０トールにおいてメタノールを除去する。水性残留
物を０．５　Ｎ　ＨＣｌで希釈して沈殿を得る。これは
イソプロピルエーテルから再結晶し、乾燥して所望のベ
ンジエ）ＩＩル中間体を得ることができる。

この２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル０．
０１５モル、微粉状炭酸カリウム４．２　ｇ（０，０８
モル）及びＤＭＦ１４０１１１の混合物を５０°におい
て１５分間撹拌した。エビブロモヒドリン（２，８Ｆ即
ち０．０２モル）を一度に添加し、撹拌を８日間継続し
た。反応混合物をブライン１リツトル中に注ぎ、得られ
たＢ濁液を０〜５°において３日間撹拌した。この混合
物を濾過し、フィルターケーキを水洗して、風乾すると
粗中間体化合物を得、これは更に精製することなしに使
用することができた。

同様にして、上の操作をイω正し他の置換シアノフェノ
ールを使用して、本発明の椋々の式Ｉの化合物の合成に
使用される他の式ＩＶの中間体化合物を得る。

生成物の合成 例　１〇 一般ＪｒＢ作：　２−　［２−ヒドロキシ−８−（（ヒ
ドロキシインドリル　アルキルアミノ　プロポキシ　ベ
ンゾニトリル選択されたメトキシインドリルアルキルア
ミン（２）１モル又はわずかに過剰量の選択でれたエボ
キシブロポキシペンゾニトリル（ＩＶ）と混合し、反応
剤の溶液を約１８〜２４時間還流するか又はニート混合
物を約１２０〜１８ｏ°の温度において約３Ａ〜２時間
加熱することによってカップリングを行なう。Ｉｌｌ及
び■の溶液を還流することによるカップリングについて
エタノール及びトルエンが選ばれる溶媒である。場合に
よっては、ＴＬＣによって反応を追跡し、インドールア
ミン■が全部消失するまで更に■エポキサイドを添加す
ることが有利である。反応に続いて混合物を濃縮乾固し
、残留物を水洗し、粗製で次の工程に使用する。

或いは中間体メトキシ生成物を塩基か又は適当な酸付加
塩として結晶化−再結晶によって精製することができる
。

メトキシインドリル生成ｒａ（ｕ）の塩化メチレンに溶
解した溶液をＯ〜１０°において窒素気流中撹拌し、そ
の間塩化メチシン中数倍過剰のＩＮ三臭化ホウ素を滴加
する。添加後、反応混合物を室温において６〜８時間撹
拌する。反応混合物を冷却し、過剰の水を滴加すること
によって過剰の三臭化ホウ素を分解する。式Ｉの生成物
のこの粗臭化水素酸塩は、町結晶、塩基への変換及び珀
喪、塩基への変換次いで別の酸付加塩への変換等のよう
ないくつかの常法によって不吉製することができる。

式Ｉの特定の化合物の製造にこの操作′ｆ！：適合させ
るのに必要な改変は、化学分野の通常の技術者が容易に
実施できることである。

例　１１ ２−〔２−ヒドロキシ−８−［（２−（６−メドキシー
ＩＭ−インドールー３−イル）−１，１−ジメチル〕ア
ミノ〕６−メドキシインドールー３−イル−６−ブチル
アミン（２，６７ｊ、０．０１２モル：例１α中製造）
、２−（（２゜３−エポキシ）フロボキシ〕ベンゾニト
リル（２，１，９゜０．０１２モル：例８中製＠）、並
びに純エタノール１００ｍ１ｆ２Ｑ時間撹拌還流した。

更にエポキシ化物（０，２１ｇ）を添加し、還流を４時
間継続し、その後混合物を濃縮乾固し、残留物をインプ
ロピルアルコール中つぶして結晶化させた。この生成物
を濾過によって集め、冷インプロピルアルコールで洗浄
し、風乾してメトキシ生成物、ｒｒＬｐ１４５〜１４６
Ｓ　４．（Ｌ！ｉ’　（８５％）を得、これを次の工程
に直接使用した。

塩化メチレン２２５ｍ１中上で製造したメトキシインド
ール生成物（１，５！ｊ、　０．００４モル）の后液を
窒素気流中５〜１０°において撹拌し、その間塩化メチ
レン中ＩＭ三臭化ホウ素１５．８ｍ　（０，０１５モル
）を滴加した。添加に続いて、水浴を除き、反応混合物
を２５°において６時間撹拌し、その後５〜１０°に冷
却し、Ｈ２Ｏ４７，５ｍｌを滴加した。得られた混合物
を傾しやし、残留ゴム状固体をｌ１２０で２回洗った。

この粗臭化水素酸塩を熱Ｈ２Ｏ５０ｍ１に溶解し、次い
でダルコＧ−６０で処理し、涙過し、冷却（２５°）し
、濃Ｎ＆ＯＨで塩基性（ｐＨ８）にして褐色定形固体１
．２Ｉを得、これを中圧系上クロロホルム−メタノール
−濃ＮＩｋＯＨ（９０：　１０　：　１　）を用いクロ
マトグラフ処理（シリカゲル６０．２３０〜２４０メツ
シユ、ＥＭ試薬）した。このようにして得られた生成物
を少量のエタノールから結晶化させ、段階的にＨｔＯを
添加して所望の６−メトキシインドール生成物（１）を
褐色固体、ｒｒＬｐ９０〜９４°として得た。

盆仇Ｃ２２＆Ｊ３Ｑ３・メＩＩ、、Ｏとして計算値：に
’、６８．５６；Ｈ，６，６Ｔ；Ｎ、１０．９０；ｌ１
２０，１．５４゜実験値：Ｃ２６８，６９；Ｉｆ、６．
６８　；Ｎ、　１０．６８；ｌ１２０．１．８０゜Ｎｕ
ｌｌ（ＤｈｆＳＯ−ｄａ）　＋０．９８　（６、ｓ　）
　：　２．７０　（４。

ｒａ）；８．８０　（２、ｂｓ）：　８．８８　（１、
ｍ）；４１１（２゜ｄ（５，８Ｈｚ））　；５．００　
（４、ｂＳ）；６．６５　（８、ｒｒＬ）　；７．２０
　（３，ｍ）　；７．６０　（２，ＦＩＺ　ン　：　８
−７　１　（１ｙ　ｂｓ）　；１（１８５（１，ｂｓ）
。

ＩＲＣＫＢｒ）：　７６０．８００．１２６０．１２９
０．１４５０．１４９５．１６００．１６８０．２２８
０、並びに８３００ｃｍ−’。

例　１２ ２−〔２−ヒドロキシ−８−１：［２−（５−ヒドロキ
シ−１ｕ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル
エチル〕５−メトキシインドール−３−イル−ムーブチ
ルアミン（２，’７ｊｊ、０．０１２５モル：例１中示
された操作を利用して５−メトキシインドールから製造
）、２−Ｃ（２，８−エポキシ）フロポキシ〕ベンゾニ
トリル（２，２ｇ、０．０１２５モル）、並びにアセト
ン２０ｍＡ！（７）溶液を％時間速流した。

次にアセトン溶媒を沸とうさせて除き、油状残留物をニ
ートで１００°において２時間加熱した。イソプロピル
アルコール（２０祷）を添加し、反応浴液な４時間速流
し、それに続いて室温に冷却し、エーテル５０ｍ１で希
釈し、撹拌棒を使用して白色粉末、４．７ｇ（９６％）
、ｎＬｐ１１９〜１２４°をこすり出した”、ＴＬＣ（
９：　Ｉ　ＣＨＣｌ３−メタノール）は、単一スポット
、Ｒｆ　Ｏ，２５を示す。この粗メトキシ生成物は、直
接次の工程に使用するか、父はｌ１Ｃ１塩に変換するこ
とによって精製することができる。アセトニトリル溶液
をエタノール性ＨＣ１で処理することによってＨＣｌ塩
に変換すると相生酸物を得、これをブタノン−９５係エ
タノール（２０：１）から内結晶して灰白色粉末、”ｆ
ｆ７１６４〜１６６°を得る。

ｆ’ｊ近Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３０ｓ’ＨＣ２としｒｉ算値：
　Ｃ、６４，２５；ＩＩ、　６−５６　；＃、　９．７
７゜実験値：Ｃ，６４，１４；Ｈ。

６．５４　；　Ｎ　、　Ｌ６８゜ メトキシ基の三臭化ホウ素開裂について例１１中上に示
した操作を使用するが、上に製造した５−メトキシイン
ドール中間体生成物を用い、臭化水素酸塩の形態の所望
の５−ヒドロキシインドール生成物（１）を得ることが
できる。純臭化水素酸塩は、ベージュ色粉末、ｍｐ２１
９〜２２１’である。

分析　Ｃ２２Ｈ２ｓＮｓＯｓ　・ＨＢｒとして計算値：
Ｃ，５７，４０：Ｉｆ　、　５．７０　：Ｎ、　９．１
８゜実験＠：Ｃ，５６，９０；Ｈ。

５．６７；＃、９．４５゜ ＮＡＩＩ？、（ＤＭＳＯ４ａ）　：１．８２　（６、ｓ
）　；８．０Ｂ＜２゜ｒｎ）　：８．８６　（２、ｒｎ
）　；４．８０　（８、ｒｎ）　；５．９０（１゜ｂｓ
）；７．１０　（６、ｒｎ）　ニア、７１　（２、ｒｒ
Ｌ）　：８．５５　（８゜ｂｓ）：　１０．９５　（１
、ｂＳ）。

ＩＲＵ（Ｂｒ）：　７５０．８００．１２６５．１２９
０．１４５５．１４９５．１５８０．１６００．２２３
０及び３８００ｃ７ｎ−”。

適当なメトキシインドールアルキルアミンＧ１１）及び
エポキシプロポキシベンゾニトリル（ＩＶ）から出発し
、上に概説したのと実質的に同じ操作を使用し、化学分
野の技術者が容易に実施できるわずかな改変を行なって
更に式Ｉの生成物の例を合成することができる。これら
の手法によって合成することができる若干の追加の式Ｉ
の生成物を表１に示す。

表　１ １８４−　Ｈ２−ＨＭｅ　Ｍｅ　ｌ１ １４７−　Ｉｆ　２−ＨＡｌｅ　Ｍｅ　ＨＩ３４−　Ｍ
ｅ　２−１１　Ｍｅ　１ｙｒｅ　Ｈ２Ｏ５−Ｍｅ　２−
ＨＭｅ　Ｍｅ　５−Ｆ１７６−　Ｍｅ　２−１１　Ｍｅ
　Ｍｅ　５−０１１１８７−　Ｍｅ　２−ＨＭｅ　Ｍｅ
　ｌ１１９４−　ｈｆｅ　８−ＩＩ　Ｉｆ　Ｍｅ　Ｈ２
Ｏ５−Ｍｅ　８−１１　Ｉｆ　Ｍｅ　５−Ｆ２１６−　
Ｍｅ　８−ＩＩ　ＩＩ　Ｍｅ　Ｈ２２　７−　Ｍｅ　８
−Ｉｆ　ＨＨ４−Ｍｅ２３　４−　Ｈ２−Ｍｅ　Ｈ，Ｍ
ｅ　Ｈ２４５−Ｈ２−Ｍｅ　ＨＨＨ ２５６−Ｈ２−ｋｆｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ２６７−ＩＩ　
２−Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ２７４−Ｈ８−Ｍｅ　ＩＩ　
ＩＩ　５−０Ｈ２８５−Ｈ８−Ｍｅ　ＨＭｅ　５−Ｆ ２９　６−　Ｈ３−Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｈ ８０７−Ｈ８−Ａ（ｅ　ＩＩ　Ｉｉ　５−Ｂｒ８１　４
−　Ｈ２−ＨＨＭｅ　５−ＭｏＢ２　５−　Ｈ２−ＨＨ
Ｍｅ　４−ＣＬＢ８　６−　Ｈ２−ＨＨＭｅ　Ｈ ８４７−ＩＩ　２−ＨＨ、Ｍｇ　４−ＯＨ生物学的評価 これらの生物学的試験を使用して選択された式■の化合
物の抗高血圧特性をはかった。

例　３５ アドレナリン性二二！−レセプター遮断剤以外の抗高血
圧剤の有効性は、普通自然発症高血圧ラットで評価され
る。

試験化合物３０〜１００　ｍｙ／に、ｇの径口投与の前
及び２及び４時間後試ＦｆＡ動物について血圧値を測定
する。各圧力測定と併せて心得数を測定する。１回投与
２又は４時間後１５〜２０　ｍｍ１ｌ？の範囲の血圧の
低下は「疑問」と考えられる。

「活性」及び「不活性」は、それぞれその範囲よシ大き
いか又は小さい低下である。

例　３６ 抗高血圧剤の有効性を測定するのに有用な他の一試験は
、ＤＯＣＡ塩高血工高血圧ラットる。これらの高血圧ラ
ットは次のとおりつくられる：体重約９０ｇのスブラー
グードーレー系の雄ラットを個々に仇−ジに入れ、５日
間の処置前期間食餌及び水を自由にとらせ、その後飲用
水を１％食塩水に置換える。３週間の処置期間の間ラッ
トに１０回０．２４の懸濁媒体（正常食塩水中０．２５
％のツイーン８０及び０．１２５％のＣＭＣ）中ＤＯＣ
Ａ（酢酸デオキシコーチコステロン）１（Ｕｇを皮下注
射する。最終の注射後、１チ食塩水を蒸留水に置換え、
動物は１週間後使用できる。

上昇した収縮期血圧（〉１６０朋１ｈ　）をもつ非絶食
動物を選択することによって試験を行なう。これらの試
験動物について試験化合物３０〜１ｏｏｒｒｑ／に９の
径口投与の前及び４時間後血圧値を測定する。試験期間
の開動物を食餌又は水なしに代謝ケージに入れ、４時間
尿を集める。各血圧測定に併せて心得数及び体重を測定
する。１５〜２０ｗＨｙの範囲にある投与４時間後の血
圧低下は「疑問」と考えられる。この範囲よｐ大きい及
び小さい低下を「活性」及び「不活性」として示す。

例　３７ アンギオテンシン■支持神経節遮断ラットは、活性の直
接血管拡張の成分の評価のためのスクリーニングとして
利用される。静脈内投与後３０分の麻酔ラットの血圧の
変動パーセントを測定する。３　ｍ９７ｋｇの試験化合
物によって静脈内投与を行なう。境界線の活性は、投与
３０分後にはかった血圧の約１０％低下と定義される。

「活性」及び「不活性」とは、それよシ大きい又は小さ
い増大である。

例　３８ イソプロテレロールの固定したチャレンジ用量に対する
拡張期血圧及び心得数を、麻酔大に３分間間隔で段階的
用量の試験化合物に静脈内投与する前及び１５分後には
かる。

大腿動脈及び静脈の１支詠にカニユーレを挿入して血圧
を記録し、食塩水に溶解した薬を投与する。頚の中頚部
において迷走神経を切断し、犬に室内空気を毎分２０回
の速度及び２０ｍ１／ｋｇの搏出量で機械的に（バーバ
ード・レスピラトリー）に換気する。心搏数を、圧詠搏
によって誘発てれるカルジオカコメーターを用いてモニ
ターする。すべての測定は、ベンクマンＲ−６１２記録
計上に記録される。

薬の効果は、インプロテレノールの反応の５０％抑制を
２こす累積用量（マイクログラム／に９　）で表わされ
る。

例　３９ ウレタン及びコラレースの組合せを静）床内に用いてラ
ットを麻酔する。麻酔誘発後、クロリソンダミンを腹膜
腔内に注射して神経節遮断を生じる。太腿動詠にカニユ
ーレを挿入して血圧及び心搏叔をモニターし、２本の大
腿静脈にカニユーレを挿入して化合物を投与した。気管
内に挿管し、ラットを自発的に呼吸させた。試験化合物
の静詠円投与の前及び１５分後に動物にフェニルエフリ
ンをチャレンジし、血圧の変化を記録した。データをプ
ロットして用量−反応曲線を得、血圧の５０ｒｎｍＨＷ
を誘発するのに要するフェニルエフリンの用量（Ｅｎ、
ｏ）’にこの曲線から内挿した。投薬後のＥＤ５ｏを投
薬前のＥＤ５ｏで除して用量シフトを計算する。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許り第１１６７６７号 ２、発明の名称 １−フェノキシ−３−ヒドロキシインドリル−アルキル
アミノ−３−プロパツール翻及びその製法３、補正音す
る者 事件との関係　特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （１） 式中 ＩＩ！’及びＲ２の一方は水素であ択そして他方は水素
   又はＣｌ−４アルキルでめる： ８３及びＲ４は、独立に水素又はＣｌ−４アルキルから
   選択される： Ｒ５は、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＣ１〜４
   アルキルである； フェノキシプロパノ−ルアミノアルキル側鎖は、２−又
   は３−位においてインドール環についている；そしてヒ
   ドロキシル置換基は、インドールの環４−１５−１６−
   又は７−位を占める、 を有する化合物又はその酸付加塩。 ２インドール環がその３−位においてフェノキシプロパ
   ノ−ルアミノアルキル側鎖についている特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ａ　Ｒ１及びＲ２が水素である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４　Ｒ”及びＲ′がメチルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ＆　Ｒ５が水素又は５−７０口である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６　Ｒ３及びＲ′がメチルである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ７、Ｒ５が水素又は５−フロロである特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ＆　ヒドロキシ置換分がインドールの環６−位を占める
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、　２−（２−ヒドロキシ−８−（［：２−（６−ヒ
   ドロキシ−ＩＨ−インドール−８−イル）−１，１−ジ
   メチルエチル〕アミノ〕ブ′ロポキシ〕ベンゾニトリル
   である髄許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．２−（２−ヒドロキシ−３−［［２−（５−ヒド
   ロキシ−ＩＨ−インドール−８−イル）−１，１−ジメ
   チルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリルであ
   る特許請求の範囲８１項記載の化合物。 Ｒ１式 式中 Ｒ１及びＲ２の一方は水素であシ、そして他方は水素又
   はＣ１〜４アルギルである： Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又はＣＩ〜４アルキルから
   選択される； ｌｌ５Ｕ、−・ロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＣ１
   〜４アルキルである； フェノキシプロパノ−ルアミノアルキル側鎖は、２−又
   は８−位においてインドール環についている；そしてヒ
   ドロキシル置換基は、インドールの環４−１５−１６−
   又は７−位を占める、 を有する化合物又はその酸伺加塩を有効成分とする抗高
   血圧剤。 ｎ有効成分が２−〔２−ヒドロキシ−８−Ｃ［２−（６
   −ヒドロキシ−ＩＨ−インドール−３−イル）−１，１
   −ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリ
   ルである特許請求の範囲第１１項記載の抗高血圧剤。 Ｂ、有効成分が２−〔２−ヒドロキシ−８−［：（２−
   （５−ヒドロキシ−ＩＨ−インドール−３−イル）−１
   ，１−ジメチルエチル］アミン〕プロポキシ〕ベンゾニ
   トリルである特許請求の範囲第１１項記載の抗高血圧剤
   。 比医薬として使用可能な担体及び咄乳類宿主の体重〜当
   シ０．１　ｍｔＪ〜１０　Ｑ／Ｖの有効抗高血圧非毒性
   用量を与える量の該有効成分よシなる、該宿主への全身
   投与に適している単位投与量形態の特許請求の範囲第１
   １項記載の抗高血圧剤。 巧１式 （） （式中 Ｒ’及びＲ２の一方は水素であシ、そして他方は水素又
   はＣ１〜４アルキルである； ＢＳ及びＲ４は、独立に水素又はＣ！〜４アルキルから
   選択される： ＲＩ＋は、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＧ、％
   、アルキルである； フェノキシプロパノ−ルアミノアルキル側鎖は、２−又
   は３７位においてインドール環についている；そしてヒ
   ドロキシル置換基は、インドールの環４−１５−１６−
   １或いは７−位を占める） を有する化合物又はその酸付加塩の製法において、α）
   ニートと共に又は反応不活性有機溶媒の存在下にメトキ
   シル化インドールアルキルアミン■ １ （２） （ただし１１’、Ｒ”、Ｒ３並びにＲ４は、前に定義さ
   れたとお）である）及びＬＲ５−Ｗ換フェノキシエポキ
   シ化物）■（ＩＶ） （ただしＲ５は前に定義でれたとおシである）を加熱す
   ることにより、■を■とカッ−リングさせて中間体■１ （ＩＩ） （ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４並びにＲ５は、前に定
   義されたと′ｊ６シである）を製造し：次に ｂ）適当な条件下中間体■を反応させてメトキク基をヒ
   ドロキシル基に開裂はせ、かくして式Ｉの化合物を生成
   させ：そして次に Ｃ）随意には、式Ｉの医薬として使用可能な酸付加塩が
   所望てれる場合には、標準の技術によって工程（６）の
   生成物を該塩に変換させる ことを特徴とする式■の化合物又はその酸付加塩の製法
   。 １６、工程（６）が塩化メチレン中三臭化ホウ素と中間
   体■を式■の化合物を生成させるような反応条件下に反
   応させることよシなる特許請求の範囲第１５項記載の方
   法。 １７、式 （） 式中 Ｒ１及びＲ２の一方は水素であ広そして他方は水素又は
   ０１％４アルキルである； ＢＳ及びＲ４は、独立に水素又はＣ８〜４アルキル択式
   れる； Ｒ５は、！・ロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＣ１〜
   ４アルキルである： フェノキシプロパノ−ルアミノアルキルＩｌｌは、２−
   又は３−位においてインドール環についている；そして
   ヒドロキシル置換基は、インドールの環４−、５−、６
   −又は７−位を占める、 を有する化合物又はその酸付加塩を有効成分とする血管
   拡張剤。 １８式 式中 Ｒ１及びＲ２の一方は水素であフ、そして他方は水素又
   はＣ１〜４アルキルである： Ｒ３及びＲ′は、独立に水素又はＣｌ〜４アルキルから
   選択てれる； Ｒ５は、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、或いはＣ１〜４
   アルキルである； フェノキシプロパノ−ルアミノアルキル側鎖は、２−父
   は３−位においてインドール環についている；そしてヒ
   ドロキシル置換基は、インドールの環４−１５−１６−
   又は７−位を占める、 合宿する化合物又はその酸付加塩を有効成分とする反感
   神経遮断剤。