CZ2010996A3

CZ2010996A3 - Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových

Info

Publication number: CZ2010996A3
Application number: CZ20100996A
Authority: CZ
Inventors: Vlasáková@Ružena; Hájícek@Josef; Zezula@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2012-04-11
Also published as: CZ303116B6

Abstract

O-substituované kyseliny (2R, 3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenové obecného vzorce I, v nemž R znací skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, pricemž kyseliny jsou opticky cisté, opticky obohacené, prípadne racemické. Slouceniny obecného vzorce I jsou nové a predstavují duležité intermediáty v syntéze tapentadolu. Dalším rešením je zpusob výroby O-substituovaných kyselin, pricemž se cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III, v nemž R má shora uvedený význam, ve stupni A presmykují pomocí silných basí na racemické kyseliny obecného vzorce (.+-.)-I a vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (.+-.)-I, v nemž R má shora uvedený význam, ve stupni B se opticky štepí pomocí krystalizace soli slouceniny (.+-.)-I s chirální basí ve vhodných rozpouštedlech vybraných ze skupiny C1 až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethylether, tert-butylmethylether, ethyl-acetát, dichlormethan a voda, nebo jejich smesi.

Description

(57) Anotace:

O-substituované kyseliny (2R, 3R)-3-(3-hydnoxyfenyl)-2methyl-4-pentenové obecného vzorce I, v němž R značí skupinu alkyl ovou s I až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyiovou, 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž kyseliny jsou opticky čisté, opticky obohacené, případné racemické. Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a představují důležité intermediáty v syntéze tapentadolu. Dalším řešením je způsob výroby O-substituovaných kyselin, přičemž se cinnamylpropanoáty obecného vzorce IΠ, v němž R má shora uvedený význam, ve stupni A přesmykují pomoci silných basí na racemické kyseliny obecného vzorce (±)4 a vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (±H, v němž R má shora uvedený význam, ve stupni B se opticky Štěpí pomocí krystalizace soli sloučeniny (±)-I s chirální basí ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny Cl až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethyl ether, tert-butylmethylether, ethyl -acctái, dichlormethan a voda, nebo jejich směsi.

Způsob výroby O-substituovaných kyselin (27t3-R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-niethyl-4pentenových

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby O-substituovaných kyselin (25,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)2-methyM-pentenových obecného vzorce I<

ROOOH (I).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a představují důležité intermediáty v syntéze tapentadolu.

Dosavadní stav techniky

Tapentadol (řX chemicky (27?,35)-A^r^V-dimethyL3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylamin, působí jako agonista μ-opíoidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (27?,37?)-enantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.

Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 28čjÍ41; Gruenenthal GmbH) se tapentadol vyrábí z (25,35)-1 -dimethylamino-3~(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-oIu^(A), který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu na l-dimethylamino-2-methyl-3-pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (2J?,3R)-stereoisomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina* A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBHVZnCh, převádí na (2Á,35)-iV,N-dimethyl-3-(3-methoxyfenyl)-2methylpentylaminu‘(B), který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Postup je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoisomerů na chirální koloně.

Podle procesního patentu WO (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)·

A převádí působením kyselých činidel, jako např. konc. kyseliny chlorovodíkové, na alken* B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (25,37?)-C, doprovázeného (25,35)-C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoisomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.

Obdobný postup, tj. kyselá dehydratace i A a následná hydrogenace alkenu^f B, je V Y nárokována rovněž ve WO 2005/000788 a WO 2007/051)576 (Gruenenthal GmbH).

Tentýž terciární amin C se alternativně vyrábí podle WO 2008/12j047^(Gruenenthal GmbH) tak, že se l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-rnethyl-l-propanon' (D), získaný Mannichovou reakcí z 3'-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (RJ?)-dibenzoylvinné, a jeho (5)-enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (25,35)stereoisomeru sloučeniny^A jako převažujícího stereoisomeru. Dalším postupem, ^obdobně jak uvedeno výše, se sloučenina^Á kysele dehydratuje a následnou hydrogenací alkenu^B se získá převážně amin (22?,3/ř)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích postupů.

Úvodní kroky dalšího postupu podle WO 2008/012(283 (Janssen Pharmaceutica) jsou obdobné jako u předchozího postupu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2Λ,35)-Α. Nárokovaná deoxygenace se provádí postupem, při němž se nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu O-trifluoracetylace a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2/?,3Á)-C s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.

Tatáž deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátů je nárokována rovněž ve WO 2008/012 6 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin

fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokuje se rovněž odchránění, případně tvorba solí. Nevýhodou obou postupů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je výroba opticky čistých nebo obohacených O-substituovaných kyselin (2R,3/í)-3-(3’hydroxyfenyl)-2- methyl-4-pentenových obecného vzorce

R

OOH (I) v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, klíčových intermediátů v syntéze tapentadolu, která je založena na diastereoselektivním skeletálním presmyku enolátů cinnamyl-propanoátů obecného vzorce IIIv

Detailní popis vynálezu

Ο-Substituované kyseliny (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-/methyl-4-pentenové obecného > s vzorce 1 jsou nové sloučeniny představující klíčové íntermediáty v syntéze čistého tapentadolu. Toto tvrzení je založeno na experimentálním zjištění, že kyseliny obecného vzorce I jsou dostupné vysoce diastereoselektivním procesem, na který navazuje optické štěpení během nějž dojde i k díastereoisomemímu dočištění.

Způsob výroby O-substituovaných kyselin (22?,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-ýmethyl-4- pentenových, opticky čistých nebo opticky obohacených, obecného vzorce I,

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc^butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž že se O-chráněné cinnamylalkoholy obecného vzorce II,

(U);

v němž R značí totéž co nahoře,

a) propionylují pomocí propionylačních činidel bez rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátorů na sloučeniny obecného vzorce III,

b) získané cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III<

(III).

τ » t v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc;-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se přesmykují pomocí silných basí na racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I

c) a nakonec se vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (±)-L

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc_rbutylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky štěpí krystalizací soli sloučeniny (±)-I s chirální baž ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny Cl až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethylether,b tert-butylmethylether, ethyl/acetát, dichlormethan a voda, nebo jejich směsi.

Způsob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2- methyl-4-pentenových obecného vzorce I, opticky čistých nebo opticky obohacených, zahrnuje následující stupně:

1) Propionylaci O-chráněných cinnamylalkoholů obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí pomocí propionylačních činidel, jako je propionanhydrid nebo propionylchlorid. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátorů, jako jsou l X

Lewisovské base nebo Lewisovské kyseliny, např. dimethylaminopyridin, tributylfosfin, chloristan lithný, triflát trimethylsilylnatý, skanditý nebo inditý, nebo tetrabrommethan. Propionylace se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou dichlormethan, chloroform, toluen, nebo za solvent-free podmínek v rozmezí teplot 10 až 100 °C.

Výhodně se proces realizuje zahříváním alkoholů obecného vzorce II, v němž R má shora uvedený význam, s propionanhydridem bez rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalytického tetrabrommethanu, na teplotu 30 až 100 °C. Podle jiného výhodného způsobu provedení se provádí acylace alkoholů obecného vzorce II působením propionylchloridu v inertních rozpouštědlech.

2) Klíčovým stupněm celého procesu je přesmyk cinnamyl-propanátů obecného vzorce III, v němž R značí skupinu aikylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce III enolisují působením silné base typu amidů kovů v přítomnosti terciárního aminu za nízkých teplot, a potom během ohřátí na vyšší teploty generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané (±)kyseliny obecného vzorce I. Enolizace se provádí pomocí přebytku jak amidu kovu, např. lithium-hexamethyldisilazidu nebo lithium-diisopropylamidu, tak i terciárního aminu, např. triethylaminu, v množství minimálně 2 ekvivalentů, výhodně 2,5 až 3 ekvivalentů v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při -60 až -70 °C. K přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu.

Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoisomer s relativní konfigurací ukázanou ve vzorci I s vysokou selektivitou. Diastereoselektivita přesmyku je jen málo ovlivněna teplotou při metalaci, a tímto postupem se získá sloučenina vzorce I s poměrem diastereoisomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1. Teplota, při níž se provádí enolisace, je však zásadně důležitá pro dosažení vysokého chemického výtěžku. Tak např. při provádění enolizace a přesmyku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R je benzyl, při -70 až -75 °C se získá surová racemická kyselina obecného vzorce I, kde R je benzyl (vzorec Ia)

ve výtěžku min. 95 % (poměr erythro : threo 31 : 1), při enolizaci při -50 °C je chemický výtěžek 72 % {erythro : threo 33 : 1), zatímco při teplotě -35 °C výtěžek klesne k 50 % (erythro : threo 25 : 1).

Velká výhoda chránících skupin R tkví v tom, že vyrobené (2/?,3J?)-kyseliny obecného vzorce I jsou vesměs krystalické látky. To se týká zvláště kyselin, v nichž R je skupina fenylmethylová, substituovaná nebo nesubstituovaná na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4methoxybenzyl, skupina benzhydrylová nebo tritylová. Například racemická kyselina obecného 17/ vzorce I, kde R je benzylová skupina (vzorec Ia) je dobře krystalující látka s t.t = 98,5*102,5 °C , která se připraví v surovém stavu s diastereoisomemí čistotou erythro : threo 30 : l až 35 : 1. Krystalizací surové kyseliny Ia z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terc^butylmethyletherem , se pak připraví produkt s diastereoisomemí čistotou vyšší než erythro : threo 99:1 ve vysokém výtěžku více než 85 %.

Toto čištění je možno z praktických důvodů (ekonomika procesu) vynechat ve všech případech, kdy je cílem získání opticky aktivních produktů obecného vzorce I, jak je osvětleno v následujícím stupni.

V případě kyselin, v nichž je R skupina alkylová, např. methylová nebo ethylová je diastereoselektivita procesu zachována, např. při teplotě -65 °C vznikne surová kyselina Ib (obecný vzorec I: R = methyl (Me)) s diastereoisomemí Čistotou erythro : threo 32:1 ve výtěžku 78 %.

Olejovitá forma těchto produktů není na závadu, jelikož případné diastereoisomemí dočištění se zrealizuje současně s následným optickým štěpením.

Meamethyl

Stupeň C. Vyrobené racemické Ο-substituované kyseliny (2J?5,37?S)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenové obecného vzorce I, v němž R značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se opticky štěpí pomocí babických štěpících činidel, jako je 1-fenylethylamin nebo l-(4-nitrofenyl)-2- amino-l,3-propandiol. Proces se realizuje ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc\-butanol, jako jsou ketony, např. aceton nebo methylethylketon, nebo ethyl^cetát, nebo dichlormethan, nebo jejich směsi. Mohou se používat rovněž směsi uvedených rozpouštědel s ethery, např. diethylether nebo tercbutylmethylether. Výhodně se štěpení provádí ve směsích uvedených rozpouštědel s vodou. Během štěpení dojde zároveň k efektivnímu diastereosektivnímu vyčištění kyselin obecného vzorce I. Proto je možno v tomto stupni bez problémů používat surové racemické kyseliny ze stupně 2.

Isolovaná sůl se shora uvedenými babickými štěpícími činidly se opticky Čistí re krystal i sací z uvedených rozpouštědel nebo jejich směsí. Efektivitu postupu ilustrují údaje v následující tabulce (pro R^ benzyl).

	R,R: S.S	[<x]_D(c=2,MeOH)	t.t (°C)	výtěžek na racemát (%)
Surová sůl	93,3 : 6,7	48,8	138-144	45
1. krystalizace	99,5 :0,5	59,5	144-149	36

Výrazného čisticího efektu lze dosáhnout také tím, že se isolovaná sůl vymíchá s vhodným rozpouštědlem, jako je dichlormethan nebo tert-butylmethylether. Např. vymícháním i «/ soli v dichlormethanu se zvýší obsah R.R enantiomeru ve směsi z 93,6j% na 98,7^>.

Nakonec z rozštěpené soli se izoluje kyselina obecného vzorce I standartními postupy, např. okyselením a následujícím odsátím (v případě pevné kyseliny), nebo běžnou extrakcí v ostatních případech.

Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu racemických O~ -substituovaných kyselin (2£S,3??S)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-/methyl-4-pentenových obecného vzorce (±)-^

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc^-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž cinnamyl-propionáty obecného vzorce ΙΠ>_

v němž R má shora uvedený význam, se presmykují pomocí silných baž.

Způsob výroby (±)-kyse!in obecného vzorce I, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc,-butylová, nebo skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např.

* benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce lil, v němž R má shora uvedený význam, enolisují působením silné bafe typu amidů kovů v přítomnosti terciárního aminu za nízkých teplot, a potom během ohřátí na vyšší teploty generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané racemické kyseliny obecného vzorce I. Enolizace se provádí pomocí přebytku jak amidu kovu, např. lithiumhexamethyldisilazidu nebo lithium-diisopropylamidu, tak i terciárního aminu, např. triethylaminu, v množství minimálně 2 ekvivalentů, výhodně 2,5 až 3 ekvivalentů v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při -60 až -70 °C. K přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoisomer s vysokou selektivitou. Tímto postupem se získají sloučeniny obecného vzorce (±)-I s poměrem diastereoisomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1.

Velmi výhodné je využít jako chránící skupinu R skupinu benzylovou, neboť racemická kyselina Ia (obecný vzorec I: R = benzyl) je krystalická látka, která se připraví s diastereoisomemí čistotou erythro : threo 30:1 až 35 : 1. Krystalizací surové kyseliny Ia (R - benzyl) z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terc^butylmethyletherem , se pak připraví produkt s diastereoisomemí čistotou vyšší než erythro : threo 99 : 1 ve vysokém výtěžku více než 85|%.

Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu O-substituovaných kyselin (2R,3R)-31

- (3-hydroxyfenyl)-2- /methyl-4-pentenových, opticky čistých nebo opticky obohacených, obecného vzorce U

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc₍-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž se racemické O-substituované kyseliny (27řS,3RS)-3-(3-hydroxyfenyl)-2- methyl-4-pentenové obecného vzorce (±)-U

((±)-D v němž R značí skupinu alkyíovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terč<butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky štěpí pomocí babických štěpících činidel.

Vyrobené racemické (9-substituované kyseliny (2RS,3RS)-3-(3-hydroxyfenyl)-2- methyl-

4-pentenové obecného vzorce (±)-I, v němž R značí skupinu alkyíovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc_rbutylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se opticky štěpí pomocí babických štěpících činidel, jako je opticky aktivní 1-fenylethylamin nebo l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propandiol. Způsob se provádí v organických rozpouštědlech, používají se např. nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc^-butanol, dále se používají ketony, např. aceton nebo methylethylketon, nebo ethyl^acetát, nebo jejich směsi. Mohou se používat rovněž směsi uvedených rozpouštědel s ethery, např. diethylether nebo tercbutylmethylether. Výhodně se štěpení provádí ve směsích uvedených rozpouštědel s vodou, přičemž dojde zároveň k diastereosektivnímu vyčištění.

Isolovaná sůl se shora uvedenými babickými Štěpícími činidly se opticky čistí rekrystalisací z uvedených rozpouštědel nebo jejich směsí. Výhodně se může provádět tak, že se isolovaná sůl vymíchá s chlorovaným uhlovodíkem, jako je např. dichlormethan.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení

Příklad 1

a) Příprava kyseliny (2RS,3RS)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové (obecný vzorec (±)1: R = CH₂Ph)

K0,95lM roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v toluenu (800 ml; 0,76 mol, 2,6 ekv.), vychlazenému na - 65°C, se pod N₂ přidá 120 ml triethylaminu (2,9 ekv.) a potom se během 45 min přikapává roztok 85,0 g (0,29 mol) (2£)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propionátu (obecný vzorec III: R - CH₂Ph) v 510 ml toluenu. Směs se míchá 2,5 h při teplotě - 65 °C a pak se nechá samovolně ohřát (během cca 3 h) na lab. teplotu. Reakční směs se nalije do 1270 ml 5% hydroxidu sodného (dojde k samovolnému ohřátí směsi na cca 30 °C), míchá se 10 min, a naředí se 200 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE) a 200 ml vody. Vodná fáze se oddělí, třepe se s lx 150 ml MTBE, ochladí se v ledové lázni a acidifikuje se prikapáním 95 ml konc. kyseliny chlorovodíkové (pH - 1-2). Produkt se extrahuje lx 500 ml a 2x 250 ml MTBE. Spojené organické výtřepy se suší Na₂SO4, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt obecného vzorce (±)-I (R - CH₂Ph) ve výtěžku 94 % (79,85 g) jako pevný lehce

AX* nažloutlý odparek s t.t. 95 * 101 °C. Poměr diastereoisomerů erythro.threo 30:1.

Produkt se diastereoisomemě dočistí krystalizací ze směsi hexan:MTBE (1:1), získá se 90 % AX” (70,76 g) bílých krystalů s t.t.= 98,5*102,5 °C. Poměr diastereoisomerů erythro:threo >99:1.

Surový produkt lze získat také přímým odsátím z acidifikované vodné fáze -vymícháním v ledové lázni vyloučený olej ztuhne. Takto se získá 91 % produktu s t.t.= 93 až 100,5 °C a poměrem diastereoisomerů erythro.threo 35:1.

b) Optické štěpení kyseliny (27?S,37?S)-3-(3-benzyloxyfenyi)-2-methylpent-4-enové (obecný vzorec (±)-I: R = CH₂Ph)

K roztoku racemické kyseliny 72,94 g (0,25 mol) v ethanolu (1760 ml) se přidá při teplotě 40 °C 33 ml (1 ekviv.) (R)-l-fenylethylaminu během 5 min. Ke směsi, z níž se vylučují krystaly, se přidá hexan nebo heptan (440 ml; poměr ethanol/hexan 4:1). Potom se reakční směs zahřeje k varu, udržuje při téže teplotě 15 min, a ponechá chladnout na laboratorní teplotu přes noc. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se směsí etanol/hexan (100 ml) a suší se ve vakuové sušárně při t=50fC. Získá se 46,33 g (45%) soli s t.t.= 138«144^C, [a]o- +48,8 (c= 2,MeOH), (2R,3R: 2S,3S) = 93,3:6,7.

Získaná sůl (45,58 g) se opět krystaluje ze směsi etanol/hexan (1400 ml) stejným způsobem jako výše. Získá se 37,42 g (36%) soli st.t.~ 143,5*149rC, [oc]d- +59,5 (c= 2; MeOH), (2R,3R : 2S,3S) = 99,5:0,5.

c) Uvolnění kyseliny (2R,3R)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce I (R = CH₂Ph) ze soli s (Tř)-l-fenylethylaminem

Sůl kyseliny (2R,32?)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce I (R = CH₂Ph) s (A)-l-fenylethylammem (37,04 g, 89 mmol) se suspenduje do 740 ml methyl-tercbutyletheru (MTBE), a za míchání se přikape 110 mi 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 50 ml

MTBE. Spojené organické podíly se suší NajSCKu zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 26,43 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce I (R = CHiPh); ve formě nažloutlého oleje, [a]_D= + 65/(c= 2, MeOH), (2R,3R : 2S,3S = 99,5:0,5).

¹H-NMR (CDCb) <5 1.22 (3H,d, J=7.0 Hz), 2,84 (lH,dq, J=7.0, 9,3 Hz), 3.51 (1H, t, J=9.3 Hz), 5.03 (2H,s), 5,06-5.16 (2H,m), 5,89 (1H, dt, J=9,3, 19.4 Hz), 6,80-6,83 (3H, m), 7,16-7.42 (6H,m).

Přiklad 2

a) Příprava kyseliny (2/?S,37?Ó)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpent-4-enové (obecný vzorec (±)-1: R - Me)

Ke 342 ml 1|M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu se pod N2 přidá 48 ml (2,6 ekv.) triethylaminu a 130 ml toluenu, a po vychlazení na -60 °C se během 20 min přikape roztok 28,51 g (130 mmol) (2£)-3-(3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propanoátu (obecný vzorec ΠΙ: R - Me) v 50 ml toluenu. Směs se míchá 2,5 h za chlazení na -60 °C, a pak se nechá samovolně ohřát (cca 3 h) na laboratorní teplotu. Reakční směs se nalije do 570 ml 5% hydroxidu sodného, míchá se 10 min, a fáze se oddělí. Vodná fáze se vytřepe 2x 100 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE), ochladí ledovou lázní a acidifikuje přikapáním 95 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje 2x 150 ml MTBE. Spojené výtřepy se suší Na2SO4, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt obecného vzorce III: R - Me) ve formě žlutého oleje. Výtěžek 19,24 g (67 %), poměr diastereoisomerů erythrodhreo >20 : 1.

b) Optické štěpení kyseliny (27?S,37?5)-3-(3-methoxyphenyl)-2-inethylpent-4-enové (obecný vzorec (±)-I: R - Me)

K roztoku 19,21 g (87 mmol) racemické kyseliny (±)-I (R = Me) v 160 ml ethanolu se během 5 min přikape 11,9 ml (R)-l-fenylethylaminu. Produkt se vylučuje již během míchání. Směs se naredí 100 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE) (nebo diethyletheru) a nechá se stát 2 h pří 10 °C, Sůl se odsaje, promyje se směsí ethanolu/ methyl-terc-butyletheru (MTBE) (nebo diethyletheru) (30 ml), a suší se na vzduchu do konstantní hmotnosti. Získá se 14,82 g (50 %) soli, (2R,3R : 2S,3S) = 93:7.

Sůl (14,82 g) se rozpustí v 75 ml vroucího ethanolu, a ponechá se chladnout na lab. teplotu. Suspense se naředí MTBE nebo diethyletherem a zpracuje se jak uvedeno výše. Po dalších dvou rekrystalizacích se získá 28 % soli s optickou čistotou >99 %, t.t.= I36*148^CC, [a]_D = +66,6 (c= 2, MeOH), (2R.3R : 2S,3S = 99,4:0,6).

: « ι

c) Uvolněni kyseliny (2/?,37?)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce I (R - Me) ze soli s (7?)-l-fenylethylaminem

7,33 g (21 mmol) soli kyseliny (2J?,3/ř)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce I (R = Me) s (Tí)-l-fenylethylaminem (5,05 g, 12,1 mmol) se suspenduje v 70 ml ethylýhcetátu (AcOEt), za míchání se prikape 25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, a směs se míchá 15 min za laboratorní teploty. Vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 20 mi AcOEt. Spojené organické podíly se suší Na₂SO4, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 4,8 g (100 %) opticky čisté (2/?,3/ř)-kyseliny obecného vzorce I (R = Me) jako téměř bezbarvý olej.

'H-NMR(CDC13)č 1.21 (3H, d, J=7.0 Hz), 2,83 (1H, dq, >7,0, 9,3 Hz), 3,50 (1H, t, >9,3 Hz), 3,77 (3H, s), 5,08-5,16 (2H, m), 5,90 (1H, dt, >9,8, 16,9 Hz).

Příklad 3

Příprava (2£)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propionátu (obecný vzorec III: R = CH₂Ph)

K 83,06 g (0,346 mol) (2E)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-olu (obecný vzorec II: R = CH₂Ph), předehřátému pod Ar v lázni 62 °C se přidá propionanhydrid (49,2 ml, 0,384 mol), a po 10 min se přidá tetrabrommethan (5,74 g, 5 'mol%). Během 20 min míchání vznikne homogenní roztok, který se zahřívá v lázni 62 °C 10 h. Směs se ochladí, naředí se toluenem (420 ml) a promyje se 20% roztokem potaše (200 ml +27 g potaše pevné). Oddělená organická fáze se potom 3 min třepe s 1N hydroxidem sodným (200 ml), promyje se vodou (100 ml) a solankou (75 ml), a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt, který se rozmíchá s hexanem nebo petroletherem (125 ml), a případně se naočkuje. Po 3 h se krystaly odsají a promyjí se tímtéž rozpouštědlem (75 ml) a volně se usuší. Získá se 98,04 g (95,7 %) esteru, t.t. - 61,6 až 62,8 °C.

'H-NMR (CDCh) δ 1,17 (3H, t, >7,6 Hz), 2,38 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,73 (2H, d, >6,4 Hz), 5,07 (2H, s), 6,27 (lH,dt, J=6,4, 15,9 Hz), 6,32 (lH,d, >15,9 Hz), 6.89 (1H, dd, >2,5, 8,3 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7.20-7,39 (6H, m).

Příklad 4

Příprava (2£)-3-(3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propanoátu (obecný vzorec III: R = Me)

Ke směsi 29,3 g (0,24 mol) (2£)-3-(3-methoxyfenyl) prop-2-en-l-olu (obecný vzorec II: R - Me) a 26 ml (0,264 mol, 1,1 ekv.) propionanhydridu se přidá tetrabrommethan 2,99 g (5 mol %), a vzniklý roztok se zahřívá v lázni 60 °C celkem 10 h. Reakční směs se rozdělí mezi

200 ml vody a 200 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE) a oddělená vodná fáze se vytřepe ještě 2x 50 ml MTBE. Spojené organické podíly se promyjí 50 ml IM hydroxidu sodného a 50 ml solanky, vysuší se Na₂SO₄ a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se vakuově předestiluje: t.v. =138 až 142 °C/200 Pa, výtěžek 28,6 g (81 %).

'H-NMR(CDCl_})<y 1.17 (3H, t, >7.6 Hz), 2.38 (2H, q, >7,6 Hz), 3,.81 (3H, s), 4.74 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.28 (1H, dt, J=6,4, 15.9 Hz), 6,22 (1H, d, >15,9 Hz), 6.82 (1H, dd, >3,4, 7,9 Hz), 7.23( 1H, t, >7.9 Hz).

Příklad 5

Příprava (2£)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-olu (obecný vzorec II: R = CH₂Ph)

Roztok 103,1 g (0,365 mol) ethyl-3'-(benzyloxy)-£-cinnamátu v suchém toluenu (730 mi) se v atmosféře argonu vychladí ledovou lázní (led + sůl) na -10 °C, a potom se přikape 1M roztok diisobutylalanu v toluenu během 50 min (teplota v rozmezí -5 až 0 °C). Žlutavý roztok se míchá při cca -3 °C 2,5 h, zkontroluje se průběh reakce pomocí TLC, odstaví se chlazení a dále se pomalu míchá přes noc.

Reakční směs vychlazená ledovou lázní na 5 °C se přidá postupně za míchání k 500 ml chlazeného nas. roztoku salmiaku. Potom se přidá nejprve 1 |N kyselina chlorovodíková (500 ml) a potom konc. kyselina chlorovodíková (145 ml). Ke směsi se přidá methyl-terc-butylether (MTBE; 400 ml) a míchá se dále 30 minut. Vodná fáze se oddělí a vytřepe se MTBE (400 ml, 150 ml). Spojené organické podíly se promyjí 0,5|n hydroxidem sodným (380 ml), vodou (380 ml) a solankou (350 ml). Roztok se po filtraci odpaří na rotační vakuové odparce, přičemž produkt prokrystaluje. Získá se 86,17 g (98,2 %) alkoholu obecného vzorce II: R = CH₂Ph) dostatečně čistého pro použití v dalším stupni, t.t.= 60,2«63,7 °C.

'H-NMR(CDCb)J 1,40 (lH,bs), 4.32 (2H,d, >5.6 Hz), 5,08 (2H,s), 6,35 (1H, dt, >5,6, 15.9 Hz), 6.59 (lH,d, >15,9 Hz), 6.88 (lH,dd, >2,5, 8,3 Hz), 6,98-7.01 (2H, m), 7,20-7,39 (6H, m).

Příklad 6

Příprava (2£)-3-(3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-olu (obecný vzorec II: R = Me)

Suspenze 15 g (84 mmol) 3-methoxyskořicové kyseliny ve 200 ml sušeného toluenu se v atmosféře dusíku vychladí ledovou lázní, a potom se k ní přikape 1 jM roztok diisobutylalanu v toluenu (280 ml, 280 mmol) během 30 min, přičemž teplota se udržuje v rozmezí - 15 až 0 °C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 20 min v ledové lázni a přes noc za laboratorní teploty.

Reakční směs se vychladí ledovou lázní a přikape se 12 ml methanolu a potom během 40 min 200 ml 2Í M kyseliny chlorovodíkové. Dvojfázová směs se míchá 1 h za laboratorní teploty, naredí se 150 ml vody. Oddělená vodná fáze se extrahuje ještě ethyljacetátem (2x 100 ml). Spojené organické podíly se promyjí 2x 100 ml 2 M hydroxidu sodného a 100 ml solanky, vysuší se Na₂SO4, a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 12,22 g (88 %) alkoholu obecného vzorce II: R - Mefjako žlutý olej.

¹H-NMR (CDClj) δ 1/74 (1H, s), 3,79 (3H, s), 4,30 (2H, d, >5.6 Hz), 6,34 (lH,dt, >5.6, 15,9 Hz), 6,58 (1H, d, >15,9 Hz), 6.80 (1H, dd, >2,5, 7.9 Hz), 6,91-6,98 (2H, m), l_f22 (lH,t, >7,9 Hz).

Příklad 7

Příprava ethyl-(E)-3 '-(benzyloxy)cinnamátu

K 90,36 g (0,47 mol) ethyl-(£)-3'-(hydroxy)cinnamátu se pod N2 přidá benzyltriethylamonium chlorid (2,14 g; 9,4 mmol), potaš (162,4 g; 1,175 mol) a dimethylformamid (470 ml) a směs se míchá při 25 °C do rozpuštění většiny látky. Potom se přidá 101 ml benzylbromidu a směs se zahřeje na 80 °C (lázeň). Zbytek benzylbromidu (38,8 ml; celkem 1,175 mol, 2,5 ekv.) se přidá po dvou hodinách a směs se míchá 20 h při téže teplotě.

Reakční směs se naředí ledovou vodou (825 ml) a extrahuje se třikrát etherem (500 ml, 300 ml, 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml) a solankou (150 ml), a po vysušení (Na₂SO₄) a filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Olej ovitý, odparek se potom připojí na olejovou vývěvu a oddestiluje se těkavý podíl (lí.v. 44 až 45 Ύ13 Pa). Destilační zbytek se chladí, rozmíchá se s hexanem nebo petroletherem (cca 125 ml) a popřípadě se naočkuje. Po 2 h při laboratorní teplotě se krystaly odsají a promyjí hexanem nebo petroletherem (75 ml). Krystaly se nechají volně sušit. Výtěžek 94,9 % (125,9 g). Látka je dostatečně čistá pro použití v dalším stupni.

'H-NMR (CDClj) δ 1,33 (3H, t, >74 Hz), 4,25 (2H, q, >7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,41 (1H, d, >16.0 Hz), 6,99 (lH,ddd, >1,1, 2,5, 8,2 Hz), 7,10-744 (2H, m), 7,25-7.46 (6H, m), 7,64 (1H, d, > 16,0 Hz).

Příklad 8

K roztoku 8,0 g (23 mmol) benzyl-(£)-3'-(benzyloxy)cinnamátu v 55 ml suchého i

toluenu se při teplotě -15°C přikape 1M roztok diisobutylalanu v toluenu (51 ml, 51 mmol) během 15 min, tak aby teplota byla < -5°C. Při této teplotě se reakční směs míchá 2,5 h, pak se reakce ukončí přídavkem 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 30 ml 2M HC1. Po přidání 25 ml MTBE se směs rozdělí, vodná vrstva se extrahuje 2x 20 ml MTBE, spojené organické podíly se promyjí vodou (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří na rotační vakuové odparce. Takto získaný surový produkt (olej) se rozmíchá /

s 30 ml hexanu, po odsátí a promytí hexanem se získá se 87% (4,85 g) bílých krystalů, t.t.= 60,M,7°C ^J 'H-NMRíCDCh) J 1.40 (lH,bs), 4,32 (2H, d, >5.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.35 (1H, dt, >5,6, 15.9 Hz), 6,59 (lH,d, >15.9 Hz), 6.88 (lH.dd, >2.5, 8,3 Hz), 6.98-7/)1 (2H, m), 7,20-7/9 (6H, m).

Příklad 9

Příprava benzyl-(£)-3 '-(benzyloxy)cinnamátu

K roztoku 5,0 g (30,5 mmol) 3-(hydroxy)skořicové kyseliny v 100 ml sušeného acetonu se přidá 8,5 g (31,3) mmol potaše a 9,7 ml (2,7 ekv.) benzylbromidu. Reakční směs se refluxuje s vyloučením vzdušné vlhkosti 19 h, po schladnutí se směs rozdělí mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (50 ml), vodná vrstva se extrahuje lx 50 ml ethylacetatu, spojené organické podíly se promyjí lx 20 ml solanky a odpaří na rotační vakuové odparce. Surový produkt ve formě oleje se rozmíchá s 20 ml etanolu, vzniklé bílé krystaly se odsají a promyjí 2 ml etanolu. Získá se 8,43 g (80|%) krystalů, t.t - 53^C, ’Η-NMR (CDCI₃) J 5,08 (2H,s), 5/5 (2H, s), 6/6 (lH,d, >16,0 Hz), 7/0 (1H, dd, >2.3, 8,1 Hz), 7/1-7_;14 (2H, m), 7/5-7.45 (11H, m), 7,69 (1H, d, >16,0 Hz).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l) O-substituované kyseliny (271,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2- methyl-4-pentenové obecného vzorce L

OOH v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž kyseliny jsou opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
2) O-substituované kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují diastereoisomery erythro : threo v poměru větším než 25:1.
3) Způsob výroby O-substituovaných kyselin podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III,, v němž R má uvedený význam podle nároku 1, ve stupni A přesmykují pomocí silných baž na racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I a vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I, v němž R má uvedený význam podle nároku 1 ve stupni B se opticky štěpí krystalizací soli sloučeniny (±)-I s chirální baž ve vhodných rozpouštědlech.
4) Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že se ve stupni A používá silná báje amid kovu vybraný z řady lithium-hexamethyldisilazid nebo lithium-diisopropylamid, v přítomnosti terciárního aminu.
5) Způsob výroby podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že se ve stupni A používá amid kovu i terciární amin v množství minimálně 2 ekvivalentů.
6) Způsob výroby podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se přesmyk ve stupni A provádí při teplotě v rozmezí -40 až -80 °C.
7) Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve stupni B babicky štěpící činidla chirálních baž jsou opticky aktivní 1-fenylethylamin nebo l-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-

-propandiol.
8) Způsob výroby podle nároků 3 a 7, vyznačující se tím, že se ve stupni B štěpení provádí krystalizací soli ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny Cl až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethylether, tert-butylmethylether, ethy^kcetát, dichlormethan a voda, nebo jejich směsi.
9) Způsob výroby podle nároků 3, 7 a 8, vyznačující se tím, Že se soli kyselin obecného vzorce I s 1-fenylethylaminem opticky čistí rekrystalizací.
10) Způsob výroby podle nároku 3 a 7, vyznačující se tím, že se soli kyselin obecného vzorce I s 1-fenylethylaminem opticky Čistí vymícháním s dichlormethanem nebo methyl-terc-

- butyletherem.
11) Způsob výroby podle nároku 3.vyznačující se tím, že se cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III připravevené propionylací O-chráněných cinnamylalkoholů obecného vzorce Π,.

(Π), v němž R má uvedený význam podle nároku 1, použitím propionylačních činidel bez rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátorů.
12) Způsob výroby podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používá jako propionylační činidlo propionanhydrid nebo propionylchlorid. i i
13) Způsob výroby podle nároku 11 a 12_;vyznačující se tím, že se propionylace provádí bez rozpouštědla nebo v inertních organických rozpouštědlech vybraných ze skupiny dichlormethan, chloroform, toluen, v rozmezí teplot 10 až 100 °C.
14) Způsob výroby podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí i

v přítomnosti katalyzátorů, kterými jsou Lewisovské bas'e nebo Lewisovské kyseliny, vybrané ze skupiny dimethylaminopyridin, tributylfosfin, chloristan lithný, triflát trimethylsilylnatý, skanditý nebo inditý, nebo tetrabrommethan.
15) Způsob výroby podle nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že se propionylace provádí bez rozpouštědla v přítomnosti katalyzátoru, kterým je tetrabrommethan nebo dimethylaminopyridin.