WO2021143712A1

WO2021143712A1 - 一种制备l-草铵膦中间体的方法

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Publication number: WO2021143712A1
Application number: PCT/CN2021/071424
Authority: WO
Inventors: 刘永江; 周磊; 曾伟; 徐敏; 程柯; 尹英遂
Original assignee: 利尔化学股份有限公司; 广安利尔化学有限公司
Priority date: 2020-01-13
Filing date: 2021-01-13
Publication date: 2021-07-22
Also published as: CN114555612A

Abstract

本发明涉及一种制备L-草铵膦中间体的方法。

Description

一种制备L-草铵膦中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种制备L-草铵膦中间体的方法。

背景技术

草铵膦是一种重要的除草剂。

发明内容

本发明提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，

所述方法包括以下步骤：

使式(II)化合物

与式(III)化合物反应，

优选地，使对映体纯的式(II)化合物与式(III)化合物反应，

其中：

Hal ¹为卤素；

PG为氢；

Z为OX或OY；

R ₁为C ₁-C ₁₆的烷基、环己基、环戊基或苯基，其中每个基团可被氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基或二烷基氨基(例如-N(C ₁-C ₆烷基) ₂基团)取代；

R ₂为C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈醚基或苯基；

X和Y各自独立地为烷基、烯基或芳香基；优选地，X和Y各自独立地为C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₆-C ₁₀芳香基；

手性碳原子标有*；优选地，所述式(I)化合物是对映体纯的。

进一步地，前述R ₂为C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基，更优选为乙基。

进一步地，前述R ₁为苯基或C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基，更优选甲基。

进一步地，前述X和Y各自独立地为C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基，更优选地，X和Y均为乙基。

进一步地，前述R ₁为甲基，X为乙基，Y为乙基。

进一步地，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶(L)-对映体。

进一步地，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。

在一些实施方案中，Hal ¹为氯原子。

在一些实施方案中，R ₂为乙基。

在一些实施方案中，X和Y均为乙基，且Z为-O-乙基。

反应在室温下即可发生，反应的温度可以是20～200℃，考虑到反应的效率，优选50～150℃、90～140℃或100-150℃。温度过低反应速率过慢，温度过高会有副产物生成。

前述反应可以在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。加入溶剂可以减少杂质的产生，增长反应时间。惰性溶剂可选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。

作为具体实施方式，惰性溶剂可选自氯苯、三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮)、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。溶剂对反应效果有一定影响，优选苯、氯苯、三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。

优选地，反应溶剂为醚类溶剂或除甲苯之外的苯类溶剂；最优选地，反应溶剂为氯苯、三甲苯或1，4-二氧六环。

前述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶(1～10)，优选1∶(1.3～3)，更优选1∶(1.3～2)。

反应时间(即原料完全反应所需时间)可在较宽范围内变化，根据温度、操作条件和批次的大小，可以是0.5～48小时，例如5-25小时。

在一些实施方案中，进一步向反应体系中加入添加剂，以提高反应速率并减少反应完成所需时间，所述添加剂优选为碘单质、BHT(2，6-二叔丁基对甲酚)、卤化盐(例如碘化钠、溴化钠、TBAB(四丁基溴化铵)、TBAI(四丁基碘化铵))或其组合。

在优选的实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应在没有加入额外的碱下进行。

本发明还提供了一种制备L-草铵膦的方法，该方法包括以下步骤：

按照前述的方法制备得到式(Ia)化合物，

使所得式(Ia)化合物在酸性条件下水解，得到L-草铵膦；

其中，PG、Z和R ₂如前述所定义。

在一些实施方案中，所述酸性条件通过加入盐酸实现。

本发明还提供了式(I)化合物或其盐、对映异构体或任意比例的对映异构体的混合物，

其中，PG、Z、R ₁和R ₂如前述定义；优选地，PG为氢；Z为-O-乙基；R ₁为甲基；并且R ₂为乙基；

手性碳原子标有*；

优选地，所述式(I)化合物为化合物2：

在一些实施方案中，本发明提供在化合物2的制备方法，其包括使化合物1与MDEP反应的步骤：

优选地，化合物1与MDEP的摩尔比为1∶(1～10)，优选1∶(1.3～3)，更优选1∶(1.3～2)；

优选地，反应温度为20～200℃，更优选50～150℃、90～140℃或100-150℃；

优选地，反应溶剂为氯苯、三甲苯或1，4-二氧六环；

优选地，所述反应在添加剂的存在下进行，所述添加剂优选为碘单质、BHT、卤化盐(例如碘化钠、溴化钠、TBAB、TBAI)或其组合；

优选地，反应时间为0.5～48小时，例如5-25小时或5-10小时。

本发明方法通过选择合适的反应条件可以有效保持原料的ee值(即保持式(II)化合物中手性碳原子的立体构型)，从而使制备得到的特定构型的产物(例如式(I)化合物的L-对映体(例如化合物2和由其水解获得的L- 草铵膦)或式(I)化合物的D-对映体)也具有良好的对映体过量百分比(％ee)(例如％ee大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。

除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

术语“氨基保护基”指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：

式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH ₂＝CH-CH ₂-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO ₂-R″的N-磺酰基衍生物基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。

术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括例如1至18个、1至8个、1至6个或1至4个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以为卤素、硝基、磺酰基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基。

术语“烯基”指包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以为卤素、硝基、磺酰基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基。

术语“醚基”指-O-烷基，其中烷基如上文所定义。

术语“芳香基”指具有至少一个芳环结构的基团。芳香基优选苯基或苄基。苯基和苄基可以是取代的或未取代的。

C ₁-C ₄烷基是直链的或支链的，包含1至4个碳原子的饱和烃链。它可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团。

如本文中所使用，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

附图简要说明

图1为实施例7第一步反应结束后反应液的气相色谱图，其中保留时间为1-5min的色谱峰代表MDEP变质后化合物和溶剂，保留时间为6.2min的色谱峰代表化合物1，保留时间为9.7min的色谱峰代表化合物2。

具体实施方式

实施例1

称量L-高丝氨酸内酯盐酸盐(ee值99％，137.56g/mol，0.073mol)10g到反应容器中，加入乙醇(46.07g/mol，0.886mol，0.816g/mL)50mL，高丝氨酸内酯盐酸盐与乙醇的摩尔比为1∶12.1。将体系温度降至10℃，开始缓慢滴加二氯亚砜(118.97g/mol，0.182mol)21.7g，L-高丝氨酸内酯盐酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1∶2.5。维持体系温度10℃，搅拌反应30min。逐渐升温至35℃，搅拌反应20h，过程中持续有气泡产生，利用LC-MS监测反应的进程，终止反应。将体系温度降至室温，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜和乙醇，固体残渣用30mL正己烷/乙酸乙酯混合溶剂打浆(正己烷和乙酸乙酯的体积比为2∶1)，过滤并烘干，得氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐(202.08g/mol，0.0657mol)13.69g，HPLC纯度97％，基于反应物L-高丝氨酸内酯盐酸盐的量计算的收率为90％。

将氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐固体与饱和碳酸钠溶液反应，体系pH调节至7-8，加入乙酸乙酯萃取，总计萃取3次，3次萃取过程的乙酸乙酯的用量分别为30mL、10mL和10mL。收集有机相并浓缩，得油状目标产品化合物氯代高丝氨酸乙酯(165.62g/mol，0.0591mol)10.30g，HPLC纯度95％，ee值99％，基于中间产物氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐的收率为90％。

MS(ESI)：m/z[M+H] ⁺C6H13ClNO2计算值：166.06；实测值：166.0.

¹H NMR(CDCl ₃，400MHz)δ：4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.48(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，2.05(dddd，J＝14.7，8.5，6.4，4.6Hz，1H)，1.87-1.64(m，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).

¹³C NMR(CDCl ₃，100MHz)δ：175.3，61.0，51.6，41.5，37.0，14.1.

实施例2

第一步：

在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入甲基亚膦酸二乙酯(MDEP)(65.9g，484.8mmol，2.0eq)，化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和氯苯(81.9g，727.2mmol，3.0eq)，搅拌升温至140℃，反应6h，减压蒸馏出溶剂和多余的甲基亚膦酸二乙酯，得到化合物2，直接进行下一步反应。

另外，取少量粗品化合物2进行纯化，并进行质谱和核磁共振波谱表征，表征数据如下：

MS(ESI)：m/z[M+H] ⁺C9H21NO4P计算值：238.11；实测值：238.1.

¹H NMR(DMSO-d ₆，400MHz)δ：4.10(qd，J＝7.1，3.0Hz，2H)，3.96-3.85 (m，2H)，3.46(brs，2H)，3.41(ddd，J＝7.0，4.9，2.1Hz，1H)，1.85-1.67(m，3H)，1.67-1.58(m，1H)，1.37(d，J＝13.7Hz，3H)，1.20(td，J＝7.1，4.6Hz，6H).

¹³C NMR(DMSO-d ₆，100MHz)δ：174.5，60.3，59.3，59.2，54.0，53.9，26.8，25.6，24.7，16.5，16.5，14.1，13.8，13.8，12.9，12.9.

³¹P NMR(DMSO-d ₆，160MHz)δ：53.88.

第二步：

在三口瓶中分别加入化合物2(1.0eq，按第一步反应收率为100％计算)和36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)，加热回流至原料反应完全。反应完全后测得反应液中L-草铵膦的对映体过量百分比为85％ee。蒸干反应液中的溶剂，然后加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，26.2g，两步的分离收率60％，纯化后L-草铵膦的对映体过量百分比为97％ee)。

MS(ESI)：m/z[M+H] ⁺C5H13NO4P计算值：182.05；实测值：182.1.

¹H NMR(D ₂O，400MHz)δ：4.08(t，J＝6.2Hz，1H)，2.11(dddd，J＝14.6，11.0，8.7，6.0Hz，2H)，1.99-1.73(m，2H)，1.44(d，J＝14.2Hz，3H).

¹³C NMR(D ₂O，100MHz)δ：171.0，52.8，52.6，25.5，24.6，22.6，22.5，13.9，13.0.

³¹P NMR(D ₂O，160MHz)δ：53.8.

实施例3-11和对比例1

依照实施例2所描述的操作，完成实施例3-11和对比例1(其中第一步的反应条件(即第一步中反应物的当量、反应温度、反应时间、添加剂和反应溶剂等)如下表所示，第二步反应条件与实施例2中基本相同)。最终反应产物(即以化合物2进一步水解获得的L-草铵膦的量计算)的分离收率和第二步反应完成时反应液中L-草铵膦的对映体过量百分比如下表中所示。

*对实施例7第一步反应结束时的反应液进行气相色谱法检测，色谱图如图1所示。图1表明化合物1以较高转化率转化为化合物2。

由以上实验结果可见，完成第一步反应所需时间不超过20小时。特别地，当反应溶剂使用1，4-二氧六环时，第一步反应完成需要20小时(实施例7)；当向1，4-二氧六环中加入TBAB、BHT或其组合的添加剂后，可显著降低完成第一步反应所需时间至大约6小时(实施例8-9)。

此外，由对比例1的结果可见，当第一步反应溶剂使用甲苯时，第二步反应完成时反应液中L-草铵膦的对映体过量百分比为15％ee。出人意料地，当第一步反应溶剂使用三甲苯、氯苯或1，4-二氧六环时，第二步反应完成时反应液中L-草铵膦的对映体过量百分比大于50％。

除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims

制备式(I)化合物或其盐的方法，

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

使式(II)化合物

与式(III)化合物反应，

优选地，使对映体纯的式(II)化合物与式(III)化合物反应，

其中：

Hal ¹为卤素；

PG为氢；

Z为OX或OY；

R ₁为C ₁-C ₁₆的烷基、环己基、环戊基或苯基，其中每个基团可被氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基或二烷基氨基取代；

R ₂为C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈醚基或苯基；

X和Y各自独立地为烷基、烯基或芳香基；

手性碳原子标有*；优选地，所述式(I)化合物是对映体纯的。
根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R ₂为C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基。
根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述R ₁为苯基或C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基，更优选甲基。
根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述X和Y各自独立地为C ₁-C ₆烷基，优选C ₁-C ₄烷基。
根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述R ₁为甲基，X为乙基，Y为乙基。
根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述式(I)化合物两种对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶ (L)-对映体。
根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：所述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。
根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为20～200℃，优选50～150℃或90～140℃。
根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：所述反应在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。
根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂为氯苯、三甲苯或1，4-二氧六环。
根据权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶(1～10)，优选1∶(1.3～3)，更优选1∶(1.3～2)。
根据权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于，进一步向反应体系中加入添加剂，所述添加剂优选为碘单质、BHT、卤化盐(例如碘化钠、溴化钠、TBAB、TBAI)或其组合。
一种制备L-草铵膦的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

按照权利要求1-13任一项所述的方法制备得到式(Ia)化合物，

使所得式(Ia)化合物在酸性条件下水解，得到L-草铵膦；

其中，PG、Z和R ₂如权利要求1-13任一项中所定义。
式(I)化合物或其盐、对映异构体或任意比例的对映异构体的混合物，

其中，PG、Z、R ₁和R ₂如权利要求1-13任一项中所定义；

手性碳原子标有*。
化合物2的制备方法，其包括使化合物1与MDEP反应的步骤：

优选地，化合物1与MDEP的摩尔比为1∶(1～10)，优选1∶(1.3～3)，更优选1∶(1.3～2)；

优选地，反应温度为20～200℃，更优选50～150℃、90～140℃或100-150℃；

优选地，反应溶剂为氯苯、三甲苯或1，4-二氧六环；

优选地，所述反应在添加剂的存在下进行，所述添加剂优选为碘单质、BHT、卤化盐(例如碘化钠、溴化钠、TBAB、TBAI)或其组合。