ES2237307B1 - Procedimiento para la preparacion de ropinirol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de ropinirol.Info
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Abstract
Nuevo procedimiento para la preparación de Ropinirol (I) y su sal clorhidrato que comprende la reacción del compuesto V con nitrometano para dar el compuesto de fórmula II, el cual se reduce a III y a continuación se alquila para dar el compuesto IV. La oxidación final del anillo de indol proporciona el compuesto de fórmula I.
Description
Procedimiento para la preparación de
Ropinirol.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de Ropinirol útil en el
tratamiento de la enfermedad del Parkinson.
El compuesto
4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-indol-2-ona
representado por la fórmula 1, conocido en la literatura con el
nombre de Ropinirol ha sido utilizado como principio activo en
medicamentos, en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han descrito previamente procedimientos para
la preparación de Ropinirol. En particular la patente
EP-113964 comprende la reducción, mediante
hidrogenación catalítica en condiciones de presión baja o moderada,
del ácido 2-nitrofenil acético seguida de ciclación
del intermedio así formado.
Posteriormente, también se han descrito
procedimientos alternativos para la preparación de Ropinirol, por
ejemplo en los documentos EP-300614 y
EP-52652, se describe la ciclación reductora de
compuestos de nitroestireno en presencia de cloruro de acetilo y
cloruro de hierro.
Los procedimientos descritos hasta la fecha para
preparar Ropinirol presentan rutas sintéticas largas o ciertos
inconvenientes cuando se considera su aplicación a escala
industrial. Por esto, es necesario encontrar un procedimiento
alternativo para preparar Ropinirol y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables que sea adecuado para la fabricación a escala
industrial.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1
caracterizado porque comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un agente
oxidante.
El compuesto de fórmula IV se puede oxidar
mediante cualquier agente oxidante descrito en la literatura para
la transformación de indoles a 2-indolonas, tales
como un agente halogenante como tribromuro de piridinio (PBPB), una
N-halosuccinimida como por ejemplo N-clorosuccinimida
(NCS) o N-bromosuccinimida (NBS) y medio ácido corno ácido
acético o ácido clorhídrico, o bien mediante un sulfóxido como
dimetilsulfóxido (DMSO) o un alquilsulfóxido de cadena Larga como
dodecilmetilsulfóxido o decilmetilsulfóxido en medio ácido como por
ejemplo ácido clorhídrico.
Esta reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente adecuado en función del agente oxidante utilizado y a
una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y
temperatura de reflujo del disolvente.
En una realización preferida, la conversión de IV
a 1 se lleva a cabo con tribromuro de piridinio (PBPB) y en
presencia de un ácido, preferentemente ácido acético acuoso.
En una realización preferida, la conversión de IV
a 1 se lleva a cabo con N-clorosuccinimida (NCS) y un ácido
mineral, preferentemente ácido clorhídrico acuoso.
Posteriormente el compuesto de fórmula 1 se puede
transformar en sus sales farmacéuticamente aceptables, como por
ejemplo su sal clorhidrato mediante los métodos convencionales ya
descritos en la literatura como por ejemplo tratamiento con ácido
clorhídrico.
El compuesto de fórmula IV se puede preparar por
alquilación del compuesto III,
mediante reacción con un agente
alquilante de fórmula CH_{3}CH_{2}CH_{2}-L,
donde L es un grupo saliente, opcionalmente en presencia de una
base. Como grupo saliente se puede utilizar cualquier grupo
descrito en la literatura, preferentemente halógeno,
metanosulfonato, toluenosulfonato, trifluorometansulfonato o
bencenosulfonato. Como base se pueden utilizar gran variedad de
bases preferentemente bicarbonato sódico, bicarbonato potásico,
carbonato sódico o carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo
en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo
tolueno.
tolueno.
En una realización preferida, el grupo saliente
es halógeno y la reacción se lleva a cabo en presencia de una
base.
En una realización mas preferida, el grupo
saliente es yodo o bromo y la reacción se lleva a cabo en presencia
de bicarbonato sódico.
Alternativamente el compuesto de fórmula IV se
puede obtener a partir del compuesto de fórmula III, por reacción
con un compuesto carbonílico de fórmula CH_{3}CH_{2}COR^{1}
donde R^{1} puede ser OH o H, en presencia de un agente reductor y
en las condiciones usuales para una aminación reductora.
En una realización preferida, el compuesto
carbonílico es CH_{3}CH_{3}COR^{1} donde R^{1} es OH y el
agente reductor es borohidruro sódico.
El compuesto de fórmula III se puede preparar por
reducción del compuesto II,
mediante reacción con un mente
reductor como por ejemplo LiAlH_{4},
NaBH_{4}-BF_{3}\cdotEt_{2}O,
NaBH_{4}-BH_{3}, hidruro de diisobutilaluminio,
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como por
ejemplo Pd/C, Pd(OH)_{2} o
PtO_{2}\cdotH_{2}O.
En una realización preferida, el agente reductor
es hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y la
reacción se lleva a cabo en el seno de tolueno, tetrahidrofurano o
mezclas de ambos a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto de fórmula II, puede prepararse por
tratamiento del 4-indolcarboxaldehido V
con nitrometano, en presencia de
una base como acetato amónico y opcionalmente en el seno de un
disolvente
adecuado.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula II se prepara a partir del compuesto de fórmula V por
reacción de nitrometano en presencia de acetato amónico a
temperatura de reflujo del nitrometano.
El compuesto de fórmula V, es conocido y puede
prepararse mediante procedimientos ya descritos, como por ejemplo
el descrito por Joseph M. Muchowski en Journal of Heterocyclic
Chemistry 2000, 37(5), 1293.
La invención se ilustra a continuación con los
siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún caso como
limitativos del ámbito de la presente invención.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas en
los ejemplos:
AcOEt: acetato de etilo
THF: tetrahidrofurano
DIBAH: hidruro de diisobutilaluminio
A una solución de
4-indolcarboxaldehido (V) (29 g, 200 mmol) en
nitrometano (290 mL) se adicionó acetato amónico (5.8 g, 75 mmol) y
la solución se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h30 min. La
mezcla resultante se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución
saturada de NaCl. Las fases orgánicas se secaron y evaporaron. El
residuo obtenido se lavó con ciclohexano y el sólido se filtró,
lavó y secó al vacío para dar, 30.8 g (82%) de
4-(2-nitrovinil)indol (II).
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 6,90 (m, 1H,
3-H), 7,20 (t, J=7,8Hz, 1H, 2-H),
7,62 (m, 3H, Ar), 8,19 (d, J=14Hz, 1H,
Ar-CH=CH-NO_{2}), 8,42 (d, J=14Hz,
1H, Ar-CH=CH- NO_{2}), 11,6 (señal ancha, 1H,
NH).
Método
A
A una suspensión de LiAlH_{4} (12.1 g, 319.2
mmol) en THF (600 mL) a 0ºC y en atmósfera inerte se adicionó una
disolución de 4-(2-nitrovinil)indol (II) (10
g, 53.2 mmol) en THF (200 mL). Cuando la mezcla resultante alcanzó
temperatura ambiente, se calentó a temperatura de reflujo y se
mantuvo en agitación a esta temperatura durante 3 h. A la
suspensión resultante se adicionó agua-hielo, se
filtró sobre Celite, se concentró y se extrajo con AcOEt. Las fases
orgánicas se secaron, filtraron y concentraron a sequedad para dar,
6.9 g (81%) de 4-[(2-amino)etil]indol
(III).
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCI_{3}/CD_{3}OD),\delta: 2,06 (señal ancha, 2H, NH_{2}),
3,06 (m, 4H,
Ar-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}),
6,55 (m, 1H, 3-H), 6,90-7,30 (m, 4H,
Ar), 9,0 (señal ancha, 1H, NH).
Método
B
A una disolución de DIBAH (1M THF, 159 mL, 159
mmol) en atmósfera inerte, se adicionó una disolución de
4-(2-nitrovinil)indol (II) (3 g, 15.9 mmol)
en THF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
Posteriormente, se calentó a 60ºC y se agitó durante 5 h. La mezcla
resultante se enfrió a 0ºC, se adicionó AcOEt, agua y KOH 10% y el
precipitado se filtró. Las fases acuosas se extrajeron con AcOEt y
las fases orgánicas se secaron y evaporaron a sequedad para dar
4-[(2-amino)etil]indol (III).
Método
C
A una disolución de hidruro de
bis(2-metoxi)aluminio en tolueno al
70% (385 g, 1333 mmol) en tolueno (325 mL) se adicionó una
disolución de 4-(2-nitrovinil)indol (II) (25
g, 132.8 mmol) en THF (325 mL), la mezcla se calentó a
60-70ºC y a esta temperatura se destiló el THF.
Posteriormente se adicionó tolueno (325 mL) y se agitó durante 2 h a
una temperatura comprendida entre 60-70ºC. Cuando
la mezcla alcanzó temperatura ambiente, se enfrió a
5-10ºC y se adicionó gota a gota NaOH 5% (600 mL).
Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con tolueno. Las
fases orgánicas se extrajeron con HCl1N y la fase acuosa resultante
se basificó con NaOH 20% y se extrajo con tolueno para dar, 13 g
(61%) de 4-[(2-amino)etil]indol
(III).
Método
A
A una mezcla de
4-[(2-amino)etil]indol (III) (4 g,
24.9 mmol) y ácido propiónico (27.8 mL, 374.4 mmol) a 60ºC en
atmósfera inerte, se adicionó NaBH_{4} (4.8 g, 126.9 mmol) y se
mantuvo a 55-60ºC durante 20 h. Cuando la mezcla de
reacción alcanzó temperatura ambiente, se adicionó NaOH 2N (80 mL)
y se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas se lavaron con NaOH
2N para dar, 5.2 g (85%) de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol (IV).
^{1}H-RMN (200MHz, CDCI_{3})
\delta: 0,91 (t, J =7,3Hz, 6H, CH_{3}), 1,55 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{3}), 2,53 (m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
3.0 (m, 4H,
Ar-CH_{2}-CH_{2}-N),
6,58 (m, 1H, 3-H), 6,90-7,40 (m,
4H, Ar), 8,50 (señal ancha, 1H, -NH).
Método
B
Una mezcla de
4-[(2-amino)etil]indol (III) (2.0 g,
12.48 mmol), 1-yodopropano (8.5 g, 50 mmol),
NaHCO_{3} (2.3 g, 27.4 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó a
temperatura de reflujo durante 21 h. A la mezcla de reacción se
adicionó NaHCO_{3} (1.15 g, 13.7 mmol) en agua (20 mL),
1-yodopropano (2.12 g, 12.47 mmol) y se agitó a
reflujo durante 6 h más. Cuando la mezcla resultante llegó a
temperatura ambiente, se filtró y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con agua (15 mL), se secó, se filtró y se concentró
para dar 2.53 g (83%) de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol (IV).
Método
A
A una disolución de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol (IV) (5 g, 20.5 mmol)
en ácido acético 50% (100 mL), se adicionó una disolución de
tribromuro de piridinio 90% (8.72 g, 24.5 mmol) en ácido acético
50% (50 mL) y se agitó a 50ºC durante 3 h. Cuando la mezcla
resultante alcanzó temperatura ambiente, se mantuvo en agitación
durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un
residuo acuoso que se diluyó con agua (100 mL), se basificó con una
disolución acuosa NaOH 10% y se extrajo con AcOEt. Las fases
orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron a sequedad para
dar, 4.3 g (81%) de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol-2-ona
(1).
^{1}H-RMN (200MHz, CDCl_{3})
\delta: 0.88 (t, 6H, CH_{3}), 1.47 (m, 4H, CH_{3}CH_{3}),
2.44 (m,4H, NCH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2.67 (m, 4H,
ArCH_{2}CH_{2}N), 3.50 (s, 2H, 3-H),
6.75-7.18 (m, 3H, Ar)
El compuesto 1 se purificó y se transformó en su
correspondiente clorhidrato.
Método
B
A una disolución de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol (IV) (3 g, 12.28 mmol)
en tolueno (10 mL), se adicionó N-clorosuccinimida (2.52 g,
18.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla
resultante se lavó con una disolución acuosa de NaOH 5% y sobre la
fase orgánica resultante se adicionó una disolución acuosa HCI 1 N
(30 mL) y se calentó a reflujo durante l h. Cuando la mezcla
alcanzó temperatura ambiente, se separaron las fases y la fase
acuosa se basificó con una disolución acuosa de NaOH y se extrajo
con AcOEt. Las fases orgánicas se secaron, filtraron y concentraron
a sequedad para dar 2.1 g (66%) de
4-[2-(dipropilamino)etil]indol-2-ona
(1), el cual se purificó y se transformó en su correspondiente
clorhidrato.
Claims (22)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula 1 y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables
caracterizado porque comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IV
con un agente oxidante y si se
desea se transforma el compuesto de fórmula 1 en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde el agente oxidante es un agente halogenante y medio
ácido.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
donde el agente halogenante es tribromuro de piridinio o una
N-halosuccinimida. o
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde el agente oxidante es un sulfóxido en medio ácido.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
donde el sulfóxido es dimetilsulfóxido o un alquilsulfóxido de
cadena larga.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde la conversión de IV a I se lleva a cabo por tratamiento con
tribromuro de piridinio, ácido acético y agua.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde la conversión de IV a I se lleva a cabo por tratamiento con
N-clorosuccinimida y un ácido mineral acuoso.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto de
fórmula IV se prepara a partir del compuesto III
mediante reacción con un agente
alquilante de fórmula CH_{3}CH_{2}CH_{2}-L,
donde L es un grupo
saliente.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
donde la reacción de III con un agente alquilante se lleva a cabo
en presencia de una base
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
donde la base es bicarbonato sódico, bicarbonato potásico,
carbonato sódico o carbonato potásico
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, donde el grupo saliente L se selecciona
entre halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato,
trifluorometansulfonato y bencenosulfonato.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11 donde el grupo saliente Les halógeno.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
donde el grupo saliente L es yodo o bromo.
14. Un procedimiento según la reivindicacic1n 13
donde el grupo saliente L es yodo o bromo y la base utilizada es
bicarbonato sódico.
15. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto de
fórmula IV se prepara a partir del compuesto III mediante reacción
con un compuesto carbonílico de fórmula CH_{3}CH_{3}COR^{1}
donde R^{1}=OH o H y la reacción se lleva a cabo en presencia de
un agente reductor.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
donde R^{1}=OH y el agente reductor es borohidruro sódico.
17. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el compuesto
de formula III se prepara a partir del compuesto II
mediante reacción con un agente
reductor.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17
donde el agente reductor es LiAlH_{4},
NaBH_{4}-BF_{3}\cdotEt_{2}O,
NaBH_{4}-BH_{3}, hidruro de diisobutilaluminio,
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
o hidrogenación en presencia de un catalizador.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque el agente reductor es hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque el agente reductor es hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y la
reacción se lleva a cabo en el seno de tolueno, tetrahidrofurano o
mezclas de ambos a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y temperatura de reflujo del disolvente.
21. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el compuesto
de fórmula II se prepara a partir del compuesto V
por reacción con nitrometano en
presencia de una
base.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
donde la base es acetato amónico.
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