CN109912649A - L-草铵膦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式II所示L‑草铵膦中间体的合成方法，属于有机合成技术领域，该方法包括以下步骤：保护气体氛围下，将式Ⅰ化合物与甲基亚膦酸二乙酯在催化剂存在的条件下反应，即得式II所示L‑草铵膦中间体；所述催化剂为MgBr2+PEG‑400、LiBr+PEG‑400、KCl+PEG‑400、MgBr2+TBAB、MgCl2、MgBr2、TMSBr+TBAB、LaCl3+TBAB或CaCl2。本发明通过加入上述催化剂，降低了甲基亚膦酸二乙酯的用量，提高了工艺的安全性和反应速率，同时可以避免反应的消旋问题，提高了产物的ee值，简化了后处理操作，降低了工艺的成本，更易于进行工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种L-草铵膦中间体的合成方法。
背景技术
草铵膦是(Glufosinate)由赫斯特公司于上世纪80年代开发的一种具有部分内吸作用的高效、广谱、低毒、非选择性(灭生性)有机磷类除草剂。可用于防除一年和多年生双子叶及禾本科杂草。草铵膦具有L型和D型两种对映异构体，L-型草铵膦即精草铵膦，其除草活性为外消旋DL-型草铵膦的两倍。
式Ⅵ是合成L-草铵膦的重要中间体，CN106083922A公开了一种精草铵膦的制备方法，具体公开了在催化剂溴化锌、三氟化硼乙醚或三氯化镧作用下的式Ⅵ的制备方法(R2为-CO-OCH2CH3，R3与R4均为乙基)，其制备式Ⅵ时使用了大为过量的甲基亚膦酸二乙酯，具有以下缺点：(1)甲基亚膦酸二乙酯高温遇空气燃烧，用量较大导致工艺潜在的危险性高；(2)大为过量的甲基亚膦酸二乙酯需要回收再利用，工艺操作繁琐；(3)甲基亚膦酸二乙酯回收过程中损耗大，增加工艺总成本。
发明内容
本发明解决的技术问题是现有制备L-草铵膦中间体的方法使用了大量的甲基亚膦酸二乙酯。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是提供了一种式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，包括以下步骤：
保护气体氛围下，将式Ⅰ化合物与甲基亚膦酸二乙酯在催化剂存在的条件下反应，即得式II所示L-草铵膦中间体；所述催化剂为MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2、MgBr2、TMSBr+TBAB、LaCl3+TBAB或CaCl2。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述催化剂选自MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr2。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比不小于1.05。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比小于5。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.1～1.5：1。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.02～0.06：1。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：催化剂为MgBr2+PEG-400时，反应的温度为120～140℃；催化剂为LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr2时，反应的温度为140℃。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述反应的时间为8～22h。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述方法还包括有机溶剂；优选的，所述有机溶剂为非质子极性溶剂；更优选的，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种。
其中，上述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，所述保护气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气。
本发明的有益效果是：
通过加入本发明筛选出的催化剂，大大降低了甲基亚膦酸二乙酯的用量，提高了工艺的安全性和反应速率，同时可以避免反应的消旋问题，提高了产物的ee值，简化了后处理操作，降低了工艺的成本，更易于进行工业化应用。
具体实施方式
具体的，式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，包括以下步骤：
保护气体氛围下，将式Ⅰ化合物与甲基亚膦酸二乙酯在催化剂存在的条件下反应，即得式II所示L-草铵膦中间体；所述催化剂为MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2、MgBr2、TMSBr+TBAB、LaCl3+TBAB或CaCl2。
本发明的发明人通过对催化剂进行了大量的筛选，发现通过加入MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2、MgBr2、TMSBr+TBAB、LaCl3+TBAB或CaCl2可以大幅减少甲基亚膦酸二乙酯的用量，提高了工艺的安全性和反应速率。同时在催化剂MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr的作用下可以避免产物消旋的问题，提高产物的ee值，简化了后处理操作，降低了工艺的成本，更易于进行工业化应用。
本发明方法中，有微量的甲基亚膦酸二乙酯会发生副反应而被消耗掉，所以甲基亚膦酸二乙酯的含量需要略微过量，甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比不小于1.05；通过使用本发明筛选出的催化剂，可以大幅降低甲基亚膦酸二乙酯的用量，因此，甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比小于5；为了保持较高的ee值和收率，同时降低甲基亚膦酸二乙酯的用量，将甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比设置为1.1～1.5:1。
本发明方法中，催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比小于0.02时，反应时间过长，且最终产物的ee值和产率大幅降低；催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比大于0.06时，最终产物的ee值和产率几乎没有什么变化，但会增加工艺成本。因此，为了保证式II所示L-草铵膦中间体的ee值和产率，同时降低反应成本，将催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比设置为1:0.02～0.06。
本发明方法中，反应可在120～140℃下进行，由于不同催化剂对温度的敏感度不同，不同催化剂的最佳反应温度不同，催化剂为MgBr2+PEG-400时，反应的温度为120～140℃；催化剂为LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr2时，反应的温度为140℃。当反应温度为140℃时，产物的ee值和收率均高。本发明方法的反应时间一般为8～22h，更具体的说，反应时间是以式Ⅰ化合物消耗完为终点，反应时间与催化剂的种类相关，不同的催化剂在相同的反应温度下，反应的时间不同。
为了增加催化剂在反应体系中的溶解性，可以加入非质子极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮或乙腈中的一种或多种。
本发明中涉及的名词解释：
PEG-400：分子量为400的聚乙二醇。
TBAB：四丁基溴化铵。
TMSBr：三甲基溴硅烷。
非质子极性溶剂：分子中无质子，与水比较几乎无酸性，也无两性特征，但有较弱的接受质子倾向和程度不同的成氢键能力，如酰胺类、酮类、腈类、二甲亚砜、吡啶等。
下面通过试验例和实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不因此将本发明保护范围限制在所述的实施例范围之中。
试验例1：催化剂的筛选
在250mL四口瓶，氮气置换后依次投入式Ⅰ化合物、甲基亚膦酸二乙酯和催化剂，再用氮气置换体系三次，再加热至所需温度反应X小时，反应结束后反应体系降至室温，取样检测反应情况，结果见表1。
表1催化剂的筛选
注：甲基亚膦酸二乙酯的用量均为1.2eq；反应时间均是以式Ⅰ化合物消耗完为终点。
从表1可以看出，大部分催化剂在140℃下反应得到的产物均具有优异的ee值和收率，但是由于不同催化剂的催化效率不同，催化时间有所区别。
实施例1
在250mL四口瓶，氮气置换后依次投入4.88g式Ⅰ化合物(1eq)、3.51g甲基亚膦酸二乙酯(1.2eq)、0.16g PEG-400(0.02eq)和0.147g MgBr2(0.04eq)，再用氮气置换体系三次，再加热至120℃温度反应17小时，反应结束后反应体系降至室温，取样检测反应情况，式II化合物的ee值99.0％，绝对收率79.3％。
对比例1
在250mL四口瓶，氮气置换后依次投入25g(1eq)式Ⅰ化合物、1.2eq甲基亚膦酸二乙酯，再用氮气置换体系三次，再加热至所需温度反应X小时，反应结束后反应体系降至室温，取样检测反应情况，结果见表2。
表2反应时间对ee值的影响
从表2可以看出，增加反应时间并不利于ee值提高，甚至略微下降，且温度越高下降越快。
对比例2
在250mL四口瓶，氮气置换后依次投入1eq式Ⅰ化合物、甲基亚膦酸二乙酯，再用氮气置换体系三次，再加热至140℃反应X小时，反应结束后反应体系降至室温，取样检测反应情况，结果见表3。
表3甲基亚膦酸二乙酯用量对收率和ee值的影响
注：编号9中的反应是以式Ⅰ化合物消耗完为终点，由于大量的甲基亚膦酸二乙酯稀释了式I化合物，所以反应时间很长。
从表3可以看出，甲基亚膦酸二乙酯用量减少，产物ee值和收率均降低，在没有催化剂的情况下，将甲基亚膦酸二乙酯的用量降至1.2eq，产物几乎完全外消旋化，收率仅为35.47％。
对比例3
在250mL四口瓶，氮气置换后依次投入1eq式Ⅰ化合物、1.2eq甲基亚膦酸二乙酯和LaCl3，再用氮气置换体系三次，再加热反应X小时，反应结束后反应体系降至室温，取样检测反应情况，结果见表4。
表4在1.2eq甲基亚膦酸二乙酯用量下LaCl3催化后的反应情况(GC检测)
注：产物的ee值未测定，GC检测的结果为D、L型的混合物总量。
从表4可以看出，使用LaCl3作为催化剂时，如果将甲基亚膦酸二乙酯降低至1.2eq，反应的效率低，原料有大量的剩余，并且生成的杂质较多。
Claims (10)
1.式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
保护气体氛围下，将式Ⅰ化合物与甲基亚膦酸二乙酯在催化剂存在的条件下反应，即得式II所示L-草铵膦中间体；所述催化剂为MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2、MgBr2、TMSBr+TBAB、LaCl3+TBAB或CaCl2。
2.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自MgBr2+PEG-400、LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr2。
3.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比不小于1.05。
4.根据权利要求3所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比小于5。
5.根据权利要求4所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述甲基亚膦酸二乙酯与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.1～1.5：1。
6.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.02～0.06：1。
7.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：催化剂为MgBr2+PEG-400时，反应的温度为120～140℃；催化剂为LiBr+PEG-400、KCl+PEG-400、MgBr2+TBAB、MgCl2或MgBr2时，反应的温度为140℃。
8.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述反应的时间为8～22h。
9.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述方法还包括有机溶剂；优选的，所述有机溶剂为非质子极性溶剂；更优选的，所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述式II所示L-草铵膦中间体的合成方法，其特征在于：所述保护气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气。
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