ES2621804T3 - Procedimiento de síntesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable - Google Patents

Procedimiento de síntesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable Download PDF

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ES2621804T3 ES14168559.4T ES14168559T ES2621804T3 ES 2621804 T3 ES2621804 T3 ES 2621804T3 ES 14168559 T ES14168559 T ES 14168559T ES 2621804 T3 ES2621804 T3 ES 2621804T3
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Alexandre Le Flohic
Michel Vaultier
Mathieu Pucheault
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    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered

Abstract

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):**Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII)**Fórmula** se somete a la acción de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) en presencia de una base, en un disolvente orgánico, para conducir al compuesto de fórmula (I).

Description

DESCRIPCION
Procedimiento de smtesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7- carbonitrilo y su aplicacion a la slntesis de ivabradina y de sus sales de 5 adicion de un acido farmaceuticamente aceptable
La presente invencion se refiere a un procedimiento de smtesis de 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo, de formula (I):
OMe
(I)
OMe
10 y a su aplicacion a la smtesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de formula (I) obtenido segun el procedimiento de la invencion es util en la smtesis de ivabradina, de formula (II):
imagen1
imagen2
15 o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]- propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tertrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, asf como sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente su clorhidrato, tiene propiedades farmacologicas 20 y terapeuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean utiles en el tratamiento o la prevencion de diferentes situaciones clmicas de isquemia miocardica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y alteraciones del ritmo asociadas, asf como en diferentes patologfas que comprenden alteraciones del ritmo, en particular supraventricular, y 25 en la insuficiencia cardiaca.
La preparacion y la utilizacion en terapeutica de la ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable, y mas en particular de su clorhidrato, se describen en la patente europea EP 0534859.
Esta patente describe la preparacion de ivabradina a partir de 3,4- dimetoxibiciclo- 5 [4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo, de formula (I):
imagen3
que se transforma en el compuesto de formula (III)
imagen4
el cual se desdobla para conducir al compuesto de formula (IV)
10
que se hace reaccionar con el compuesto de formula (V):
imagen5
imagen6
para conducir al compuesto de formula (VI):
imagen7
15 cuya hidrogenacion catalrtica conduce a la ivabradina, que se transforma a continuacion en su clorhidrato.
Teniendo en cuenta el interes industrial de la ivabradina y de sus sales, era imperativo encontrar un procedimiento eficiente que permitiera acceder al compuesto de formula (I) con un buen rendimiento.
La solicitud WO 2011/138625 describe la preparacion del compuesto de formula (I) 5 por ciclacion intramolecular de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo en presencia de dietilamiduro de litio o de diisopropilamiduro de litio.
La presente invencion se refiere a un procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I):
OMe
(I)
OMe
10 caracterizado porque el compuesto de formula (VII):
imagen8
se somete a la accion de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) en presencia de una base, en un disolvente organico o en una mezcla de disolventes organicos, para conducir al compuesto de formula (I).
15 La cantidad de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno preferentemente utilizada para llevar a cabo la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) esta comprendida entre 2 y 5 equivalentes.
Entre las bases que se pueden utilizar para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) se puede citar, a trtulo no limitativo,
20 bases organicas de tipo alcoholatos, como tert-butanolato de potasio, tert- butanolato de sodio, etanolato de potasio, etanolato de sodio, metanolato de potasio o metanolato de sodio.
La base preferentemente utilizada para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) es tert-butanolato de potasio.
25 Entre los disolventes organicos que se pueden utilizar para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) se pueden citar, a trtulo no limitativo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, te/t-butanol, tetrahidrofurano, etilenglicol o sufoxido de dimetilo.
imagen9
El disolvente organico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) tambien puede estar constituido por una mezcla de dos disolventes seleccionados entre los disolventes organicos anteriormente citados.
5 El disolvente utilizado preferentemente para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) es una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
La transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) se realiza a una temperatura preferente comprendida entre -20°C y 50°C.
10
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I) a partir del compuesto de formula (VII), caracterizado porque dicho compuesto de formula (VII) se prepara a partir del compuesto de formula (VIII):
imagen10
15 que se transforma en el compuesto de formula (IX)
imagen11
donde R representa un grupo alquilo(Ci-C4),
en presencia de un 1,1-dialcoxieteno, donde los grupos alcoxilo tienen de 1 a 4 atomos de carbono, y de un derivado organo-metalico en un disolvente organico,
20 que se transforma en un compuesto de formula (VII)
imagen12
por una reaccion de hidrolisis,
el cual se transforma en un producto de formula (I):
OMe
(I)
OMe
segun el procedimiento anteriormente descrito.
El 1,1-dialcoxieteno preferentemente utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es 1,1-dietoxieteno.
5 La cantidad de 1,1-dietoxieteno preferentemente utilizada para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) esta comprendida entre 0,8 y 5 equivalentes.
Entre los derivados organo-metalicos que se pueden utilizar para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) se pueden citar, a 10 trtulo no limitativo, n-butil-litio, s-butil-litio, f-butil-litio, fenil-litio o cloruro de isopropil- magnesio.
El derivado organo-metalico preferentemente utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es n-butil-litio.
La cantidad de n-butil-litio preferentemente utilizada para la transformacion del 15 compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) esta comprendida entre 1 y 3 equivalentes.
Entre los disolventes organicos que se pueden utilizar para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) se pueden citar, a trtulo no limitativo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano y clorobenceno.
20 El disolvente preferentemente utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es tolueno.
La transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) se realiza a una temperatura preferente comprendida entre -20°C y 30°C.
La reaccion de hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula 25 (VII) se puede realizar en un medio organo-acuoso acido compuesto por una mezcla:
- de un disolvente organico tal tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o diclorometano, y
imagen13
- de un acido acuoso tal como acido clor^drico (1N a 12N) en exceso.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Los puntos de fusion se han medido en un aparato de punto de fusion capilar de tipo Buchi Melting point B-545.
5 Los espectros RMN se registran con un aparato Bruker a 400 MHz para los espectros de proton y a 100 MHz para los espectros de carbono.
Los desplazamientos qufmicos (5) se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Se utilizan las abreviaturas siguientes para calificar los picos : singlete (s), doblete (d), doblete de dobletes (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
10 Lista de abreviaciones utilizadas
P.F.: punto de fusion T.H.F.: tetrahidrofurano
TosMIC: 1 -(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno
Preparacion A: 1,2-dibromo-4,5-dimetoxibenceno
15 Se agitan 16,16 g de 1,2-dimetoxibenceno (117 mmol) a 0°C en CCI4 (120 ml). Se anaden gota a gota (30 min) 13,2 ml de dibromo (2,2 eq. 257,4 mmol; 41,13 g) en solucion en CCI4 (25 ml) y se vigila la temperatura (0-5°C) [Disponer una salida que burbujea en una disolucion de Na2CO3 para neutralizar el acido bromhfdrico formado]. Despues de dos horas de agitacion a 0°C, el medio de reaccion se vierte 20 a continuacion en una mezcla agua+hielo, se lava la fase organica con una disolucion acuosa de NaHSO3 al 10% y a continuacion con una disolucion acuosa de NaOH al 10%. Despues de evaporacion y secado se obtienen 33,42 g de un solido blanco que corresponde al producto del trtulo.
Rendimiento = 97%
25 P.F. 92-93°C
RMN 1H (CDCb): 5 = 7,06 (s; 2H); 3,86 (s; 6H).
RMN 13C (CDCI3): 5 = 148,8; 115,9; 114,7; 56,2.
Preparacion B: 1,1-dietoxieteno
El montaje se presenta como sigue: un balon de 50 ml provisto de un grupo de 30 destilacion (columna ~20 cm; refrigerante ~ 20 cm , termometro de destilacion). Se
anaden rapidamente (1 minuto) 20 g de 2-bromo-1,1-dietoxietano (101,25 mmol) a fe/f-butanolato de potasio (102 mmol; 11,4 g) enfriado en bano de hielo. Se forma un humo blanco muy denso. Cuando termina la reaccion (5-10 minutos), se calienta el medio de reaccion a 120-130°C (lectura de placa calefactora) y se destila a 5 presion atmosferica fe/f-butanol generado durante la reaccion. Cuando se destilado todo el fe/f-butanol, se conecta una trompa de agua al grupo de destilacion. De esta manera se destila el producto esperado en vado en unos segundos. Se obtienen 8,5 g de un lfquido incoloro que contiene trazas de fe/f-butanol.
Rendimiento = 72%
10 RMN 1H (CDCb): 5 = 3,78 (q; 4H); 3,03 (s; 2H); 1,25 (t; 6H).
Ejemplo 1: 7,7-dietoxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno
En 25 ml de tolueno, a 0°C, bajo argon, se agitan 2,55 g de 1,2-dibromo-4,5- dimetoxibenceno (8,62 mmol; 2 eq), 500 mg de 1,1-dietoxieteno (4,31 mmol; 1 eq). Se anaden gota a gota, a 0°C, 3,5 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano, 8,62 mmol; 15 2 eq). Cuando termina la adicion, se agita el medio de reaccion durante 22 horas a
temperatura ambiente. A continuacion, se hidroliza el medio de reaccion y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se secan y se evaporan las fases organicas y se purifica el bruto en columna cromatografica sobre gel de sflice (eluyente: heptano/acetato de etilo 90/10). Se obtienen 333 mg de un aceite amarillo que 20 cristaliza a temperatura ambiente.
Rendimiento = 31%
RMN 1H (CDCb): 5 = 6,86 (s; 1H); 6,79 (s; 1H); 3,84 (s; 6H); 3,72 (q; 4H); 3,30 (s; 2H); .1,25 (t; 6H).
Ejemplo 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ona
25 Se agita 7,7-dietoxi-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno (1,76 g, 6,98 mmol) en una mezcla THF/agua (6/1) a temperatura ambiente. Se anaden a continuacion 815 mg de una disolucion acuosa de HCI 11 N (1,1 eq, 7,7 mmol). Se agita el medio de reaccion durante 2 h a temperatura ambiente. Se anade agua para facilitar las dos extracciones con acetato de etilo (2x30 ml). Se secan las fases organicas en 30 MgSO4 y se ponen en seco. Se obtienen 1,01 g del producto del trtulo en forma de un polvo gris.
Rendimiento = 81%
RMN 1H (CDCb): 7,02 (s; 2H); 6,82 (s; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,87 (s; 5H).
RMN13 C (CDCI3): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6;102,3; 56,4; 56,1; 51,0. P.F. = 146°C
Ejemplo 3: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
Una solucion de TosMIC (0,98 g, 4,98 mmol, 2,3 eq) en THF (3 ml) se vierte, en 20 5 minutos, en una solucion de terf-butanolato de potasio (1,22 g; 10,9 mmol; 5 eq) en THF (7,5 ml) agitando a 0°C bajo nitrogeno. Se anaden a continuacion 200 ^l de metanol al medio y se mantiene la agitacion durante 30 minutos a 0°. Paralelamente, en un segundo matraz de tres bocas, se carga 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ona (0,39 g, 2,17 mmol, 1 eq), bromuro de 10 litio (0,19 g, 2,17 mmol, 1 eq) y THF (2,5 ml). Despues de enfriamiento a 0°C bajo nitrogeno, se transfiere la solucion de TosMIC y fe/f-butanolato de potasio al medio de reaccion. Se vuelve a la temperatura ambiente, se lleva la solucion a 40°C y se agita durante 16 horas a esta temperatura. A continuacion, se hidroliza el medio con una disolucion de HCI 11 N (0,7 ml, 7,73 mmol) en agua (2 ml). Una vez 15 evaporado bajo presion reducida el THF, el producto se extrae con 5 ml de diclorometano. Se lava dos veces la fase organica con 2 x 5 ml de agua antes de ponerla a secar. Se purifica el producto bruto en columna cromatografica sobre gel de sflice con la mezcla binaria metilciclohexano/acetato de etilo 75/25 para obtener el producto del trtulo en forma de un polvo crema.
20 Rendimiento = 54%
RMN 1H (CDCb): 6,76 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 4,14 (m; 1H); 3,83 (s; 6H), 3,59-3,41 (m; 2H).
RMN13 C (CDCb): 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9;106,1; 56,2; 35,5; 22,6. Ejemplo 4: 3,4-dimetoxi-N-metMbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amma
25 Segun la Patente Europea 0 534 859
Etapa 1: clorhidrato de 3,4-dimetoxibicido[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
Se anaden, gota a gota y bajo agitacion a temperatura ambiente, 312 ml de una solucion molar de borano complejado con THF a una solucion de 25 g de 3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonilo en 250 ml de THF. Se deja en 30 contacto durante 12 horas, se anaden a continuacion 200 ml de etanol y se agita durante 1 hora. Se anaden gota a gota 100 ml de eter clorhfdrico 3,3 N. Se obtienen 27,7 g del producto esperado.
Rendimiento = 90%
P.F. = 205°C
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1!3,5-trien-7-il)carbamato de etilo
Se vierten 1,5 ml de cloroformiato de etilo sobre una suspension de 3,4 g del 5 compuesto obtenido en la etapa 1 de 4,5 ml de trietilamina y 50 ml de diclorometano. Se deja una noche bajo agitacion a temperatura ambiente y se lava a continuacion con agua y acido clor^drico 1 N. Se seca y se evapora el disolvente en seco. Se obtienen 3,2 g de un aceite que corresponde al producto esperado.
Rendimiento = 80%
10 Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbicido[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-amina
Se anaden 3,2 g del compuesto obtenido en la etapa 2, en solucion en 30 ml de THF, a una suspension de 0,9 g de LiAIH4 en 20 ml de THF. Se lleva a reflujo 1 hora y 30 minutos, a continuacion se hidroliza con 0,6 ml de agua y 0,5 ml de sosa al 20% y, para terminar, con 2,3 ml de agua. A continuacion, se filtran las sales 15 minerales, se aclaran con THF y el filtrado obtenido se evapora en seco. Se obtienen 2,3 g del compuesto esperado.
Rendimiento = 92%
Ejemplo 5: (7S)-3,4-dimetoxi-W-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
Segun la Patente Europea 0 534 859
20 Se hace reaccionar la amina obtenida en el ejemplo 4 con una cantidad equimolar de acido (D)-canfosulfonico en etanol. Despues de evaporacion en vado del disolvente, la sal se vuelve a cristalizar una primera vez en acetato de etilo y a continuacion en acetonitrilo hasta obtener el enantiomero objetivo con una pureza optica superior al 99% (evaluacion HPLC sobre columna Chiralcel® OD).
25 Ejemplo 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Segun la Patente Europea 0 534 859
Se lleva la solucion de sal de (d) canfosulfonato obtenido en el ejemplo 5, en acetato de etilo, a pH basico con hidroxido sodico y a continuacion la fase organica se 30 separa, se lava, se seca sobre Na2SO4 y se evapora.
A continuacion se lleva a reflujo durante 18 horas una mezcla compuesta de 5,6 g de carbonato de potasio, 2,2 g de la amina arriba citada en 100 ml de acetona y 4 g de 3-(3-yodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.
El disolvente se evapora al vado, se recoge el residuo con acetato de etilo y se 5 extrae a continuacion con acido clorddrico 3 N.
Se lleva la fase acuosa decantada a pH basico con hidroxido de sodio y, a continuacion, se extrae con acetato de etilo. Despues de lavado hasta neutralidad y de secado sobre MgSO4, se evapora al vado para obtener 4,5 g de un aceite, que se purifica sobre columna de sflice utilizando como eluyente una mezcla 10 diclorometano/metanol (90/10).
Rendimiento = 64%
Ejemplo 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibicido[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-N]metN}-
(metil)ammo]propil}-7,8-dimetoxM,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepm-2-ona
Segun la Patente Europea 0 534 859.
15 Se hidrogenan 5 g del compuesto obtenido en el ejemplo 6 en 50 ml de acido acetico glacial en un aparato de Parr, bajo presion de 4,9 bar de hidrogeno, a temperatura ambiente, durante 24 horas, en presencia de 1 g de hidroxido de paladio al 10%. Se filtra el catalizador, se evapora el disolvente y a continuacion se recoge el residuo seco con agua y acetato de etilo. Se seca la fase organica sobre 20 sulfato de magnesio anhidro, se concentra al vado y a continuacion se purifica el residuo en columna de sflice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/ metanol (95/5). Se vuelve a cristalizar en acetato de etilo y se obtienen 2 g del compuesto esperado.
Rendimiento = 40%
25 P.F. = 101-103°C

Claims (15)

  1. Reivindicaciones
    1. Procedimiento de smtesis del compuesto de formula (I):
    imagen1
    caracterizado porque el compuesto de formula (VII)
    5
    se somete a la accion de 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) en presencia de una base, en un disolvente organico, para conducir al compuesto de formula (I).
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la cantidad de 110 (isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno utilizada para la transformacion del
    compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) esta comprendida entre 2 y 5 equivalentes.
  3. 3. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la base utilizada para la transformacion del compuesto de formula (VII)
    15 en el compuesto de formula (I) se selecciona entre fe/f-butanolato de potasio, fe/f-butanolato de sodio, etanolato de potasio, etanolato de sodio, metanolato de potasio o metanolato de sodio.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, caracterizado porque la base para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I)
    20 es fe/f-butanolato de potasio.
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, fe/f-butanol, tetrahidrofurano, etilenglicol y sulfoxido de
    25 dimetilo o una mezcla de dos de estos disolventes.
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, caracterizado porque el disolvente
    imagen2
    5
    10
    15
    organico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) es una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
  7. 7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la transformacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (I) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20°C y 50°C.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de formula (VII) se prepara a partir del compuesto de formula (VIII):
    imagen3
    que se transforma en el compuesto de formula (IX):
    imagen4
    donde R representa un grupo alquilo(Ci-C4),
    en presencia de un 1,1-dialcoxieteno, cuyos grupos alcoxilo tienen de 1 a 4 atomos de carbono, y de un derivado organo-metalico, en un disolvente organico, que se hidroliza en un medio organo-acuoso acido, en el compuesto de formula (VII):
    imagen5
  9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, caracterizado porque el 1,1- dialcoxieteno utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es 1,1-dietoxieteno.
  10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, caracterizado porque la cantidad de 1,1-dietoxieteno utilizada para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) esta comprendida entre 0,8 y 5 equivalentes.
  11. 11. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado
    porque el derivado organo-metalico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) se selecciona entre n-butil-litio, s-butil-litio, f-butil-litio, fenil-litio y cloruro de isopropil- magnesio.
    5 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, caracterizado porque el derivado
    organo-metalico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es n-butil-litio.
  12. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 12, caracterizado porque la cantidad de n-butil-litio utilizada para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en
    10 el compuesto de formula (IX) esta comprendida entre 1 y 3 equivalentes.
  13. 14. Procedimiento segun las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) se selecciona entre tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano y clorobenceno.
    15 15. Procedimiento segun la reivindicacion 14, caracterizado porque el disolvente
    organico utilizado para la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de formula (IX) es tolueno.
  14. 16. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la transformacion del compuesto de formula (VIII) en el compuesto de
    20 formula (IX) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20°C y 30°C.
  15. 17. Procedimiento de smtesis de ivabradina, de sus sales farmaceuticamente aceptables y de sus hidratos, donde el compuesto de formula (VII) se transforma en el intermedio de formula (I) segun el procedimiento de la reivindicacion 1 y, a continuacion, se transforma el intermedio de formula (I) en
    25 ivabradina.
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