KR20040091119A - 키랄 1,4-이치환된 피페라진의 제조방법 - Google Patents

키랄 1,4-이치환된 피페라진의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물[여기서, R, Aa 및 Q는 본원에서 정의한 바와 같다]의 광학적으로 활성인 1,4-이치환된 피페라진의 합성에 유용한 신규한 키랄 질소 머스타드 유도체의 입체선택적 제조방법 및 이의 중간체 화합물에 관한 것이다. 1,4-이치환된 피페라진은 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 유용한 5HT1A 수용체 결합제로서 작용한다.

Description

키랄 1,4-이치환된 피페라진의 제조방법{Processes for making chiral 1,4-disubstituted piperazines}
화학식 I의 피페라진은 효능있는 5HT1A 수용체 결합제이다.
위의 화학식 I에서,
R은 저급 알킬이고,
Ar은 치횐되지않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
Q는 수소, CO-(저급) 알킬, CO-사이클로알킬 또는 CO-아릴이다.
미국 특허공보 제6,127,357호에는 이러한 피페라진 유도체가 중추신경계(CNS: Central Nervous System) 장애의 치료에 유용한 것으로 고시되어 있다. 화학식 I의 피페라진 유도체는 비대칭 탄소를 함유하기 때문에, 2개의 임의의 활성 형태로 존재할 수 있다. 에난티오머들이 상이한 효능 및 선택도로 수용체들에 결합하고, 이들은 상이한 대사성(metabolic fate)을 가질 수 있고 상이한 부작용들을 유발시킬 수 있음이 잘 이해되고 있다. 국제공개특허공보 제WO 9703982호에는 화학식 I의 피페라진의 바람직한 에난티오머가 향상된 5HT1A 결합 친화력 및 생체이용률을 나타냄이 교시되어 있다. 따라서, 이들 단키랄(homochiral) 피페라진을 제조하기 위한, 효과적이고 취급이 용이하며 비싸지 않고 안전한 또다른 방법이 바람직하다.
국제공개특허공보 제WO 9533725호에는, 상응하는 1-아릴-피페라진을 에난티오머적으로 순수한 2-(5-메틸-2,2-디옥시도-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-일)피리딘과의 알킬화함으로써, 몇 가지 화학식 I의 키랄 피페라진을 합성하는 방법이 교시되어 있다.
1,4-이치환된 피페라진을 제조하기 위한 한가지 통상의 접근은, 1급 아민의 비스(2-클로로에틸)아민, 소위 질소 머스타드 가스(mustard gas)를 사용한 비스알킬화를 통한 제조이다. N-치환된 비스(2-클로로에틸)아민이 문헌[참조: Natsuka et al. in J. Med. Chem. 1987, 1779 및 국제공개특허공보 제WO 9424115호]에 따라 선택된 키랄 아민과 축합되고, 문헌[참조: Acta Pol. Pharm. 1999, 56, p.41; CA 131: 157745]에 따르는 천연 아미노산과 축합되어, 화학식 I과 구조적으로 관련이 없는 몇 가지 임의의 활성 피페라진이 제조된다. 그러나, 합성적으로 유용한키랄 질소 머스타드 분자를 제조하는 방법이 필요하다. 문헌[참조: Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1954, 275]에는 비스(2-클로로에틸)아민의 N-비스(2-클로로에틸)아미노아세토니트릴로의 전환에 대해 기재되어 있고, 이와 관련된 논문[참조: Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1957, 487]에는 상응하는 라세믹 N-비스(2-클로로에틸)알라닌의 분할 및 2-[N-비스(2-클로로-에틸)아미노]프로판아미드의 번거로운 분할에 대한 성공하지 못한 시도가 보고되어 있다.
다관능성 키랄 아민은 여러 다단계 과정에 의해 수득될 수 있지만, 반응성 관능 그룹의 직접적인 대체(displacement)에 의해 통상적으로 라세믹 아민이 생성된다.
문헌[참조: Effenberger et al., Angew. Chem. 1983,95[1], 50)]에는 트리플레이트(triflate)가 발덴 반전(Walden inversion)하에 간단한 2급 아민과 반응하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 방법은 (R)-α-아미노산 에스테르와 (S)-α-아미노산 에스테르의 합성에 적용된다. 당해 방법으로 인하여, 입체선택성이 높은, 단일 반응 중의 C(α),N-결합의 비대칭 형성물을 수득할 수 있으며, 당해 방법은 이따금 약간 개질되어 사용된다[참조: Quadri et al., Biorg. & Med. Chem. Letters 2, 1661, 1992; Taylor et al., Tetrahedron Letters 37, 1297, 1996]. 문헌[참조: Hoffman and Hwa-Ok Kim, Tetrahedron Letters 31, 2953, 1990]에서는, 하이드라진과의 반응으로, 트리플레이트가 (4-니트로벤젠)설포닐옥시 에스테르로 대체되었다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조방법을 포함한다.
위의 화학식 Ⅲ에서,
R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 C1-C3알킬 그룹이고,
Ar은 디하이드로벤조디옥시닐 또는 벤조디옥시닐이거나, 할로겐, 메톡시, 할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하는 단계 및 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ar-NH2의 아릴 아민 화합물(여기서, Ar은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 이들 단계는 연속 방식으로 수행되어, 중간체 화합물 Ⅱ의 분리 없이 화합물 Ⅲ이 형성된다.
바람직한 양태에서, 화학식 la의 화합물은 단일 에난티오머, (S) 또는 (R)이며, 이로 인하여 반대의 배열, 즉 (R) 또는 (S)를 갖는, 화학식 Ⅱ의 화합물의 단일 에난티오머가 형성된다. 당해 배열이 유지되면서 화학식 Ⅲ의 화합물의 수소화 환원이 진행되어, 화학식 IV의 중간체 화합물이 형성된다.
추가로, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 IV의 화합물이 반응하여 화학식 V의 중간체 화합물이 형성되는 단계를 포함한다.
X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로(특히, 클로로 및 브로모), 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 p-브로모페닐설포닐옥시이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ, 화학식 V 및 이들의 광학 이성질체로 대표되는 신규한 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 비양성자성 용매 속에서 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물 처리하는 단계; 화학식 Ⅶ의 화합물을 양성자성 산으로 처리하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 형성시키는 단계; 및 화학식 Ⅷ의화합물을 염기의 존재하에 아로일 클로라이드, 아로일 브로마이드 및 무수 아로일로부터 선택된 아로일 화합물로 처리하여, 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 V는 화합물 Ⅶ, 화합물 Ⅷ 및 화합물 Ⅸ의 제조에 사용된다.
위의 반응식 3에서,
M은 알칼리 금속(예: Na, Li, K)이고,
Y는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이다.
위의 화학식 Ⅸ에서,
아릴은 할로겐 원자, 각각 탄소수가 6 이하인 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 니트릴 및 아미도 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C6-C12방향족 그룹이다.
본 발명은 키랄 1,4-이치환된 피페라진에 제조방법 및 당해 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은, 세로토닌 1A 수용체-결합제로 유용한 1,4-이치환된 피페라진의 형성에 대한 중간체로서의 특정한 에난티오머 화합물의 제조방법을 제공한다. 키랄 질소 머스타드 유도체는 1차 반응물로서 제공된다. 당해 방법에 의해 이전에 공지된 반응 단계보다 간단한 반응 단계가 제공된다. 키랄 1,4-이치환된 피페라진의 신규한 합성에 의해, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅸ의 화합물을 위한 저장 안정성이 있는 합성 중간체가 생성된다.
본 발명의 바람직한 양태의 다양한 관점을 반응식 4에 나타낸다.
반응식 4에서, (S)-2-[(메틸설포닐)옥시]프로피오네이트는 구입할 수 있거나, 이러한 락테이트 트리플레이트는 상응하는 알킬 락테이트로부터, 예를 들면, 문헌[참조: Prasad et al., J. Chem. Soc. Perkin TransI, 1991, 3331 and Wang and Xu, Tetrahedron 54, 12597, 1998]에 따르는 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. 비스(2-클로로에틸)아민은 자유 염기로서 이의 염산염으로부터 유리되어 있다.
반응식 4의 제1 단계의 반응은 출발 물질이 용해될 수 있는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에스테르,3급-부틸 메틸 에스테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠 또는 톨루엔 속에서 진행된다. 온도는 중요하지 않으며, 적절하게는 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 빙욕 및 실온 사이다. 온도기 더 높은 경우, 목적하지 않는 제거 공정이 촉진된다. 출발 시간이 18 내지 24시간 이하로 지연되는 것이 불리하지는 않지만, 반응은 일반적으로 4 내지 6시간 동안 진행된다. 상응하는 화학식 Ⅱ의 화합물의 수율은 83% 정도로 높을 수도 있지만, 통상적으로는 50 내지 65%이다. 테트라하이드로푸란이 최적의 용매이지만, 테트라하이드로푸란은, 부분적인 테트라하이드로푸란 중합을 개시시킬 수 있는 트리플릭산 또는 트리플릭산 무수물의 존재에 매우 민감하여, 생성된 젤라틴 모양의 물질은 생성물의 분리를 어렵게 한다.
본 발명의 바람직한 양태는, 화합물 Ⅱ이 클로로벤젠에서 결정질 트리플릭 염으로서 제조되고, 클로로벤젠 중의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민의 알킬화에 사용되어, 화합물 Ⅲ을 형성하는 1단계 방법을 포함한다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 환류 클로로벤젠 중의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민과 약 8 내지 약 18시간에 걸쳐 반응할 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 형성은, 클로로벤젠 용매를 사용하고, 화학식 Ⅱ의 화합물을 당분간 분리할 필요없이 지속시킴으로써, 연속 방식에서 유효할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 아미노에스테르는 자유 염기로서 분리되거나 안정된 염산염으로 변환될 수 있다. 그렇지 않으면, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민이 동일한 조건하에서 화학식 Ⅱ의 화합물의 자유 염기와 축합되어 화학식 Ⅲ의화합물이 수득되고, 중간체 Ⅱ와 중간체 Ⅲ는 둘 다 미정제 상태에서 다음 단계에서 사용된다.
화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성시키는 바람직한 양태에는 반응식 I에 설명한 바와 같은 아미노-벤조디옥신과의 반응이 포함된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 아미노-페닐(여기서,페닐은 할로겐, 메톡시, 할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다)은 아미노-벤조디옥산 대신 사용된다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 중간체는, 환원제를 사용하여 화학식 IV의 알콜로 환원될 수 있다. 반응은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 통상의 방법으로, 예를 들면, 에피머화되지않는 조건하에서 수소화 금속 착물 또는 붕소 환원제를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, 환원은 에스테르 또는 테트라하이드로푸란 중의 환류하에서, 20 내지 40℃에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 수행된다. 라세미 Ⅳ 시료를 참조 시료로 사용하여 키랄 컬럼에서 측정한, 분리된 알콜 Ⅳ의 에난티오머 순도는 98% 이상이다.
본 발명의 추가의 관점에서, 화학식 IV의 화합물의 알콜이 메틸렌 클로라이드 중의 유기염의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리되어 화학식 V의 중간체 화합물이 제조될 수 있다. 또 다른 양태에서, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 알콜 또는 이의 염산염은 환류 클로로포름 중의 티오닐 클로라이드와 가열되어 화학식 V의 화합물의 염산염이 수득된다.
이탈 그룹 X의 특성, 매질의 산도, 농도 또는 용매 극성에 따라, 이들 피페라진은 6-아자-3-아조니아스피로[2,5]옥탄류와의 평형상태에서 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ 및 화학식 Ⅳ의 신규한 화합물을 추가로 포함한다. 이들의 바람직한 양태에는, N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 메틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트; N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 에틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-에틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 메틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-에틸-1-피페라진아세트산 메틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-메틸-1-피페라진에탄올; 및 (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-에틸-1-피페라진에탄올이 포함된다.
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 V는 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 형성할 수 있다. Y는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이다.
아미노피리디닐 관능성(functionality)은 "대체"를 통하여 도입된다. 선행기술에서는 얼마나 심각하게 상기 기술한 부반응이 이러한 대체의 유용성을 저해할 수 있는지가 명확하지 않다. 이는 대부분 특정 알킬화제에 따라 좌우된다. 국제 공개특허공보 제W0 9703982호에서는, 아미노피리딘 Ⅵa가 특별히 규정되지 않은 조건하에서 일반적인 화합물 Va(여기서, X는 이탈 그룹이다)로 처리되어 화합물 Ⅶa가 제공될 수 있다. 본 발명의 개발 과정에서, 우리는 N-알칸올 화합물(즉, 화합물 Ⅵb)의 음이온이 화합물 V(여기서, X는 Cl이다)와 반응하여, 피리디닐 질소 상에서 목적하지 않은 알킬화가 상당량(약 20%) 제공되어, 화합물 X가 형성됨을 주시하였다. 본 발명의 바람직한 양태에서, Y는 알콕시 그룹, 보다 바람직하게는 C1-C6알콕시이다.
본 발명은 N-아릴 피페라진의 실질적인 합성을 제공하며, 여기서, 키랄성(chirality)은 피페라진 환 형성 단계에서 도입되고 2-아미노피리디닐 치환은 대체를 통하여 혼입된다.
본 발명에서 기술한 바와 같은 t-Boc 2-아미노 피리딘(화학식 Ⅵ)의 사용은, 형성된 동족체 부산물의 양을 상당히 억제시키고(7% 미만), 목적하는 화합물 Ⅶ의 비율을 증가시킨다. 상기한 단락에 나타낸 바와 같이, t-Boc 보호 그룹이 용이하게 제거된 다음, 유리된 아민이 아실화될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 걸쳐서, 별도의 설명이 없는 한 "할로겐 및 할로"는 F, Cl 및 Br를 의미하며, "알킬, 알칸, 알칸올 및 알콕시"는 직쇄 알킬 그룹 및 분지된 쇄 알킬 그룹을 둘 다 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 상세히 설명하지만, 당해 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 인지되지 않아야 한다.
실시예 Ⅰ
N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 에틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트
5N 수성 수산화나트륨(3mL) 중의 비스(2-클로로에틸)아민 염산(0.392g; 2.1mmol) 현탁액을 에스테르(2 ×10mL)로 추출하고, 합한 추출물을 최소량의 물과 포화 염수로 세척한다. 당해 에스테르 용액을 황산 마그네슘으로 급속 건조시키고 여과한다. 테트라하이드로푸란(2mL)을 여액에 가하고, 에스테르를 로터베이퍼(rotavapor unit) 유닛에서 감압하에서 가열 없이 주의깊게 제거한다. 잔류물을테트라하이드로푸란(1mL) 중의 에틸(S)-2-[(메틸설포닐)옥시]-프로피오네이트(0.5g; 2mmol) 용액과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤에는 육안으로 보이는 침전이 존재하지 않는다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 남아있는 점성 오일은 에스테르(8mL)에 용해시키고, 약간 탁한 당해 용액은 60분 후에 여과한다. n-헵탄을 적가하여 여액을 처리해서, 결정화를 유도시킨다(여기서, n-헵탄/에스테르의 최종 비는 1:3이다). 결정질 염을 여과하여 수집하고, 이를 소량의 에스테르로 급속히 세척한다. N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 에틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트 0.653g(수율 83.3%)을 수득한다; 융점: 73 내지 74.5℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.35(t,J=7.1Hz,3H), 1.76(d,J=7.2Hz,3H), 3.87(m,2H), 4.00(m,2H), 4.35(q,J=7.1Hz,2H), 4.57(q,J=7.2Hz,1H), 9.02(b,1H).
실시예 Ⅱ
(R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르
클로로벤젠(2mL) 중의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민(0.327g; 2.16mmol) 용액을 클로로벤젠(2mL) 중의 N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 에틸 에스테르(트리플루오로메탄황산 염; 0.850g; 2.16mmol)에 가한다. 교반된 반응 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하여, 휘발성 물질을 로터베이퍼에서 제거하고,반고체 잔류물을 10% 중탄산나트륨(15mL) 및 에스테르 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 뒤 여과한다. TLC(클로로포름)를 통해 산규한 생성물, (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1- 피페라진아세트산 에틸 에스테르의 형성을 확인한다(RF0.15). 1N 에스테르성 HCl의 첨가에 있어서, (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르를 이의 염산염으로 전환시키고, 이를 여과하여 수집한다[0.615g(80%), 융점: 168 내지 171℃]. 당해 염은 에탄올-에스테르 또는 아세톤-에스테르로부터 재결정화될 수 있다;1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.25(t,J=7.1Hz,3H), 1.58(d,J=7.2Hz,3H), 3.16(m,2H), 3.36(m,2H), 4.23(m,4H), 4.26-4.38(m,3H), 4.48(b,4H), 6.52(d,J=7.9Hz,1H), 6.57(d,J=8Hz,1H), 6.76(t,J=8Hz,1H), 11.3(b,< 1H).
실시예 Ⅲ
(R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-메틸-1-피페라진에탄올
실시예 Ⅱ에서 제조한 염산염(1.07g; 3mmol)을 5% 수성 중탄산나트륨(6mL)에 현탁시키고 에스테르로 추출한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 급속 건조시키고 여과한다. 여액을 수소화 리튬 알루미늄(0.34g; 9eq)의 교반된 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 온화한 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이는 물(1mL) 및 0.5N 염산(7mL)으로 분해된다. 수성층을 분리하고, 10% 중탄산나트륨으로 염기화시키고 에스테르로 재추출한다. 당해 합한 추출물을 소량의 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 뒤, 여과하고 및 증발시킨다. 유성 생성물(0.69g; 수율 82%)을 정치킨 상태에서 천천히 결정화시켜, 생성물이 n-부탄올/n-헵탄으로부터 재결정될 수 있다; 융점: 92℃; 에난티오머 순도 98%;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.03(d,J=7Hz,3H), 2.74(m,2H), 2.97(m,3H), 3.14(m,4H), 3.42(t,J=11Hz,1H), 3.57(dd,J=11Hz,J1=5Hz,1H), 4.35(sym m,4H), 6.53(d,J=7.9Hz,1H), 6.61(d,J=7.9Hz,1H), 6.75(t,J=7.9Hz,1H)
실시예 IV
(R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르
비스(2-클로로에틸)아민의 염산염을 실시예 I에서 사용된 방식과 유사한 방식으로 5N 수성수산화나트륨 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킴으로써, 비스(2-클로로에틸)아민의 자유 염기를 유리시킨다. 분리된 비스(2-클로로-에틸)아민(0.94g; 6.56mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반된 클로로벤젠(10mL) 중의 (S)-2-[(메틸설포닐)옥시] 프로피오네이트(0.82g; 3.28mmol) 용액에 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하고, 고형 침전을 여과하여 제거하고 적은 용적의 클로로벤젠으로 세척한다. 여액을 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민(0.46g; 3mmol) 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 생성물을 5% 수성 중탄산나트륨(20mL)으로 염기화시키고, 에스테르(50mL)로 2회 추출한다. 당해 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 뒤 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 당해 성성물은 직접 환원되거나 클로로포름중의 실리카 겔의 플러그(plug)를 통과하여, 화합물 Ⅲ(0.49g; 총 수율 50%)을 수득할 수 있다. 당해 물질은 실시예 Ⅱ에 기술한 물질과 동일하다.
실시예 V
(R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-메틸-1-피페라진에탄올
실시예 Ⅳ에 기술한 바와 같이, 비스(2-클로로에틸)아민(28.4g; 0.2mol)의 자유 염기를 이의 염산염으로부터 유리시키고, 이를 클로로벤젠(150mL) 중의 (S)-2-[(메틸설포닐)옥시] 프로피오네이트(20g; 0.08mol) 용액과 혼합한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 생성된 농축 술러리를 물(100mL)과 10% 중탄산나트륨(100mL)으로 세척한다. 유기상을 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민(9.6g; 0.064mol)이 함유된 플라스크에 옮겨담고, 반응 혼합물을 교반시키면서 18시간 동안 환류시킨다. 소량의 황색 침전이 나타난다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 중탄산나트륨(55mL)으로 1시간 동안 휘젓는다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고 테트라하이드로푸란(50mL) 중의 교반된 수소화 리튬 알루미늄(9.1g; 0.24mol) 현택액에 적가한다. 혼합물을 90분 동안 40℃로 가열한 다음 이를 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200mL)를 적가하여 이를 분해시킨다. 생성물을 2N 염산(500mL)으로 추출하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트(150mL)로 3회 세척한 뒤, 이를 10N 수산화나트륨으로 염기화시켜, 생성물을 에틸 아세테이트(2 ×200mL)로 재추출시킨다. 당해 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔류 오일을 정치시킨 상태에서 결정화시키고, TLC 분석(에틸 아세테이트:헥산=3:2)에서 실시예 Ⅲ의 알콜로 코-스폿(co-spot)한다. 분광 데이터 및 에난티오머 순도는 실시예 Ⅲ에 나타난 수치와 동일하다. 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민을 기준으로 한 총 수율은 9.1g(51%)이다.
실시예 Ⅵ
6-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-메틸-6-아자-3-아조니아스피로[2,5]옥탄 클로라이드
메틸렌 클로라이드(15mL) 중의 실시예 Ⅲ에 따라 제조된 알콜 용액(0.5 g: 1.8mmol)을 트리에틸아민(0.2g; 1.98mmol)로 처리한다. 혼합물을 빙욕에서 교반시키고 메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.24g; 2.1mmol) 용액을 적가한다. 20분 후에 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 생성된 용액을 소량의 물, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수의 순서로 차례로 세척한 뒤, 황산 마그네슘에서 건조시키고 여과시킨다. 휘발성 물질을 로터베이퍼에서 제거하여 유성 생성물(0.5g)을 수득한다;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.55(d,J=7.2Hz,3H), 2.54(dd,J=15Hz,J1=7.5Hz,1H), 2.64-2.81(m,5H), 3.11(m,4H), 4.11(sym m,1H), 4.27(m,4H), 6.52(d,J=7.8Hz,1H), 6.57(d,J=8Hz,1H), 6.76(t,J=7.8Hz,1H)
실시예 Ⅶ
(R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-(2-클로로-1-메틸에틸)피페라진
메틸렌 클로라이드(5mL) 중의 실시예 Ⅲ에 따라 제조된 알콜 용액(0.3 g: 1.08mmol)을 에스테르성 HCl로 산성화시키고, 생성된 용액을 증발시킨 뒤, 반결정질 잔류물을 에스테르로 분쇄한다. 경사여과한 뒤, 당해 물질을 아세토니트릴-에스테르(융점: 207 내지 210℃)로부터 결정화시킨다. 당해 염(0.35g)을 클로로포름(6mL)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(0.2g)를 가한 뒤, 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거한 뒤, 잔류물을 톨루엔으로 스트리핑한 다음 건조시킨다. TLC(에틸 아세테이트:헥산=3:2)를 통하여 알콜 출발 물질이 존재하지 않음을 알 수 있다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.56(d,J=7Hz,3H), 3.45(m,6H), 4.64(m,2H), 4.75(m,1H); 스팩트럼에도 아지리디늄류의 존재가 나타나 있다. 생성물은 2-(3급-부톡시카보닐-아미노) 피리딘의 알킬화에 직접 사용할 수 있다.
본원에 기술되지 않은 본 발명의 변형태가, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 다수 발생할 수 있다. 본 발명은 본원에 설명되고 기술된 양태에 제한되지 않으나, 청구의 범위 및 이에 상응하는 것의 범주 내에 존재하는 모든 내용을 포함한다.

Claims (15)

  1. 반응식 1에 따라 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성하는 단계 및 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ar-NH2의 아릴 아민 화합물(여기서, Ar은 다음에 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅲ의 화합물의 입체선택적 제조방법.
    반응식 1
    화학식 Ⅲ
    위의 화학식 Ⅲ에서,
    R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 C1-C3알킬 그룹이고,
    Ar은 디하이드로벤조디옥시닐 또는 벤조디옥시닐이거나, 할로겐, 메톡시, 할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물의 분리 없이 연속 방식으로 수행되는, 입체선택적 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 상당히 순수한 S-에난티오머인, 입체선택적 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 상당히 순수한 R-에난티오머인, 입체선택적 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 환원으로 화학식 Ⅳ의 화합물이 형성됨을 추가로 포함하는, 입체선택적 제조방법.
    화학식 Ⅳ
    위의 화학식 Ⅳ에서,
    Ar과 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물로 전환시킴을 추가로 포함하는, 입체선택적 제조방법.
    화학식 Ⅴ
    위의 화학식 Ⅴ에서,
    X는 브롬, 염소, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 p-브로모페닐설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적합한 이탈 그룹이고,
    Ar과 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 반응식 3에 따라 비양성자성 용매 속에서 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물의 화합물과 반응시키는 단계 및 화학식 Ⅶ의 화합물을 양성자성 산으로 처리하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물로 전환시킴을 추가로 포함하는, 입체선택적 제조방법.
    반응식 3
    위의 반응식 3에서,
    M은 알칼리 금속이고,
    Y는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이다.
    화학식 Ⅷ
    위의 화학식 Ⅷ에서,
    Ar과 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 염기의 존재하에 아로일 클로라이드, 아로일 브로마이드 및 무수 아로일로부터 선택된 아로일 화합물로 처리하여 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성함으로써, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅹ의 화합물로 전환시킴을 추가로 포함하는, 입체선택적 제조방법.
    화학식 Ⅸ
    위의 화학식 Ⅸ에서,
    아릴은 할로겐 원자, 각각 탄소수가 6 이하인 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 니트릴 및 아미도 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C6-C12방향족 그룹이다.
  9. 화학식 Ⅱ의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 C1-C3의 저급 알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 염이인, 화학식 Ⅱ의 화합물.
  11. 화학식 Ⅲ의 화합물 및 이의 광학 이성질체.
    화학식 Ⅲ
    위의 화학식 Ⅲ에서,
    R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 C1-C3의 저급 알킬이고,
    Ar은 디하이드로벤조디옥시닐 또는 벤조디옥시닐이거나, 할로겐, 메톡시, 할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
  12. 제11항에 있어서, Ar이 2,3-디하이드로벤조디옥신-5-일인, 화학식 Ⅲ의 화합물.
  13. 화학식 Ⅳ의 화합물 및 이의 광학 이성질체.
    화학식 Ⅳ
    위의 화학식 Ⅳ에서,
    Ar은 디하이드로벤조디옥시닐 또는 벤조디옥시닐이거나, 할로겐, 메톡시, 할로메틸, 디할로메틸 및 트리할로메틸로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
  14. 제13항에 있어서, Ar이 2,3-디하이드로벤조디옥신-5-일인, 화학식 Ⅳ의 화합물.
  15. N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 메틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트; N,N-비스(2-클로로에틸)-(R)-알라닌 에틸 에스테르, 트리플루오로메탄설포네이트; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-에틸-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-메틸-1-피페라진아세트산 메틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-α-에틸-1-피페라진아세트산 메틸 에스테르; (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-메틸-1-피페라진에탄올; 및 (R)-4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-β-에틸-1-피페라진에탄올 및 이들의 광학 이성질체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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