FI77849B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77849B FI77849B FI834421A FI834421A FI77849B FI 77849 B FI77849 B FI 77849B FI 834421 A FI834421 A FI 834421A FI 834421 A FI834421 A FI 834421A FI 77849 B FI77849 B FI 77849B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indolone
- formula
- mixture
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 77849
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-aminoalkyy1i-2<3H>-indolonien valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy tiettyjen uusien 4-aminoalkyyli-2(3H)-indolonien valmistamiseen, joilla on angina pectorista ja verenpainetautia ehkäisevää aktiivisuutta.
4-aminoalkyyli-7-hydroksi-2<3H>-indoloneilla on US-patentissa 4 314 944 kuvattu olevan edullinen vaikutus sydän- ja verenkiertojärjestelmän epänormaaleissa tiloissa. Tarkemmin, sellaisilla yhdisteillä sanotaan olevan munuaisten verisuonia laajentava vaikutus, joka on samanlainen kuin dopamiinilla, täten indusoiden verenpainetta alentavaa aktiivisuutta dop-amiinin tapaisesta vaikutusmekanismista johtuen.
Tekniikan tason mukaisten yhdisteiden rakenne on samankaltainen kuin hyvin tunnetun sydän- ja verenkiertolääkkeen, dop-amiinin, jota ne muistuttavat: ch2-ch2-nh2 ch2-ch2-nh2 _ Λ l i
OH H OH
US-patentti 4 314 944 Dopamiini
Alan asiantuntija huomaa, että tekniikan tason mukaisten yhdisteiden 7-hydroksiryhmä on niille tarpeellinen dopamiinin vaikutusta muistuttaakseen. Ilman tätä avainryhmää saadulla yhdisteellä ei voitaisi olettaa olevan sydän- ja verisuoni-lääkkeen aktiiivisuutta.
Tämän keksinnön mukaisilla indoloni-lopputuotteilla on edullista sydän- ja verisuonilääkkeen aktiivisuutta oletettavasti 2 77849 välttämättömän 7-hydroksiryhmän puutteesta huolimatta. Sen lisäksi, että niillä ei ole katekoli- tai katekolia muistuttavaa rakennetta, näiden indolonien teho ei heikkene jatkuvassa käytössä ja tämän keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä suoritettujen alustavien farmakologieten kokeiden perusteella ne absorboituvat oraalisesti paremmin verrattuna tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on eeuraava rakennekaava: (CH2)n-N(R)2 i 1
Rl jossa: jokainen R on vety, C^_g-alempialkyyli, bentey^li, allyyli, fenetyyli tai 4-hydroksifenetyy1i; R , R ja R ovat kukin vety tai C^_^-alempialkyyli; ja n on 1-3.
Tämän keksinnön alaryhmä muodostuu kaavan I yhdisteistä, joissa: N(R>2 on amino-, di-n-propyyliamino-, n-propyyli-n-butYyli-amino- tai n-propyyli-4-hydroksifenetyy1iaminoryhmä; R , R tai R ovat vetyjä; ja <CH2>n on etyleeni <-CH2-CH2->.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat 4-(2-di-n-propyy1iaminoetyy1i)-2<3H)-indoloni ja 4-(n-propyyli-4-hydrok-sifenetyy1iaminoetyy1i)-2(3H)-indoloni tai jokin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä happojen additiosuoloista.
Kun ryhmä R on C^.g-alempialkyyli, se voi olla haaroittunut tai suoraketjuinen ryhmä. R on edullisesti n-propyyli. R , R ja R ovat edullisesti kaikki metyyliryhmiä.
77849
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, jotka muodostuvat kaavan I vapaiden emäsryhmien kanssa, valmistetaan yleisesti tunnetuilla me telmillä ja ne muodostuvat sekä epäorgaanisista että orgaanisista hapoista, esimerkiksi: omena-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, palmoiini-, meripihka-, bis-metyyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, oksaali-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glu-koni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, ρ-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni-, suola-, bromivety-, rikki-, sykloheksyy1isulfamiini-, fosfori-ja typpihapoista. Sopivia ovat halogeenivety- ja etenkin metaanisulf onihappojen suolat.
Kaavan I mukaiset 4-aminoalkyy1i-2(3H)-indoIonit ja niiden happoadditiosuolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (1) yhdiste, jolla on kaava <CH2)n-N<R>2
/^Αν^γΟΗ2-0Ο2Η II
no2 jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan pelkistävissä olosuhteissa, mahdollisesti alkyloidaan sykli-soitu tuote, mahdollisesti poistetaan mikä tahansa suojaava ryhmä sinänsä tunnetulla menetelmällä ja mahdollisesti tuote muutetaan happoadditiosuolaksi, tai (2) yhdiste, jolla on kaava 4 77849 <CH2>n-N<R>2 2 rV—<** I 1 OH R1 12 3 jossa n, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on jokin muu kuin vety, saatetaan reagoimaan reaktiivisen 5-halo-1-fenyyli-lH-tetratsolin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa 7-<1-fenyy1i-1H-tetratsol-5-yy1ioksi)-indolonin muodostamiseksi, minkä jälkeen saatu indoloni saatetaan reagoimaan hydraavissa olosuhteissa ja tuote muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiosarjoilla:
Kaavio A
<CH2)n-N(R)2 z <CH2)n-N(R>2 ^
.A. __R /R
3 I-< 3
| ^ R -> | P^R
OH R1 R1 © ©
Kaavio B
0 (CH2 >m~C02H <CH2)m-i-N(R)2 h3 ^K^ch3 ^ ]L _> L i Θ Θ 5 77849 <CH2)n-N<R>2 (CH2)n-C-N(R>2
Jl 1 s?
Sy* ^N^CHg s' \^-CH2-C-C-OEt jl -> ιί -> NO 2 Θ ® (CH2)n_N<R>2 <CH2)n-N(R>2 ch2-co2h
Ί _> iML
2 H
© © 1 2
Yllä kaavioissa A ja B olevissa reaktiosarjoissa n, R, R , R 3 ja R ovat kuten on kuvattu kaavassa I; m on n-1. Joissakin tapauksissa, kuten silloin kun N<R>2 on primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, voidaan käyttää suojaavaa ryhmää, kuten on kuvattu alla yksityiskohtaisemmin.
Yllä kuvattujen reaktiosarjojen lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan reaktioilla, jotka on kuvattu US-patentissa 4 314 944, käyttäen tietenkin tunnettuja des-hydroksi- ja desmetoksilähtöaineita. Valmistettaessa keksinnön mukaiset 7-substituoimattomat indolonit tällä reaktiorei-tillä, renkaan sulkeminen isatiinirenkaan muodostamiseksi tämän patentin 2. palstan mukaisesti, johtaa kahden isomeerisen tuotteen muodostumiseen, jotka täytyy sitten erottaa tämän keksinnön mukaisten indolonien saamiseksi.
Kaaviossa A vastaava 7-hydroksi-indolonin lähtömateriaali (1> dehydroksyloidaan saattamalla se reagoimaan vähintään stökio-metrisen määrän kanssa reaktiivista 5-halo-l-fenyyli-lH-tetratsolia, eli 5-bromo-, kloro- tai jodo-l-fenyyli-lH-tetratsolia, happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbo- 6 77849 naatin, dimetyyliformamidin tai dimetyyliasetamidin, läsnäollessa. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa, kunnes se on oleellisesti lopussa. Voidaan käyttää yhdestä kahteen päivää Jos halutaan, reaktio voidaan suorittaa nopeammin toimimalla korkeammassa lämpötilassa, 75 C:ssa.
Saatu uusi välituote, 4-<aminoalkyyli)-7-(1-fenyyli-lH-tetr- atsol-5-yylioksi)-2(3H)-indoloni, käsitellään pelkistämällä tetratsolioksi-indolonisidoksen katkaisemiseksi. Mielellään käytetään katalyyttistä pelkistystä käyttäen jalometallikata- lyyttiä kohtalaisessa vedyn paineessa ja lievässä lämmössä o ' kuten palladiumia hiilessä 50 C:ssa 20 tuntia alhaisessa vedyn paineessa.
Kun N(R>2 on reaktiivinen aminoryhmä, lähtömateriaali <1) on happaman additiosuolan muodossa tai muuten aminoryhmää suojaavana derivaattana. Jos yhdisteessä 1 on labiili suojäävä ryhmä, se lohkaistaan myös pois pelkistyksessä.
Sarjan B reaktiot sisältävät aminoalkyylisivuketjun liittämisen fenyylirenkaaseen <1 -> 7), jota seuraa o-karboksimetyyii,. m-nitrovälituotteen (7) kriittinen renkaan sulkeminen. Renkaan sulkeminen suoritetaan pelkistämällä välituote käyttämällä esimerkiksi katalyyttistä pelkistystä jalometallikata-lyytillä, edullisesti palladiumia sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, laimeassa suolahapossa tai jääetikassa, vedyn paineessa, joka on alhaisesta kohtalaiseen o ’ ja lämpötilassa, huoneen lämpötilasta 60 C:een. Reaktio menee nopeasti loppuun. Yhdisteen 7 nitroryhmä pelkistyy ensin, jota seuraa renkaan sulkeutuminen.
Kuten yllä on huomattu, tämä reaktioearja soveltuu sellaisten yhdisteiden valmistukseen, joilla on reaktiivinen aminoalkyy-1 isivuketju, suojaamalla amino- tai jokin muu reaktiivinen ryhmä tavanomaisella suojaustoimenpiteellä, kuten muodostamalla maleiinihappoimidi, tert.-boc- tai ftaalihappoimidijoh- 7 77849 dannainen, jotka poistetaan tavanomaisilla reaktioilla renkaan sulkemisen jälkeen. Ftaali-imido -suojaava ryhmä esimerkiksi lohkaistaan käyttämällä reaktiota hydratsiinihydraatin kanssa. Bentsyylioksiryhmä lohkaistaan katalyyttistä pelkistystä käyttäen; tert.-boc-suojaryhmä käyttäen laimeaa happoa.
Kun suojattu hydroksyyliryhmä, kuten metoksyyli- tai bent-oksyyli, on mukana, se poistetaan demetylointireagenssilla, kuten booritribromidilla tai 4Θ X bromivetyhapolla. O-bent-syyliryhmät lohkaistaan myös käyttäen katalyyttistä pelkistystä palladiumkatalyytillä.
Tämän keksinnön mukaiset alkyloidut tuotteet ovat vaihtoehtoisesti tai tietyissä tapauksissa edullisesti valmistetut al-kyloimalla kaavan I lähtöaminoyhdiste, jossa N<R>2 on amino-tai sekundäärinen aminoryhmä. Esimerkiksi H-alkyloidut tuotteet, kaava I, kun N(R>2 on sekundäärinen tai tertiäärinen aminoryhmä, valmistetaan mukavasti pelkistävällä alkyloinnilla käyttämällä esimerkiksi aldehydiä yhden tai kahden mooliekvi-valentin määrässä pelkistysolosuhteissa, kuten katalyyttisissä pelkistysolosuhteissa palladium- tai platinakatalyytillä tai kuten käytettäessä formaldehydimuurahaishappoa, kun R on dimetyyliaminoryhmä.
N-alkylointia voidaan käyttää tavanomaisissa miedoissa olosuhteissa, kuten esimerkiksi käytettäessä allyyli- tai bent-syylihalideja happoa sitovan aineen läsnäollessa. Renkaan aminovedyn suojausta käytetään myös alkyloinnin aikana, mikäli tarpeellista, kuten tekniikan tason mukaan tiedetään. Alkyy-lisubstituentit liitetään indolonirenkaan 1- tai 3-aeemissa muodostamalla vastaavat litiumjohdannaiset, kuten käyttämällä butyyliiitiumia, jota seuraa litiumyhdisteen reaktio alemman alkyylihalidin, erityisesti alkyylijodidin, kanssa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on käyttöä, kuten spesifisillä dopamiini-agonisteilla, sydän- ja verenkiertosys- 8 77849 teemin häiriöiden hoidossa, erityisesti hoidettaessa korkeata verenpainetta, angina pectoriksen hoidossa, hoidettaessa verentungoksesta johtuvaa sydämen toimintavajausta (congestive heart failure) tai parannettaessa munuaisten toimintaa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden, etenkin 4-(2-di-n-pro-pyyliaminoetyyli)-2<3H)-indolonin hydrokloridin on osoitettu olevan selektiivisiä perifeerisiä D2~agonisteja. Toisin sanoen, vaikutuksen pääkohteena ovat presynaptiset (presynap-tic) a-dopamiinivaikutteiset reseptorit, joita voidaan myös kutsua ,,D2-reseptoreiksi" . D2~reseptorien aktivoituminen sym-patomimeettisisea hermopäätteissä estää norepinefriinin erittymisen, siten edistäen verisuonten laajenemista, muiden hyödyllisten sydän- ja verisuonisysteemin vaikutusten lisäksi, vähentäen sympateettis ia sivuvaikutuksia, joita norepinefrii-ni aiheuttaa tietyissä epänormaaleissa sydän- ja verenkierto-systeemin tiloissa.
Kaniinin korvan valtimon perfuusiokokeessa 4-<2-di-n-propyyli-aminoetyyli)-2<3H>-indolonin hydrokloridi1la oli EC^q 70 nM:a. Yhdiste oli aktiivinen in vivo koiralla sekä sydämen kiihdy-tyshermon että perfusoidun takajalan kokeissa eikä aiheuttanut tehon heikkenemistä jatkuvassa käytössä (tachyphylaxis) jälkimmäisessä kokeessa kuten teki sen US-patentin 4 314 944 mukainen 7-hydroksi-homologi. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden suonensisäiset infuusiot alensivat DOCA-suoloille yliherkillä ja spontaanisesti yliherkillä rotilla verenpainetta ja sydämen lyöntinopeutta. Samanlainen, mutta heikompi vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen huomattiin tällä yhdisteellä munuaisyliherkkyys- ja normaaliyliherkkyys-rottakokeissa. DOCA-suoloilla herkistetyillä rotilla suun kautta annetut 10 mg/kg annostukset di-n-propyyliaminoetyyli-yhdistettä antoivat liikajännitystä ehkäisevän vaikutuksen. Tämä yhdiste näyttää imeytyvän helpommin rotan suolistossa kuin sen 7-hydrokei-homologi.
9 77849 Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia, joilla on farmakodynaamista vaikutusta sydän- ja verisuonistoon, esi-merkiksi munuaisten verisuonten laajenemiseen, verenkierron epätasapainon korjaamiseen, sydämen kouristusta estävää vaikutusta, verenpainetta alentavaa vaikutusta ja vaikutusta sydämen harvalyöntisyyteen, valmistetaan yhdistämällä kaavan I yhdiste, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola, myrkyttömään farmaseuttiseen kantaja-aineeseen hyväksyttävien farmasian menetelmien mukaisesti, määrässä, joka ei ole myrkyllinen, mutta joka on riittävä antamaan haluttu far-makodynaaminen aktiivisuus substraatille, eläimelle tai ihmiselle. Edullisesti seokset sisältävät tehoainetta vaikuttavassa, mutta ei myrkyllisessä määrässä, joka on valittu väliltä n. 50-500 mg, edullisesti n. 75-250 mg, tehoainetta, emäksenä, per annosteluyksikkö. Tämä määrä riippuu emäsyhdis-teen suhteellisesta potentiaalista verrattuna prototyyppiai-neeseen, 4-<2-di-n-propyyliaminoetyyli)-2(3H>-indoloniin, kuten myös halutusta biologisesta aktiivisuudesta, annostelutavasta (oraalinen tai parenteraalinen), potilaan kunnosta ja koosta.
Käytetty farmaseuttinen kantaja-aine on esimerkiksi joko kiinteä tai neste. Esimerkkeinä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, piippusavi, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti tai steariini-happo. Esimerkkeinä nestemäisistä kantaja-aineista ovat isotoninen suolaliuos parenteraa1iseen käyttöön tai siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai vesi pehmeitä gelatiinikapseleita varten. Samoin kantaja-aine tai diluentti voi sisältää minkä tahansa hidastusaineen, joka on tekniikassa hyvin tunnettu, kuten seiluloosaesterin tai -eetterin, glyseryy1iesterin sellaisenaan tai vahaan sekoitettuna. Sellaisia hidasvaikuttei-sia tuotteita kuten lääkkeiden johdannaiset, jotka voivat vähitellen metaboloitua aktiiviseksi perusmuodokseen, voidaan käyttää pidentämään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ai 10 77849 nutlaatuista biologista vaikutusta tai vaikuttamaan reeepto-riin tietyssä paikassa.
Laajaa valikoimaa farmaseuttisia valmistemuotoja voidaan so-veltaa. Täten, jos kiinteätä kantajaa käytetään oraalisessa tai peräruiskeen muodossa, sekoitettu valmiste voidaan table-toida, sijoittaa kovan gelatiinikapselin sisään pulveri- tai hidasvaikutteisessa pellettimuodossa, peräpuikossa tai rakeen tai pastillin muodossa. Kiinteän kantajan määrä vaihtelee suuresti, mutta edullisesti se on noin 25 mg - 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, valmisteen muoto on siirappi, emulsio, pehmeä gelatiinikapseli, steriili infuusioliuos kuten ampulli tai vesi tai vedetön nestesuspensio oraalista antamista varten.
Edullisesti, valitut annokset, jotka on otettu yllä olevalta annosteluykeikköväliltä, annetaan useampia kertoja, kuten yhdestä viiteen kertaa, päivässä. Päivittäinen annoeteluhoito-ohje valitaan väliltä n. 50 mg - 1,0 g, edullisesti 200-750 mg oraalisesti ja 50-500 mg parenteraalisesti annettuna. Kun ylläkuvattua toimintatapaa noudatetaan, saadaan D2-agonieti-akt iviteetti .
Keskikokoiselle ihmiselle 4-(2-di-n-propyy1i-aminoetyy1i)-2<3H)-indolonin hydrokloridia aktiivisena aineena käytettäessä, tyypillinen verenpainetta alentava annos voisi olla n. 100-250 mg emäsekvivalenttia jokaista annosteluyksikköä kohden sovellettuna oraalisesti nautittavaksi ja otettuna oraalisesti 1-4 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit on suunniteltu ainoastaan kuvaamaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja käyttöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteina. Muut muunnelmat näistä esimerkeistä ovat ilmeisiä alan asiantuntijoille.
11 77849
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 3,44 g <9,63 mmol) 4-<2-di-n-propyyliamino-etyyli )-7-hydroksi-2<3H)-indolonin hydrobromidia, 22 ml dime-tyyliformamidia, 1,79 g <9,91 mmol) 5-kloro-l-fenyyli-lH-tetratsolia, 220 ml asetonia, 10 ml vettä ja 2,90 g <21 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia, refluksoitiin n. 3 tuntia, jonka jälkeen ohutkerroskromatografinen analyysi <silikageeli GF, 75:23:2 etyyliasetaatti-metanoli-väk.ammoniumhydroksidi) osoitti, että reaktio oli mennyt loppuun.
Sen jälkeen, kun reaktioseos oli jäähdytetty jäähauteessa, epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin asetonilla. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt siirappi laimennettiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja uutettiin kolmella erällä dietyylieetteriä. Kerätyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kirkastettiin hiilellä ja käsiteltiin kloorivetyä sisältävällä eetterillä kunnes saostuminen oli täydellistä. Kiinteä aine liotettiin dietyylieetteriin ja dekantoitiin useita kertoja, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,8 g <86 X) vaaleaa 4-<2-di-n-propyy1iaminoetyy1i)-7-<1-fenyy1i-lH-tetratsol-5-yylioksi)-2<3H)-indolonin hydrokloridia. Uu- delleenkiteytye 200 ml:sta kuumaa asetonitriiliä antoi 2,6 g o <59 X) mikrokiteistä tuotetta, sp. 245-246 . Emäliuoksen haihduttaminen ja jäännöksen uudelleenkiteytys 25 ml:sta kuu- o maa asetonitriiliä antoi 400 mg tuotetta, sp. 244-245
Seos, jossa oli 2,64 g <5,78 mmol) fenyylitetratsolieetteriä, 200 ml jääetikkaa ja 1,49 g 10 X:sta palladiumia hiilessä, pelkistettiin Parr'in laitteessa kohtalaisessa paineessa 20
O
tuntia 50 :ssa. Lämmin reaktioseos suodatettiin lasikuituisen suodatinpaperin läpi ja katalyytti pestiin hyvin kuumalla jääetikalla. Suodos väkevöitiin tyhjössä, vaaleankeltainen vahamainen jäännös liuotettiin vesi-etyyliasetaattiseokseen. Sen jälkeen kun vesifaasi oli hapotettu 3 N suolahapolla, orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin kerran IN suolahapolla.
12 7784 9
Yhdistettyjen veeifaasien pH säädettiin 8,5:een 10 % nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksella. Yhdistetty orgaaninen uute pestiin vielä kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kirkastettiin hiilellä, käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatiin 1,64 g (96 %) vaaleankeltaista kiteistä ainetta; 4-(2-di-n-propyyliaminoetyy1i)-2<3H)-indo-lonin hydrokloridia. Uudelleenkiteytys 260 ml:sta kuumaa ase- tonitriiliä, joka väkevöitiin 50 mitään antoi 1,26 g <74 %) o vaaleankeltaista mikrokiteistä jauhetta, sp. 240-242 Esimerkki 2
Seosta, jossa on 22,0 g (0,105 mol) 2-metyyli-3-nitrofenyy- 1ietikkahappoa ja 25 ml tionyylikloridia kuumennettiin hi-o taasti 75 teen ja runsaan kaasujen muodostuksen annnettiin laantua. Lämpötilaa nostettiin ja liuosta reflukeoitiin tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyttä oljen väristä siirappia ravisteltiin useita kertoja kuivalla tolueenilla, laimennettiin 100 ml:11a kuivaa tolueenia ja li- o sättiin kylmään (10 ) seokseen, jossa oli 13 g natriumkarbonaattia 150 mltssa vettä ja 150 ml tolueenia sisältäen 14,5 ml (10,6 g, 0,12 mol) di-n-propyy1iamiinia, hyvin hitaasti sekoittaen. Jäähaude poistettin 30 min jälkeen. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan. Uusi 0,5 gtn erä kiinteätä natriumkarbonaattia lisättiin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin 15 min jälkeen, pestiin 5 % natriumkarbonaattivesiliuoksella, 2N suolahapolla ja lopulta vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja imettiin liuot-timesta vapaaksi antaen 29,5 g 2-metyy1i-3-nitrofenyy1i-N,N-di-n-propyy1iasetamidia oijenkeltaisena siirappina.
Kaikki siirappi (105 mmol) liuotettiin 250 mitään kuivaa tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 160 mltlla 1,0 M boraania tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reak-tioseosta refluksoitiin 2 tuntia, sitten jäähdytetiin. Yli-
II
13 77849 määrä reageneeia hävitettiin lisäämällä varovasti kuivaa me-tanolia. Tämä liuos väkevoitiin tyhjössä. Saatu siirappi käsiteltiin 40 ml:11a 6N suolahappoa tunnin ajan höyryhauteessa, jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 40 X natriumhydroksidilia ja uutettiin kolmella erällä eetteriä. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kerran suolaliuoksella, väkevoitiin tyhjössä ja o tislattiin Kugelrohr-laitteella 115-180 /0,1 mm Hg, jolloin saatiin 21,6 g herkkäliikkeistä keltaista öljyä; 2-metyyli- 3-nitrofenyy1ietyyli-N,N-di-n-propyy1iami inia.
52 ml:aan absoluuttista etanolia, jossa oli 2,38 g (0,103 mol) metallista natriumia, lisättiin huoneen lämpötilassa 18,51 g (0,07 mol) nitroyhdistettä yhdessä erässä, sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin 15,42 g <0,103 mol) dietyylioksalaattia. Reaktioseosta refluksoitiin typpiatmosfäärissä noin 20 min, jäähdytettiin, käsiteltiin nopeasti 700 ml :11a jäävettä ja hapotettiin 3 N suolahapolla. Tämä vesiliuos pestiin pienellä määrällä eetteriä, tehtiin emäksiseksi (pH 8,5) kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin 3 erällä eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kirkastettiin hiilellä ja väkevoitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin kylmällä petrolieetterillä, suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,0 g etyyli-6-<2-di-n-propyyliaminoetyyli>-2-nitro-fenyylipyruvaattia keltaisena jauheena. Hiertoliuos väkevöi-tiin tyhjössä ja tislattiin, jolloin saatiin 7,3 g talteen otettua lähtömateriaalia, joka kierrätettiin. Samalla tavalla tehdyt kolme kierrätystä tuottivat 11,0 g etyyli-6-<2-di-n-propyyliaminoetyyli)-2-nitrofenyylipyruvaattia.
o
Kylmä <10 ) liuos, jossa oli 10,24 g (28,1 mmol) pyruvaattia 196 ml:ssa 2 X natriumhydroksidia, käsiteltiin tipottain 5 ml :11a 30 X vetyperoksidia usean minuutin aikana. Jäähdytys-haude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia, jona aikana reaktioseoe tuli paljon vaaleammaksi väriltään.
Pieni määrä liukenematonta ainetta poistettiin suodattamalla.
77849 pH säädettiin 1,5:een lisäämällä varovasti <vaahtoamista) noin 12 ml väkevää suolahappoa. Tämä liuos väkevöitiin tyhjössä 45 C : saa, täydennettiin vedellä ja haihdutettiin vielä kahdesti, jäännös lietettin minimitilavuuteen laimeaa suolahappoa, suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,40 g 2-nitro-6(2-di-n-propyyliaminoetyyli)-fenyy1ietikkahappo-hydrokloridia valkoisena pulverina.
Seos, jossa oli 5,83 g <16,9 mmol) 2-nitro-6<2-di-n-propyyli-aminoetyyli)-fenyylietikkahappohydrokloridia ja 0,6 g 5 X:sta palladiumia hiilessä 250 ml:ssa etanolia, pelkistettiin kohtalaisessa paineessa 5,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin, pestiin etanolilla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Valkoinen jäännös kiteytettiin 550 ml:sta kuumaa asetonitriiliä, jolloin saatiin 3,89 g 4-< 2-di-n-propyyliaminoetyyli)-2(3H>-indolonin o hydrokloridia, sp. 240-242 .
Analyysi: laskettu kaavasta C16H24N20.HC1; C 64,74; H 8,49; N 9,44 todettu C 64,82; H 8,26; N 9,28.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 2,73 g <10,0 mmol) 4-<2-aminoetyyli)-7-hydr-oksi-2<3H)-indoIonin hydrobromidia, 200 ml dimetyyliformami-dia, 1,86 g <10,3 mmol) 5-kloro-l-fenyyli-lH-tetratsolia, 10 ml vettä ja 2,9 g <21 mmol) vedetöntä kaliumkarbonaattia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 päivää tai kunnes ohutker-rosanalyysi indikoi, että lähtömateriaalia ei ole yhtään jäljellä. Reaktioseos suodatetaan ja suodos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla, väkevöidään tyhjössä ja jäännös hierretään abs. etanolilla. Hiertoliuos kirkastetaan hiilellä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, 4-<2-aminoetyyli)-7-<1-fenyy1i-lH-tetratsol-5-yylioksi)-2<3H)-indolonin hydrokloridi pelkistetään suoraan 200 ml:ssa jääetikkaa käyttäen 50 % substraatin painosta 10 X palladiumia hiilessä kohtalaisessa paineessa 20 o tunnin ajan 50 Lämmin reaktioseos suodatetaan. Katalyytti 15 77849 pestään huolellisesti kuumalla etikkahapolla. Sen jälkeen euo-dos väkevöidään tyhjössä, jäännös erotetaan useaan kertaan laimeasta suolahaposta ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 4-(2-aminoetyy1i)-2(3H>-indolonin hydrokloridia
Esimerkki 4
Seos, jossa on 0,5 g 4-<2-aminoetyyli)-2<3H)-indolonin hydrokloridia, joka on valmistettu kuten esimerkissä 3, 2,2 g iso-butyylialdehydiä, 0,3 g 5 X:sta palladiumia hiilessä ja 75 ml jääetikkaa, pelkistetään kohtalaisessa paineessa 5 tuntia Katalyytti erotetaan suodattamalla ja pestään etikkahapolla. Yhdistetyt pesuliuokset haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan kylmään metanoliin ja käsitellään bromivedyn metanoliliuoksella, jolloin saadaan väkevöimällä ja jäähdyttämällä 4-<2-di-isobutyyliaminoetyyli >-2<3H>-indolonin hydrobromidia.
Esimerkki 5
Seos, jossa on 0,9 g 4-<2-aminoetyy1i>-2(3H)-indolonia, 0,23 g 4-bentsyylioksifenyylietikkahappoa, 0,25 g 10 X palladiumia 2 o hiilessä ja 100 ml etanolia, pelkistetään 3,5 kp/cm :ssä 50 kunnes vedyn kulutus on loppunut. Suodatuksen jälkeen emä-liuokset haihdutetaan, mikä antaa jäännöksenä 4-£2-(4-hydr-oksifenetyyliaminoj-etyyli7-2<3H)-indolonia. Tätä emästä alkoholissa käsitellään ylimäärällä metaanisulfonihappoa, jolloin saadaan metaanisulfonihapon suolaa.
Toistamalla tämä reaktio 4-n-propyyliaminoetyyli-7-hydroksi-2<3H)-indolonilla ja butyylialdehydillä saadaan 4-n-butyyli-n-propyyliamino-etyyli-7-hydroksi-2(3H)-indolonin hydrokloridia.
Esimerkki 6
Korvaamalla 2,2 g:lla 4-<3-dimetyyliaminopropyyli)-7-hydroksi-2(3H)-indo1onin hydrobromidia (US-patentti 4 314 944) 4-(2-di-n-propyyliaminoetyyli)-7-hydrokei-2<3H)-indolonin hydrobromi-di esimerkissä 1 saadaan 4-<3-dimetyyliaminopropyyli>-7-<1- 16 77849 f enyyli-lH-tetratsol-5-yylioksi ) -2( 3H) - indo Ion in hydrokloridia ja sitten 4-<3-dimetyyliaminopropyy1i)-2(3H)-indoloni-emäetä sekä emäksen etaanidisulfonaattisuolaa kuten on yllä kuvattu.
Käyttäen 4-n-propyy1iaminoetyyli-7-hydroksi-2<3H)-indoIonin hydrobromidia saadaan vastaavasti 4-n-propyyliaminoetyyli-2<3H)-indolonin hydrokloridia.
Käyttäen 4-dimetyyliaminopropyyli-7-hydroksi-2(3H)-indoIonin hydrobromidia saadaan vastaavasti 4-dimetyyliaminopropyyli-2<3H)-indolonin hydrokloridia.
Esimerkki 7 4-aminoetyyli-2(3H)-indolonin <10 g) annetaan reagoida kahden mooliekvivalentin kanssa alkyylibromidia ja 4 ekvivalentin kanssa trietyyliamiinia asetonitriiliseä miedossa lämmössä useita tunteja. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös suspendoi-daan veteen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saatiin 4-di-allyyliami-noetyy1i-2<3H>-indolonia. Tämä aine (1 g> liuotetaan eetteri-etanoliin ja käsitellään metaanisulfonihapolla, jolloin saadaan metaanisulfonihapon suola. Käyttämällä bentsyylibromidia saadaan 4-dibentsyyliaminoetyyli-2(3H)-indolonia.
Esimerkki 8 o
Kuivaa tetrahydrofuraania <10 ml) 20 typen alla käsiteltiin 2,0 ml:lla <4,8 mmol) 2,4 M n-butyylilitiumia heksaanissa, jota seurasi 0,49 g <1,5 mmol) 4-di-n-propyy1iaminoetyyli-7-metoksi-2<3H)-indolonin hydrokloridia ja 0,349 g <3 mmol) N,N,N',N'-tetrametyylietyylidiamiinia. Havaittiin kaasun muodostusta ja suolan liukeneminen.
Reaktioseos jäähdytettiin hiilihappojää-propanoli -hauteessa ja käsiteltiin 1,5 mmoolilla metyleenijodidia yhdessä erässä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 10 min kylmässä, haude pois 17 77849 tettiin ja aekoituata jatkettiin 2 tuntia. Seoata käsiteltiin 20 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuoeta, laimennettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros erotettiin. Jäänyt materiaali uutettiin jälleen kahdeeti. Yhdiatetyt kuivatut uutteet väkevöitiin tyhjöaaä, etyylieetteri ja hiilitetrakloridi poiatettiin.
Kiinteän aineen analyyai oaoitti aeokaeeaa olevan 10 X lähtöainetta ja 50 * - 50 * di- ja mono-3-metyloidun tuotteen seoata. Seoa alkyloitiin uudelleen, jolloin aaatiin 169 mg 3,3-dimetyyli-4-di-n-propyyliaminoetyyli-7-metoksi-2<3H>-in-dolonia.
Tämä materiaali hydrolyeoitiin käyttäen booritribromidia, aitten dehydrokayloitiin raakatuotteena kuten yllä on kuvattu, jolloin aaatiin 3,3-dimetyyli-4-di-n-propyyliaminoetyyli-2(3H)-indolonin hydrokloridia.
C-alkylointiproeeeei toietettiin käyttäen aamoja määriä, o mutta käyttäen 0,61 ml <9,9 mmol) metyylijodidia -70 C:aaa.
o
Seokaen annettiin lämmetä -25 :een ja pidettiin aiinä 1 tunti, minkä jälkeen eeoeta pidettiin 3 tuntia huoneen lämpöti-laaaa. Kun oli toimittu kuten yllä on kuvattu, 4-di-n-propyy-liaminoetyyli-7-metokei-3-metyyli-2<3H)-indoloni otettiin talteen. Tätä käsiteltiin booritribromidilla ja aitten 5-klo-ro-l-fenyyli-lH-tetrateolilla, jolloin aaatiin 4-di-n-propyy-1iaminoetyyli-3-metyyli-2<3H)-indolonin hydrokloridia.
Eeimerkki 9 3-nitro-2-metyy1i-fenyylietikkahappoa, 20,0 g <0,102 mol), aekoitettiin 250 ml:n kanaea metyleenikloridia, johon lisättiin tionyylikloridin <34,99 g, 0,294 mol) metyleenikloridi-liuoata <10:1). Seosta reflukaoitiin 2 1/2 tuntia, jonka jälkeen lähtöainetta ei voitu enää havaita IR-analyysillä.
18 77849
Liuoe väkevöitiin tyhjössä öljyksi. Lisättiin tolueenia ja seos väkevöitiin uudelleen öljyksi. Tämä liuotettiin 150 ml:aan tolueenia.
2 litran dekantterilasiin laitettiin 400 ml vettä, 200 ml tolueenia, 35,35 g (0,256 mol) kaliumkarbonaattia ja 23,54 g <0,102 mol) N-n-propyyli-N-4-metoksifenetyyliamiinia. Tätä liuosta sekoitettiin. Tämä amiini valmistettiin H-asyloimalla 4-metoksifenetyyliamiini käyttäen propionyylikioridia, jota seurasi saadun amidin borohydridipelkistys.
Happokloridin tolueeniliuos lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin voimakkaasti. Sekoitusta jatkettiin n. 2 vuorokautta .
Tolueenikerros erotettiin ja vesiseosta uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueenikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. TLC (silikageeli GF-levyt; kloroformi/meta-noli) rf = 0,70-0,80, jälkiä 0,45, 0,00-0,05; viimeinen fraktio oli ninhydriini-poeitiivinen.
Liuos väkevöitiin öljyksi; 39,06 g N-4-metoksifenetyyli~N-n-propyy1i-2-metyyli-3-nitrofenyyliaeetamidi.
Kaasukromatografinen analyysi osoitti 97 %:n puhtausastetta. Yksi epäpuhtauspiikki nähtiin.
NMR osoitti jälkiä tolueenista. Öljyä käsiteltiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin 35,76 g, 96,6 mmol, 94,7 X:sta amidia.
Asetamidi (35,75 g, 96,6 mmol) liuotettiin 250 mlraan tetra-hydrofuraania ja sekoitettiin. Seokseen lisättiin boraania tetrahydrofuraanissa <0,193 mol). Lisäys suoritettiin tipoittain ja ilman huomattavaa lämmönkehitystä. Reaktioseoeta sekoitettiin .
19 77849
Oea liuoksesta otettiin eroon, laimennettiin metanolilla (kaasun kehitystä) ja kiehutettiin pieneen tilavuuteen. TLC (klorof ormi/metanoli > : lähtöaineen rf = 0,80-0,90, jälki 0,70; reaktioseos rf = 0,40-0,50, vähän 0,90. GLC osoitti, että lähtöainetta ei ollut yhtään mukana.
Suurin osa liuotinta poistettiin tyhjössä ja haihdutuskolvi jäähdytettiin jäähauteessa. Noin 500 ml metanolia lisättiin ja reaktioseos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäljelle jäänyt öljy laimennettiin eetterillä, jolloin saatiin samea liuos. Tämä liuos suodatettiin, ja eetteriliuos kyllästettiin kloorivetykaasu11a, jolloin saatiin kiteitä, jotka muuttuivat öljymäisiksi.
Aine, joka muuttui öljymäiseksi, liuotettiin etanoliin.
Öljy sekoitettiin 5 %:sen natriumkarbonaatin ja eetterin kanssa. Liukeneminen oli hidasta, ja vähän liukenematonta öljyä jäi jäljelle. Eetteriliuos kuivattiin (kokonaistilavuus 400 ml) ja väkevöitiin öljyksi, 31,5 g.
o öljy tislattiin. Aine tislautui 200 /1,5 mm meripihkan värisenä öljynä, 18,74 g.
Tiaslausta jatkettiin. Tummempaa meripihkan väristä öljyä saatiin 9,7 g.
TLC (kloformi/metanoli 9:1) ensimmäisestä fraktiosta: rf = 0,65-0,80; ninhydriini-positiivinen. Fraktiot siirrettiin: Fraktio 1, 18,4 g, fraktio 2, 8,96 g. Fraktioiden 1 ja 2 kokonaissaanto 27,36 g (79,5 %> N-n-propyyli-N-4-metoksifene-tyyli-3-nitro-2-metyylifenetyyliamiinia.
50 ml:n kolmikaulakolvi kuivattiin ja ilma poistettiin puhtaalla typellä. Kolviin lisättiin noin 10 ml eetteriä ja 1,1 9 (28 mmol) metallista kaliumia suurina paloina. Seosta sekoitettiin .
20 7 7 8 4 9
Seokseen lisättiin seosta, jossa oli 8,3 ml abs. etanolia ja 6,7 ml eetteriä. Lisäyksen yhteydessä muodostui lämpöä. 2,5 tunnin kuluttua lisättiin lisää eetteriä, koska liuos oli erittäin viskoosi. Yhtään kaliumia ei ollut jäljellä 20 min kuluttua eetterin lisäyksestä.
Dietyylioksalaattia <3,8 ml, 20 mmol) lisättiin yhtenä eränä. Seos tuli hieman tummemman keltaiseksi. Seosta sekoitettiin noin 15 min.
Amiini <10,0 g, 28 mmol) liuotettuna pieneen määrään eetteriä lisättiin annoksittain. Seos muuttui huomattavan purppuranvä-riseksi. Liuosta sekoitettiin 30 min, sitten kolvi suljettiin tulpilla ja annettiin seistä yön yli.
Noin 10 ml vettä ja 10 ml eetteriä lisättiin. Seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä <300 ml) ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin suolavedellä. Suolaliuos lisättiin vesikerrokseen. Tämä aiheutti tumman öljyn erottumisen vesiliuoksesta. Liuoksen pH oli noin 8. Siinä tapauksessa, että öljy sisälsi hydrolysoitumatonta esteriä, seos (vesiliuos plus öljy) laimennettiin 75 ml :11a 12 % natrium-hydroksidia ja sekoitettiin tunnin ajan. Liuos uutettiin eetterillä ja sitten hapotettiin 10 %:n suolahapolla. Muodostui öljy/hartsi, joka uutettiin kloroformilla. Uute pestiin suolavedellä ja kuivattiin. Uute suodatettiin. TLC <etyyliase-taatti/metanoli/ammoniakki, 75:23:2); rf = 0,55-0,60 suurin täplä, 0,80, 0,40, 0,35, 0,00, kaikki jälkiä; uudelleen kiteytetty vertailuaine, rf = 0,55-0,60.
Väkevöinti tyhjössä aiheutti vakavaa vaahtoamista, minkä vuoksi liuos väkevöitiin pääosin kuumentamalla typpivirran alla. Lopullinen väkevöinti tyhjössä antoi nahanvärisen vaahdon. Vaahto hierrettiin eetterillä ja suodatettiin antaen 5,5 g nahanväristä jauhetta. Pienen erän hiertäminen etyyli- o asetaatilla antoi kiteitä, sp. 174 <d).
21 77849
Saatu 5,5 g:n jauhe-erä ja 5,25 g:n jauhe-erä (toieeeta valmistuksesta) yhdistettiin, ja hierrettiin kiehuvan etyyliasetaatin <300 ml) kanssa. Vähän mustahkoa kumimaista ainetta jäi jäljelle vaikeasti käsiteltäväksi. Liuos dekantoitiin ja vä-kevöitiin 100 ml:aan, sitten jäähdytettiin, jolloin saatiin kiinteä saostuma, joka suodatettiin ja pestiin kylmällä etyyliasetaatilla. Imusuodatuksessa kiteet hitaasti tummuivat vaaleanruskeasta ruskeaksi. Aine muuttui myös kumimaiseksi. Aine liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin.
Liuos väkevöitiin 150 ml:ksi. Pienen osan laimentaminen eetterillä antoi vaalean värisiä kiteitä. Toistamalla tämä käsittely suuremmassa mittakaavassa aine muuttui kumimaiseksi.
o
Pieni osa kiteitä lämmitettiin 24 C:ssa tyhjössä yhden tunnin ajan.
Kumimaista ainetta hierrettiin eetterin kanssa, mikä antoi vaaleanruskeita kiteitä, joissa oli joitakin tummia kiinteitä partikkeleita. Jauhe <0,73 g) ilmakuivattiin, jolloin saatiin 0,32 g. Aine eristettiin substituoidun palorypälehapon hyd-rokloridisuolana.
Tämä palorypälehappo <5,0 g, 10,7 mmol) sekoitettiin 50 ml:aan vastavalmistettua 20 X:sta natriumhydroksidia. Liuos jäähdy-o tattiin 10 :een jäähauteessa. Vetyperoksidia <3,03 ml 30 X:sta liuosta, 27 mmol) lisättiin, jolloin lämpötila nousi o o 10 :een. Seoksen lämpötila laski hitaasti 4 :een.
Seosta sekoitettiin. Puolen tunnin kuluttua lisättiin 1 ml 30 X:sta vetyperoksidia <9 mmol). 30 min sekoituksen jälkeen seos hapotettiin väkevällä suolahapolla, jolloin saatiin aluksi kiteitä, jotka muuttuivat kumimaisiksi. Seos uutettiin mety-leenikloridilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin. Liuos väkevöitiin vaahdoksi <4,9 g) ja yhdistettiin 3,2 g:aan ainetta toisesta valmistuserästä.
22 7 7 8 4 9
Yhdistetyt fraktiot suodatettiin eetterilietteenä. Sitten aine liuotettiin laimeaan natriumhydrokeidiin, suodatettiin ja uutettiin metyleenikloridi-kloroformi1la, joka pyrki muodostamaan emulsion. Emulsio särkyi ja metyleenikloridi-klorof ormikerros erotettiin ja kuivattiin. TLC osoitti yhden komponentin - halutun fenyy1ietikkahapon. Liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin vaahdoksi (4,4 g).
Etikkahappoyhdiste (9,9 mmol, 4,15 g) sekoitettiin 500 mg:n kanssa 5 X-.sta palladiumia hiilessä ja laimennettiin 200 mltlla etanolia. Tähän lisättiin 1,0 ml 12N suolahappoa (12 mmol). Seosta ravisteltiin Parr'in pelkistys laitteessa kohtalaisessa vedyn paineessa.
Katalyyttinen pelkistys edistyi hitaasti vaatien osittain pelkistyneen aineen eristämisen ja edelleen pelkistyksen tuoreella 5 X palladiumkatalyytillä etanolissa, joka oli tehty happamaksi suolahapolla. Lopuksi tämä reaktioseos kuumennet-o tiin 50 :een ja seosta ravisteltiin kohtalaisessa vedyn paineessa useita tunteja. Ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageeli GF käyttäen kloroformi/metanolia 4:1) osoitti, että oli muodostunut kahden komponentin seos. Nämä erotettiin kromatografisesti 150 g:11a si1ikageeliä, 60 mesh, käyttäen eluenttina kloroformi/metanolia, 95:5. Haluttu tuote eluoitui fraktioissa 8-41 (20 ml kukin) ja väkevöitäeesä yhdistetyt liuokset saatiin 1 g tuotetta. Fraktioiden 42-67 (2,5 g) uudelleen kromatografointi käyttäen samanlaista systeemiä, mutta eluoimalla kloroformilla (100 X) antoi 0,88 g tuotetta yhdistetyistä fraktioista 47-101 (10 ml kukin). Nämä kaksi ainetta yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin asetonitrii1istä o ' jolloin saatiin 0,99 g (sp. 156—158 ) 4—(N—n—propyy1i—N—4—motoksi f enetyy1iaminoetyy1i)-2(3H)-indoIonia.
Indoloni (2,0 g, 2,57 mmol) sekoitettiin 20 mi 48 X:sen bro-mivetyhapon kanssa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu refluksoi- 11 23 7 7 8 4 9 den 3 tuntia, eeoe siirrettiin suurempaan pulloon metanolin avulla ja väkevöitiin tyhjössä öljykai.
Kun seosta oli hierretty 4 kertaa asetonissa ja väkevöity tyhjössä saatiin nahanvärinen vaahto, (1,2 g) 4-£&-n-propyyli- N-(4-hydrokeifenetyyli)-2-aminoetyyii7-2(3H)-indolonin hyd- robromidi. TLC silikageeli GF/(kloroformi/metanoli, 4:1) : lähtöaine rf = 0,65; reaktiotuote rf » 0,55: uudelleenkiteyt- o tämisen jälkeen saanto 0,95 g, ep. yli 175 (hajoaa).
Emäs muodostetaan ravistelemalla 500 mg tuotetta eetteri/klo-roformi/natriumkarbonaattiliuoksessa ja eristämällä orgaanisesta kerroksesta. Emäs muunnetaan metaanisulfonihapon ja suolahapon suoloiksi reaktiolla ylimäärän kanssa kumpaakin happoa eetteri-kloroformissa.
Esimerkki 10 4-(2-di-n-propyy1iaminoetyyli >-2 <3H)-indoIonin hydrokloridia (125 mg) sekoitetaan 200 mg:n kanssa laktoosia ja 2 mg:n kanssa magnesiumstearaattia, täytetään koviin geletinikapse-leihin ja annostellaan angina pectoris- tai verenpainepoti-laille 1-3 kertaa päivässä.
Claims (2)
1. Pörfarande för framställning av ett farmakologiat ak ti vt 4-aminoalkyl-2<3H)-indolon med strukturformeln: <CH2>n-N<R>2
2 R* vari : envar av R är väte, Cj.g-lägre alkyl, bens^l, all^l, fenetyl, eller 4-hydroxifenetyl, n är 1-3 ooh R , R och R är envar väte eller C^.^-lägre alkyl; eller ett syraadditionssalt av en förening med formeln I, kännetecknat av att (1) en förening med formeln <CH2)n-N<R>2 ch2-co2h II n väri n och R har ovan angiven betydelse, cykliseras under re-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/447,564 US4452808A (en) | 1982-12-07 | 1982-12-07 | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US44756482 | 1982-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834421A0 FI834421A0 (fi) | 1983-12-02 |
| FI834421A FI834421A (fi) | 1984-06-08 |
| FI77849B true FI77849B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77849C FI77849C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=23776840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834421A FI77849C (fi) | 1982-12-07 | 1983-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452808A (fi) |
| EP (1) | EP0113964B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59112964A (fi) |
| KR (1) | KR910001042B1 (fi) |
| AU (1) | AU560170B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100036A (fi) |
| CA (1) | CA1208650A (fi) |
| CY (1) | CY1497A (fi) |
| CZ (1) | CZ398191A3 (fi) |
| DE (1) | DE3367090D1 (fi) |
| DK (1) | DK156514C (fi) |
| DZ (1) | DZ587A1 (fi) |
| EG (1) | EG16556A (fi) |
| ES (2) | ES527827A0 (fi) |
| FI (1) | FI77849C (fi) |
| GR (1) | GR79121B (fi) |
| HK (1) | HK82089A (fi) |
| IE (1) | IE56347B1 (fi) |
| IL (1) | IL70311A (fi) |
| LU (1) | LU90097I2 (fi) |
| NL (1) | NL970005I2 (fi) |
| NO (2) | NO160135C (fi) |
| NZ (1) | NZ206344A (fi) |
| PH (1) | PH22067A (fi) |
| PT (1) | PT77739B (fi) |
| ZA (1) | ZA839094B (fi) |
| ZW (1) | ZW25883A1 (fi) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| GB8621040D0 (en) * | 1986-08-30 | 1986-10-08 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
| JPH07506823A (ja) * | 1992-05-18 | 1995-07-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 記憶障害，性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療のためのインドロン誘導体の使用 |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| CN1234024A (zh) * | 1996-08-27 | 1999-11-03 | 美国家用产品公司 | 4－氨基乙氧基吲哚衍生物 |
| ZA992670B (en) * | 1998-04-13 | 2000-10-12 | American Home Prod | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists. |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2002069974A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Andrew Holman | Administration of sleep restorative agents |
| FR2821843B1 (fr) * | 2001-03-12 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| JP4630665B2 (ja) * | 2002-09-13 | 2011-02-09 | モタック・ニューロサイエンス・リミテッド | ２，３−ベンゾジアゼピンによる基底核関連運動障害の治療 |
| CA2499200A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Motac Neuroscience Limited | Use of compounds in the treatment of dyskinesia |
| ES2237307B1 (es) * | 2003-10-14 | 2006-11-01 | Urquima, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ropinirol. |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| DK1751106T3 (da) * | 2004-05-11 | 2009-03-09 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Piperazinderivater af alkyloxindoler |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| US20050267096A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pfizer Inc | New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals |
| US20050288270A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals |
| WO2006100588A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| CN100457711C (zh) * | 2005-06-27 | 2009-02-04 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法 |
| WO2007010557A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Ind-Swift Laboratorie Limted | Process for the preparation of highly pure ropinirole |
| BRPI0709184A2 (pt) | 2006-03-29 | 2011-06-28 | Alembic Ltd | processo para a purificação de cloridrato de ropinirol |
| BRPI0709769B8 (pt) * | 2006-04-06 | 2021-05-25 | Nupathe Inc | implantes biodegradáveis para o tratamento de estados associados à dopamina |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN100457732C (zh) * | 2006-05-25 | 2009-02-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 罗匹尼罗的制备方法 |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
| CA2686394A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease comprising non-ergot selective d2 receptor agonist as active ingredient |
| US20090076124A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ropinirole |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| CN101574341B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-12-19 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种罗匹尼罗的口服固体药物组合物 |
| US20110195117A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-08-11 | Lupin Limited | Controlled release compositions of ropinirole |
| CA2738414C (en) | 2008-09-29 | 2014-05-27 | Wockhardt Research Centre | Extended release dosage form of ropinirole |
| US20100130582A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Indolinone modulators of dopamine receptor |
| KR101709361B1 (ko) | 2009-05-21 | 2017-02-22 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피 흡수 제제 |
| WO2011072704A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof |
| CA2793571C (en) | 2010-04-30 | 2015-10-13 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Propynylaminoindan transdermal compositions |
| CN101891641B (zh) * | 2010-07-27 | 2015-06-10 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 盐酸罗匹尼罗关键中间体的稳定形态及其制备 |
| TWI537274B (zh) | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
| CN103476404B (zh) | 2011-03-24 | 2017-09-29 | 帝国制药美国公司 | 包含活性剂层和活性剂转化层的透皮组合物 |
| JP5913614B2 (ja) | 2011-11-09 | 2016-04-27 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 皮膚新生物の処置方法 |
| KR20150059177A (ko) | 2012-11-02 | 2015-05-29 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 프로피닐아미노인단 경피 조성물 |
| WO2014092006A1 (ja) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なオクタヒドロピリドキナゾリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| US9155695B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-13 | Medtronic, Inc. | Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same |
| US10961194B2 (en) | 2017-06-16 | 2021-03-30 | Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for purifying ropinirole hydrochloride |
| CN115466209A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-13 | 南通大学 | 一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA895875A (en) * | 1972-03-21 | Bourdais Jacques | Mercapto indole derivatives | |
| US3573310A (en) * | 1967-09-28 | 1971-03-30 | Miles Lab | 1-substituted derivatives of 2-indolinone |
| JPS5840539B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-09-06 | 大塚製薬株式会社 | α−置換アミノアルカノイルオキシインド−ル誘導体 |
| JPS5825673B2 (ja) * | 1976-03-31 | 1983-05-28 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
| JPS5919537B2 (ja) * | 1976-08-02 | 1984-05-07 | 大塚製薬株式会社 | オキシインド−ル誘導体 |
| US4317944A (en) * | 1980-08-15 | 1982-03-02 | General Electric Company | Preparation of 2,2-bis(4-hydroxyphenyl) propane |
| US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
-
1982
- 1982-12-07 US US06/447,564 patent/US4452808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-17 CA CA000441416A patent/CA1208650A/en not_active Expired
- 1983-11-21 NZ NZ206344A patent/NZ206344A/en unknown
- 1983-11-22 AU AU21585/83A patent/AU560170B2/en not_active Expired
- 1983-11-23 IL IL70311A patent/IL70311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-25 ZW ZW258/83A patent/ZW25883A1/xx unknown
- 1983-11-25 PT PT77739A patent/PT77739B/pt unknown
- 1983-11-28 PH PH29901A patent/PH22067A/en unknown
- 1983-11-30 EP EP83307289A patent/EP0113964B1/en not_active Expired
- 1983-11-30 DE DE8383307289T patent/DE3367090D1/de not_active Expired
- 1983-11-30 CY CY1497A patent/CY1497A/xx unknown
- 1983-11-30 LU LU90097C patent/LU90097I2/fr unknown
- 1983-12-02 FI FI834421A patent/FI77849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 GR GR73156A patent/GR79121B/el unknown
- 1983-12-05 EG EG753/83A patent/EG16556A/xx active
- 1983-12-06 JP JP58231215A patent/JPS59112964A/ja active Granted
- 1983-12-06 IE IE2866/83A patent/IE56347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 DK DK562183A patent/DK156514C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 ES ES527827A patent/ES527827A0/es active Granted
- 1983-12-06 NO NO834485A patent/NO160135C/no unknown
- 1983-12-07 KR KR1019830005790A patent/KR910001042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 ZA ZA839094A patent/ZA839094B/xx unknown
-
1984
- 1984-12-07 DZ DZ847014A patent/DZ587A1/fr active
-
1985
- 1985-05-29 ES ES543593A patent/ES8604143A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-10-12 HK HK820/89A patent/HK82089A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CZ CS913981A patent/CZ398191A3/cs unknown
-
1996
- 1996-08-30 BR BR1100036-8A patent/BR1100036A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-05 NL NL970005C patent/NL970005I2/nl unknown
-
1999
- 1999-06-18 NO NO1999011C patent/NO1999011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77849C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner. | |
| EP0005528B1 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPS6364428B2 (fi) | ||
| CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
| EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
| SU1739845A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| US4588740A (en) | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones | |
| FI83775B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazepinderivat. | |
| JPS6139288B2 (fi) | ||
| US4616011A (en) | Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4414224A (en) | Pharmaceutical composition and methods for producing dopamine agonist activity | |
| US4622336A (en) | 3,3-dialkyl-and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5064852A (en) | Indolinone derivatives | |
| US4960785A (en) | Indolinone derivatives | |
| KR840000605B1 (ko) | 2-아미노-3-(알킬티오벤조일)-페닐아세트산유도체의 제조방법 | |
| US4065473A (en) | Intermediates in the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0168181A1 (en) | Cyclic amides | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 | |
| JPS608262A (ja) | １−フエノキシ−３−ヒドロキシインドリル−アルキルアミノ−３−プロパノ−ル類及びその製法 | |
| WO1996020927A1 (en) | DIBENZ[cd,f]INDOLE DERIVATIVES | |
| JPH0651621B2 (ja) | 抗糖尿病性薬剤として有用なインドール誘導体 | |
| JPH0415224B2 (fi) | ||
| IE43448B1 (en) | Substitued pheylacetic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L182 Extension date: 20081201 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION |