CN113307728B - 一种杨小舟蛾信息素的制备方法 - Google Patents

一种杨小舟蛾信息素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种杨小舟蛾信息素的制备方法，涉及昆虫信息素合成技术领域。本发明首次以1,12‑二溴十二烷为起始原料，经偶联、去保护、顺式氢化、氧化、叶立德、氧化六个单元反应，能够高立体选择性地获得目标产物(13顺,15反)‑十八碳二烯醛，不仅过程简单，而且产品的产率高、纯度高，同时所涉及的合成原料价廉易得，生产成本较低，适合于放量生产。实施例结果表明，采用本发明提供的制备方法制备杨小舟蛾信息素，收率达到93％，气相纯度达到99.5％。

Description

一种杨小舟蛾信息素的制备方法
技术领域
本发明涉及昆虫信息素合成技术领域，特别涉及一种杨小舟蛾信息素的制备方法。
背景技术
杨小舟蛾属鳞翅目舟蛾科，是我国杨树人工林近年来危害最为严重的食叶害虫之一。在我国东北、西北、中原和中南等地区猖獗成灾，其爆发时经常会将树叶全部吃光，严重影响树木生长，造成巨大经济损失和环境破坏，严重制约了林业的发展。
目前，以化学防治手段防治杨小舟蛾取得了非常不错的效果，但是化学防治多以施用化学农药为主，化学农药的大量使用不仅造成环境污染，而且会带来杨小舟蛾耐药性增强的问题。
杨小舟蛾信息素在杨小舟蛾防治中具有很好的效果，有效解决了化学防治手段的弊端。杨小舟蛾性信息素主要活性成分的结构为(13顺,15反)-十八碳二烯醛，而迄今为止，关于(13顺,15反)-十八碳二烯醛的合成研究还较少。专利CN201910688701.1报道了(13顺,15反)-十八碳二烯醛的合成方法，但是该合成方法反应过程和操作过程复杂，并且产率较低，不适合于放量生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种杨小舟蛾信息素的制备方法。本发明提供的制备方法过程简单，能够高立体选择性地获得目标产物杨小舟蛾信息素，产品的产率高、纯度高，生产成本较低，适合于放量生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种杨小舟蛾信息素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将保护炔丙醇与碱混合在第一有机溶剂中进行碱化反应，得到炔盐；将1,12-二溴十二烷、卤代催化剂和所述炔盐混合在第二有机溶剂中进行偶联反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体；
(2)将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂混合在第三有机溶剂中进行去保护反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇；
(3)将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇与氢化催化剂混合在第四有机溶剂中进行顺式氢化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇；
(4)将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂混合在第五有机溶剂中进行氧化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛；
(5)在强碱作用下，丙基三苯基溴化膦发生消去反应，得到叶立德试剂；将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛和叶立德试剂混合在第六有机溶剂中进行叶立德反应，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯；
(6)将所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯与氧化剂和碱混合在第七有机溶剂中进行氧化反应，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素；所述氧化反应在保护气氛条件下进行。
优选地，所述步骤(1)中保护炔丙醇中的保护基包括三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基、甲基二叔丁基硅基和三苯基硅基中的一种或几种；
所述碱包括叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、异丙基溴化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或几种；
所述碱化反应的温度为-80～-20℃。
优选地，所述步骤(1)中卤代催化剂包括碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、碘化锂、碘化亚铜、四甲基碘化膦、四乙基碘化膦、四丙基碘化铵和碘化苯基三甲铵中的一种或几种；
所述1,12-二溴十二烷、保护炔丙醇、碱和卤代催化剂的摩尔比为1:1.1～1.5:1.2～1.5:0.01～0.05；
所述偶联反应的温度为室温。
优选地，所述步骤(1)中第一有机溶剂和第二有机溶剂独立地包括甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO和环丁砜中的一种或几种。
优选地，所述步骤(2)中的去保护试剂包括碳酸钠、碳酸钾、四丁基氟化铵、柠檬酸、三氟乙酸、氟化氢、氟化铵和三氟化硼乙醚中的一种或几种；
所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂的摩尔比为1:0.5～1:1.5；
所述去保护反应的温度为0～50℃；
所述第三有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、环丁砜、乙腈、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种。
优选地，所述步骤(3)中的氢化催化剂包括林德勒催化剂和/或P-2型镍催化剂，所述氢化催化剂的质量为15-溴-十五-2-炔-1-醇质量的5～10％；
所述顺式氢化反应的温度为0～45℃；
所述第四有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丁醇、异丁醇、异戊醇和环己醇中的一种或几种。
优选地，所述步骤(4)中的氧化剂包括PCC、PDC、二氧化硒、次氯酸钠、次氯酸钙、二氧化锰、高锰酸钾、戴斯马丁氧化剂、Swen氧化剂和I15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体X氧化剂中的一种或几种；所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂的摩尔比为1:1.2～1:2；
所述氧化反应的温度为-80～45℃；
所述第五有机溶剂包括DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种。
优选地，所述步骤(5)中的强碱包括异丙基溴化镁、甲基溴化镁、苯基溴化镁、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或几种；所述消去反应的温度为-60～25℃。
优选地，所述步骤(5)中(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛、丙基三苯基溴化膦和强碱的摩尔比为1:1.2～1.5:1.2～1.6；
所述叶立德反应的温度为-30～45℃；
所述第六有机溶剂包括DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种。
优选地，所述步骤(6)中的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸锶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙中的一种或几种；
所述氧化剂包括吡啶氮氧化物、喹啉氮氧化物、2-甲基吡啶氮氧化物、4-甲基吡啶氮氧化物、4-甲氧基吡啶氮氧化物、4-硝基吡啶氮氧化物、3,4-二甲基-吡啶氮氧化物、2,4,6-三甲氧基吡啶氮氧化物、4-苄基吡啶氮氧化物、4-异丙基吡啶氮氧化物和2,4,6-三溴吡啶氮氧化物中的一种或几种；
所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯、氧化剂和碱的摩尔比为1:2～2.5:2～3；
所述氧化反应的温度为25～100℃；
所述第七有机溶剂包括甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、苯和二甲苯中的一种或几种。
本发明提供了一种杨小舟蛾信息素的制备方法，本发明以1,12-二溴十二烷为原料，与炔盐发生偶联反应，然后加入去保护试剂进行去保护反应得到15-溴-十五-2-炔-1-醇；再在氢化催化剂作用下进行顺式氢化反应得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇；之后加入氧化剂进行氧化反应得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛；然后与叶立德试剂进行叶立德反应得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯；最后在氧化剂和碱的作用下氧化反应生成目标产物(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素。本发明首次以1,12-二溴十二烷为起始原料，经偶联、去保护、顺式氢化、氧化、叶立德、氧化六个单元反应，能够高立体选择性地获得目标产物(13顺,15反)-十八碳二烯醛，不仅过程简单，而且产品的产率高、纯度高，同时所涉及的合成原料价廉易得，生产成本较低，适合于放量生产。实施例结果表明，采用本发明提供的制备方法制备杨小舟蛾信息素，收率达到93％，气相纯度达到99.5％。
附图说明
图1为实施例7合成的产物的碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种杨小舟蛾信息素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将保护炔丙醇与碱混合在第一有机溶剂中进行碱化反应，得到炔盐；将1,12-二溴十二烷、卤代催化剂和所述炔盐混合在第二有机溶剂中进行偶联反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体；
(2)将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂混合在第三有机溶剂中进行去保护反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇；
(3)将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇与氢化催化剂混合在第四有机溶剂中进行顺式氢化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇；
(4)将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂混合在第五有机溶剂中进行氧化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛；
(5)在强碱作用下，丙基三苯基溴化膦发生消去反应，得到叶立德试剂；将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛和叶立德试剂混合在第六有机溶剂中进行叶立德反应，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯；
(6)将所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯与氧化剂和碱混合在第七有机溶剂中进行氧化反应，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素；所述氧化反应在保护气氛条件下进行。
本发明将保护炔丙醇与碱混合在第一有机溶剂中进行碱化反应，得到炔盐。在本发明中，所述保护炔丙醇中的保护基优选包括三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基、甲基二叔丁基硅基或三苯基硅基，更优选为三甲基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基。本发明对所述保护炔丙醇的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品或采用本领域技术人员熟知的方法自行制备均可。在本发明的实施例中，所述保护炔丙醇为市售的丙炔氧基三甲基硅烷。在本发明中，所述碱优选包括叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、异丙基溴化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或几种，更优选为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或异丙基溴化镁。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO和环丁砜中的一种或几种，更优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚。在本发明中，所述碱化反应的温度优选为-80～-20℃，更优选为-30～-20℃；时间优选为0.5～2h，更优选为1h。在本发明中，所述碱化反应的操作方法优选为：将保护炔丙醇溶解于第一有机溶剂中，然后将所得保护炔丙醇溶液冷却至-80～-20℃，然后将所述碱滴加至冷却的保护炔丙醇溶液中，搅拌进行碱化反应。在本发明中，所述碱优选以碱的有机溶液的形式进行滴加，本发明优选根据碱的种类选择本领域熟知的溶剂进行溶解，得到碱的有机溶液。在本发明中，当所述碱为丁基锂时，所述碱的有机溶液采用的溶剂优选为正己烷。本发明对溶解碱的溶剂的用量没有特别的要求，能够将所述碱充分溶解即可；本发明对所述碱的有机溶液的滴加速率没有特殊要求，逐滴滴加即可。在本发明中，所述碱化反应的时间自所述碱的有机溶液滴加完毕开始计算。在本发明中，所述碱化反应后无需进行后处理，直接将所得炔盐反应液用于下一步。在本发明中，所述碱化反应的反应方程式如式1所示:
Figure GDA0003364125780000061
所述式1中，M为碱中对应的金属元素，OPG为保护基。
得到炔盐后，本发明将1,12-二溴十二烷、卤代催化剂和所述炔盐混合在第二有机溶剂中进行偶联反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体。在本发明中，所述卤代催化剂优选包括碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、碘化锂、碘化亚铜、四甲基碘化膦、四乙基碘化膦、四丙基碘化铵和碘化苯基三甲铵中的一种或几种，更优选为碘化钠、碘化钾或四丁基碘化铵。在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO和环丁砜中的一种或几种，更优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚。在本发明中，所述1,12-二溴十二烷、保护炔丙醇、碱和卤代催化剂的摩尔比优选为1:1.1～1.5:1.2～1.5:0.01～0.05，更优选为1:1.3～1.5:1.2～1.4:0.03～0.05。本发明对所述第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将反应原料完全溶解即可。在本发明中，所述偶联反应的温度优选为室温℃。本发明对所述偶联反应的时间没有特殊要求，优选采用TLC监测反应完全即可。在本发明中，所述偶联反应的操作方法优选为：将所述1,12-二溴十二烷和卤代催化剂溶解于第二有机溶液中，将所得混合溶液的温度控制在5～10℃；然后向其中滴加所述炔盐反应液，滴加完毕，在室温条件下搅拌进行偶联反应。在本发明中，所述偶联反应的时间自炔盐反应液滴加完毕开始计算。在本发明中，所述偶联反应的反应式如式2所示(式2中，OPG表示保护剂)：
Figure GDA0003364125780000071
偶联反应完成后，本发明优选在所得偶联反应液中滴加水淬灭反应。本发明对所述水的用量没有特殊要求，使得偶联反应淬灭即可。淬灭反应后，本发明优选将所得反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：将所述反应液进行浓缩以除去溶剂，采用乙酸乙酯将所得浓缩液进行萃取，收集有机相；将所述有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，除去溶剂，所得后处理产品(15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体的粗品)不经进一步提纯直接用于下一步反应。
得到15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体后，本发明将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂混合在第三有机溶剂中进行去保护反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇。在本发明中，所述去保护试剂优选包括碳酸钠、碳酸钾、四丁基氟化铵、柠檬酸、三氟乙酸、氟化氢、氟化铵和三氟化硼乙醚中的一种或几种，更优选为碳酸钾、四丁基氟化铵或三氟乙酸；所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂的摩尔比优选为1:0.5～1:1.5，更优选为1:1.0～1:1.5。在本发明中，所述第三有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、环丁砜、乙腈、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲醇、四氢呋喃或乙腈。本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体完全溶解即可。在本发明中，所述去保护反应的温度优选为0～50℃，更优选为10～30℃；时间优选为5～12h，更优选为8h。在本发明中，所述去保护反应的操作方法优选为：将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体溶解于第三有机溶剂中，在所得15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体的溶液中加入去保护试剂，所得反应体系在0～50℃温度下进行去保护反应。在本发明中，所述去保护反应的反应式如式3所示：
Figure GDA0003364125780000072
Figure GDA0003364125780000081
去保护反应后，本发明优选将所得去保护反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：将所述去保护反应液进行浓缩以除去溶剂，在所得浓缩液中加入水，然后采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相；将所述有机相依次进行水洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到剩余物；将所述剩余物进行柱层析提纯，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇。在本发明中，所述柱层析提纯采用的洗脱液优选为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:40。
得到15-溴-十五-2-炔-1-醇后，本发明将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇与氢化催化剂混合在第四有机溶剂中进行顺式氢化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇。在本发明中，所述氢化催化剂优选包括林德勒催化剂和/或P-2型镍催化剂，更优选为P-2型镍催化剂；当采用P-2型镍催化剂时，所述P-2型镍催化剂采用本领域熟知的方法制备得到，在本发明中，所述P-2型镍催化剂具体是参考CABrown,Ahuja V K.Catalytichydrogenation.VI.Reaction ofsodium borohydride with nickel salts in ethanolsolution.P-2Nickel,a highly convenient,new,selective hydrogenation catalystwith great sensitivity to substrate structure[J].Journal of OrganicChemistry,1973,38(12):2226-2230.中第2229页右栏的Catalyst Preparation and use中公开的方法制备。所述氢化催化剂的质量优选为15-溴-十五-2-炔-1-醇质量的5～10％，更优选为8～10％。在本发明中，所述第四有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丁醇、异丁醇、异戊醇和环己醇中的一种或几种，更优选为乙醇或异丙醇。本发明对所述第四有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将15-溴-十五-2-炔-1-醇完全溶解即可。在本发明中，所述顺式氢化反应的温度优选为0～45℃，更优选为0～20℃。在本发明中，所述顺式氢化反应的操作方法优选为：将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇溶解于第四有机溶剂中，在所得15-溴-十五-2-炔-1-醇溶液中加入氢化催化剂，所得反应体系先使用氮气进行置换，再使用氢气进行置换，然后在0～45℃温度条件下搅拌进行顺式氢化反应；所述氮气和氢气置换的次数分别优选为3次。在所述顺式氢化反应的过程中，优选进行气相检测，以监测反应使反应充分完成。在本发明中，所述顺式氢化反应的反应式如式4所示：
Figure GDA0003364125780000091
顺式氢化反应后，本发明优选将所得氢化反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：将所述氢化反应液进行抽滤以除去氢化催化剂；将所得滤液进行浓缩，得到后处理产品((2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇粗品)，所述后处理产品不经进一步提纯，直接用于下一步反应。
得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇后，本发明将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂混合在第五有机溶剂中进行氧化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛。在本发明中，所述氧化剂优选包括氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、二氧化硒、次氯酸钠、次氯酸钙、二氧化锰、高锰酸钾、戴斯马丁氧化剂、Swen氧化剂和IBX氧化剂中的一种或几种，更优选为戴斯马丁氧化剂、Swen氧化剂或IBX氧化剂；所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂的摩尔比优选为1:1.2～1:2，更优选为1:1.4～1:6。在本发明中，所述第五有机溶剂优选包括DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种，更优选为二氯甲烷、甲基四氢呋喃或异丙醚。本发明对所述第五有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇完全溶解即可。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-80～45℃，更优选为0～25℃。在本发明中，所述氧化反应的操作方法优选为：将(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇溶解于第五有机溶剂中，将所得(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇溶液的温度控制在-80～45℃，然后向其中加入氧化剂，搅拌进行氧化反应。在本发明中，为预防氧化反应剧烈不可控，所述氧化剂优选分批加入，具体批次以使反应平稳进行为准；所述氧化反应的过程中，优选进行气相检测，以监测反应进程使反应充分完成。在本发明中，所述氧化反应的反应式如式5所示：
Figure GDA0003364125780000101
氧化反应后，本发明优选在所得氧化反应液中加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应；所述淬灭反应后，本发明优选将所得反应液进行后处理，所述后处理的方法优选为：将所述反应液采用二氯甲烷进行萃取，合并有机相；将所述有机相依次进行洗涤、干燥和低温浓缩，得到后处理产品；所述后处理产品((2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛粗品)不经过进一步提纯或经过提纯后，(本领域技术人员可根据实际情况确定是否提纯，此为本领域公知)直接用于下一步反应。在本发明中，所述洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水进行洗涤；所述干燥采用的干燥剂优选为硫酸钠。
本发明在强碱作用下，使丙基三苯基溴化膦发生消去反应，得到叶立德试剂。在本发明中，所述强碱优选包括异丙基溴化镁、甲基溴化镁、苯基溴化镁、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或几种，更优选为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)氨基钠；所述丙基三苯基溴化膦和强碱的摩尔比优选为1.2～1.5:1.2～1.6。在本发明中，所述消去反应采用的有机溶剂优选包括DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种，更优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。在本发明中，所述消去反应的温度优选为-60～25℃，更优选为-20～-10℃；时间优选为0.5～2h，更优选为0.5h。在本发明中，所述消去反应的操作方法优选为：将丙基三苯基溴化膦溶解于所述有机溶剂中，将所得丙基三苯基溴化膦溶液的温度控制在-20～-10℃，然后向其中滴加所述强碱，滴加完毕，搅拌进行消去反应；所述强碱优选以强碱的有机溶液的形式进行滴加，在本发明中，当所述强碱为丁基锂时，有机溶液采用的溶剂优选为正己烷；当所述强碱为二异丙基氨基锂时，有机溶液采用的溶剂优选为四氢呋喃、正庚烷和乙苯的混合溶剂；在本发明中，所述四氢呋喃、正庚烷和乙苯的混合溶剂为本领域熟知的市售商品，因此本发明对各组分的配比不做特殊限定。本发明对所述溶剂的加入量没有特别的要求，能够将所述强碱充分溶解即可。在本发明中，所述消去反应的反应式如式6所示；消去反应后，无需对所得消去反应液即叶立德试剂溶液进行后处理，直接用于下一步反应。
Figure GDA0003364125780000111
得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛和叶立德试剂后，本发明将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛和叶立德试剂混合在第六有机溶剂中进行叶立德反应，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯。在本发明中，所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛、丙基三苯基溴化膦和强碱的摩尔比优选为1:1.2～1.5:1.2～1.6。在本发明中，所述第六有机溶剂优选包括DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种，更优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。本发明对所述第六有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛完全溶解即可。在本发明中，所述叶立德反应的温度优选为-30～45℃，更优选为-20～25℃，时间优选为1～20h，更优选为5～17h。在本发明中，所述叶立德反应的操作方法优选为：将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛溶解于第六有机溶剂中，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛溶液；将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛溶液滴加至上述叶立德试剂反应液中，在-30～45℃温度条件下搅拌进行叶立德反应；所述叶立德反应的时间自(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛溶液滴加完毕开始计算。本发明对所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛溶液的滴加速率没有特殊要求，逐滴滴加即可。在本发明中，所述叶立德反应的反应式如式7所示(式7中n-PrPPh3表示叶立德试剂)：
Figure GDA0003364125780000112
叶立德反应后，本发明优选将所得叶立德反应液中加入水淬灭反应；淬灭反应后，本发明优选将所得反应液进行后处理。在本发明中，所述后处理优选根据叶立德反应采用的试剂选择本领域熟知的后处理过程即可。在本发明中，当叶立德试剂溶液由丙基三苯基溴化膦、四氢呋喃和丁基锂-正己烷溶液反应得到时，所述后处理的方法优选为：将所述反应液进行浓缩以除去溶剂；将所得浓缩液采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相；将所述有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，得到剩余物；将所述剩余物进行柱层析提纯，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯；所述柱层析提纯采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:60。当叶立德试剂溶液由丙基三苯基溴化膦、甲基四氢呋喃和二异丙基氨基锂-四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液反应得到时，所述后处理的方法优选为:将所述反应液进行分液，将得到的有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，将所得剩余物进行柱层析提纯，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯。
得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯后，本发明将所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯与氧化剂和碱混合在第七有机溶剂中进行氧化反应，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素；所述氧化反应在保护气氛条件下进行。在本发明中，所述氧化剂优选吡啶氮氧化物、喹啉氮氧化物、2-甲基吡啶氮氧化物、4-甲基吡啶氮氧化物、4-甲氧基吡啶氮氧化物、4-硝基吡啶氮氧化物、3,4-二甲基-吡啶氮氧化物、2,4,6-三甲氧基吡啶氮氧化物、4-苄基吡啶氮氧化物、4-异丙基吡啶氮氧化物和2,4,6-三溴吡啶氮氧化物中的一种或几种，更优选为吡啶氮氧化物、4-甲基吡啶氮氧化物或4-异丙基吡啶氮氧化物，进一步优选为4-甲基吡啶氮氧化物。在本发明中，所述碱优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸锶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙中的一种或几种，更优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸锶，进一步优选为碳酸锶。在本发明中，所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯、氧化剂和碱的摩尔比优选为1:2～2.5:2～3，更优选为1:2:2。在本发明中，所述第七有机溶剂优选包括甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、苯和二甲苯中的一种或几种，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，进一步优选为四氢呋喃。本发明对所述第七有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯完全溶解即可。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为25～100℃，更优选为25～85℃，进一步优选为25～60℃。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气气氛。
在本发明中，所述氧化反应的操作方法优选为：将所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯溶解于第七有机溶剂中，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯溶液；在所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯溶液中加入氧化剂和碱，在25～100℃且有保护气氛的条件下进行氧化反应；所述氧化反应的过程中，优选进行气相检测以监测反应进程，保证反应充分完成。在本发明中，所述氧化反应的反应式如式8所示：
Figure GDA0003364125780000131
氧化反应后，本发明优选向所得氧化反应液中加入水淬灭反应；淬灭反应后，本发明优选将所得反应液进行后处理。本发明对所述后处理的方法没有特殊要求，根据氧化反应的试剂采用本领域熟知的后处理方法即可。在本发明中，当采用(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯、甲苯、吡啶氮氧化物和碳酸钠进行所述氧化反应时，所述后处理的方法优选为：将所述反应液进行分液，收集有机相；将所述有机相采用无水硫酸钠进行干燥，然后将干燥后的有机相进行低温浓缩以除去溶剂；将低温浓缩后的剩余物进行柱层析提纯，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素。在本发明中，所述低温浓缩的温度优选为10～20℃；所述柱层析提纯采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:80。在本发明中，当采用(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯、四氢呋喃、4-甲基吡啶氮氧化物和碳酸锶进行所述氧化反应时，所述后处理的方法优选为：将所述反应液进行低温浓缩以除去有机溶剂，得到浓缩液；将所述浓缩液采用二氯甲烷萃取，收集合并有机相；将所述有机相采用无水硫酸钠进行干燥，然后将干燥后的有机相进行低温浓缩以除去溶剂；将低温浓缩后的剩余物进行柱层析提纯，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素。
本发明首次以1,12-二溴十二烷为起始原料，经偶联、去保护、顺式氢化、氧化、叶立德、氧化六个单元反应，能够高立体选择性地获得目标产物(13顺,15反)-十八碳二烯醛，不仅过程简单，而且产品的产率高、纯度高，同时所涉及的合成原料价廉易得，生产成本较低，适合于放量生产。
下面结合实施例对本发明提供的杨小舟蛾信息素的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(15-溴-十五烷基-2-炔氧基)-三甲基硅烷合成
丙炔氧基三甲基硅烷(38.4g，0.3mol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，冷却至-30℃，滴加丁基锂-正己烷溶液(167mL，丁基锂0.25mol)，滴加完毕，搅拌1小时，得到炔盐溶液，备用。
将1,12-二溴十二烷(65.6g，0.2mol)和碘化钾(1.7g，0.01mol)溶解于四氢呋喃(500mL)中，控制体系温度5～10℃，将上述制备的炔盐溶液滴入；滴加完毕，于室温搅拌进行偶联反应至反应完全；滴加水(200mL)萃灭反应，将所得反应液浓缩除去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，将有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得(15-溴-十五烷基-2-炔氧基)-三甲基硅烷粗品69g，收率92％，产物不经提纯直接用于下一步反应。
实施例2
15-溴-十五-2-炔-1-醇合成
将实施例1得到的产物(37.5g，0.1mol)溶解于甲醇(600mL)中，加入粉状碳酸钾(16.6g，0.12mol)，25℃搅拌8小时进行去保护反应；将所得反应液进行浓缩除去溶剂，然后加入水(250mL)，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相；将有机相依次进行水洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，将所得剩余物进行柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:40(体积比))，得到无色油状物27.9g，收率92％。
实施例3
(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇合成
将实施例2制备的15-溴-十五-2-炔-1-醇(15.2g，50mmol)溶解于乙醇(250mL)中，加入P-2型镍催化剂(1.5g)，使用氮气置换3次，再使用氢气置换3次，于0℃下搅拌进行顺式氢化反应，气相检测反应充分；将所得反应液进行抽滤除去催化剂，所得滤液进行浓缩，得到无色油状物15.1g，收率99％，无需提纯直接用于下一步反应。
实施例4
(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛合成
将实施例3制备的(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇(6.1g，20mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，冰水浴冷却，控制体系温度10℃左右，为预防反应剧烈不可控，分15等批加入戴斯-马丁氧化剂(12.8g，30mmol)；加料完毕，继续搅拌进行氧化反应，气相检测反应完成，加入硫代硫酸钠水溶液萃灭反应；将所得反应液采用二氯甲烷进行萃取，合并有机相；将有机相依次进行碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，然后再经硫酸钠干燥和低温浓缩，得到油状物5.3g，收率88％，产物不经提纯直接用于下一步反应。
实施例5
(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯合成
将丙基三苯基溴化膦(22.9g，59.4mmol)溶解于四氢呋喃(250mL)中，冷却至-10℃，滴加丁基锂-正己烷溶液(43mL，丁基锂64.4mmol)，滴加完毕，搅拌30min进行消去反应，得到叶立德试剂溶液；
向得到的叶立德试剂溶液中滴加实施例4制备的(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛(15g，49.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，慢慢升温至25℃搅拌反应5h进行叶立德反应，加入水(25mL)萃灭反应；将所得反应液进行浓缩除去溶剂，然后采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相；将有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，所得剩余物进行柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60(体积比))，得到无色油状物12.4g，收率76％。
实施例6
(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯合成
将丙基三苯基溴化膦(22.9g，59.4mmol)溶解于甲基四氢呋喃(400mL)中，冷却至-20℃，滴加二异丙基氨基锂-四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液(35.6mL，二异丙基氨基锂71.3mmol)，滴加完毕，搅拌30min进行消去反应，得到叶立德试剂溶液；
向得到的叶立德试剂溶液中滴加实施例4制备的(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛(15g，49.5mmol)的甲基四氢呋喃(100mL)溶液，于-20℃搅拌12小时，慢慢升温至25℃搅拌反应5h，加入水(200mL)萃灭反应；将所得反应液进行分液，将得到的有机相依次进行水洗和无水硫酸钠干燥，所得剩余物进行柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60(体积比))，得到无色油状物15.6g，收率96％。
实施例7
(13顺,15反)-十八碳二烯醛合成
将实施例6制备的(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯(3.3g，10mmol)溶解于甲苯(80mL)中，溶清，再加入吡啶氮氧化物(1.9g，20mmol)和碳酸钠(2.2g，20mmol)，于25℃、氮气保护下进行氧化反应，气相检测反应进程，反应完全，加入水(50mL)萃灭反应；将所得反应液进行分液，得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，然后低温浓缩除去溶剂，剩余物进行柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:80(体积比))，得到无色油状物1.8g，收率68％，气相纯度99.2％。产物的碳谱图如图1所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.99(3H,t,J＝7.6Hz),1.25-1.32(16H,m),1.62-1.68(2H,m),2.08-2.22(4H,m),2.41(2H,m),5.41-5.43(2H,m),6.20-6.22(2H,m),9.81(1H,t,J＝2.0Hz)；13CNMR(400MHz,CDCl3):δ13.61,22.01,25.83,27.62,29.10,29.20,29.30,29.37,29.45,29.50,29.52,29.67,43.86,124.62,128.49,130.09,136.01,202.89。HRMSm/z(M+Na+)计算值：287.4359，实测值：287.4361。
实施例8
(13顺,15反)-十八碳二烯醛合成
将实施例5制备的(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯(6.6g，20mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，溶清，再加入4-甲基吡啶氮氧化物(4.4g，40mmol)和碳酸锶(5.9g，40mmol)，氮气保护下先于25℃反应5小时，再升温至60℃反应1小时，气相检测反应进程，反应完全，加入水(50mL)萃灭反应；将所得反应液进行低温浓缩除去有机溶剂，然后采用二氯甲烷萃取，合并有机相；将有机相用无水硫酸钠干燥，低温浓缩除去溶剂，剩余物进行柱层析提纯(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:80(体积比))，得到无色油状物4.9g，收率93％，气相纯度99.5％；产物的检测数据和实施例7产物数据一致。
由以上实施例可以看出，本发明提供的杨小舟蛾信息素的制备方法不仅过程简单，而且产品的产率高、纯度高，同时所涉及的合成原料价廉易得，生产成本较低，适合于放量生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种杨小舟蛾信息素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将保护炔丙醇与碱混合在第一有机溶剂中进行碱化反应，得到炔盐；将1,12-二溴十二烷、卤代催化剂和所述炔盐混合在第二有机溶剂中进行偶联反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体；所述卤代催化剂为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、碘化锂、碘化亚铜、四甲基碘化膦、四乙基碘化膦、四丙基碘化铵和碘化苯基三甲铵中的一种或几种；
（2）将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂混合在第三有机溶剂中进行去保护反应，得到15-溴-十五-2-炔-1-醇；
（3）将所述15-溴-十五-2-炔-1-醇与氢化催化剂混合在第四有机溶剂中进行顺式氢化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇；所述氢化催化剂为林德勒催化剂和/或P-2型镍催化剂；
（4）将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂混合在第五有机溶剂中进行氧化反应，得到(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛；所述步骤（4）中氧化剂为PCC氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶鎓、二氧化硒、次氯酸钠、次氯酸钙、二氧化锰、高锰酸钾、戴斯马丁氧化剂、Swen氧化剂和IBX氧化剂中的一种或几种；
（5）在强碱作用下，丙基三苯基溴化膦发生消去反应，得到叶立德试剂；将所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛和叶立德试剂混合在第六有机溶剂中进行叶立德反应，得到(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯；
（6）将所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯与氧化剂和碱混合在第七有机溶剂中进行氧化反应，得到(13顺,15反)-十八碳二烯醛，即杨小舟蛾信息素；所述氧化反应在保护气氛条件下进行；所述步骤（6）中氧化剂为吡啶氮氧化物、喹啉氮氧化物、2-甲基吡啶氮氧化物、4-甲基吡啶氮氧化物、4-甲氧基吡啶氮氧化物、4-硝基吡啶氮氧化物、3,4-二甲基-吡啶氮氧化物、2,4,6-三甲氧基吡啶氮氧化物、4-苄基吡啶氮氧化物、4-异丙基吡啶氮氧化物和2,4,6-三溴吡啶氮氧化物中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中保护炔丙醇中的保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基、甲基二叔丁基硅基或三苯基硅基；
所述碱为叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、异丙基溴化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或几种；
所述碱化反应的温度为-80~-20℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述1,12-二溴十二烷、保护炔丙醇、碱和卤代催化剂的摩尔比为1: 1.1~1.5:1.2~1.5:0.01~0.05；
所述偶联反应的温度为室温。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中第一有机溶剂和第二有机溶剂独立地为甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO和环丁砜中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的去保护试剂为碳酸钠、碳酸钾、四丁基氟化铵、柠檬酸、三氟乙酸、氟化氢、氟化铵和三氟化硼乙醚中的一种或几种；
所述15-溴-十五-2-炔-1-醇的羟基保护中间体与去保护试剂的摩尔比为1:0.5~1:1.5；
所述去保护反应的温度为0~50℃；
所述第三有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、环丁砜、乙腈、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述氢化催化剂的质量为15-溴-十五-2-炔-1-醇质量的5~10%；
所述顺式氢化反应的温度为0~45℃；
所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丁醇、异丁醇、异戊醇和环己醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醇与氧化剂的摩尔比为1:1.2~1:2；
所述氧化反应的温度为-80~45℃；
所述第五有机溶剂为DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中的强碱为异丙基溴化镁、甲基溴化镁、苯基溴化镁、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或几种；所述消去反应的温度为-60~25℃。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中(2顺)-15-溴-十五-2-烯-1-醛、丙基三苯基溴化膦和强碱的摩尔比为1:1.2~1.5:1.2~1.6；
所述叶立德反应的温度为-30~45℃；
所述第六有机溶剂为DMSO、环丁砜、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸锶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙中的一种或几种；
所述(3反,5顺)-18-溴十八碳二烯、氧化剂和碱的摩尔比为1:2~2.5:2~3；
所述氧化反应的温度为25~100℃；
所述第七有机溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、苯和二甲苯中的一种或几种。
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