CN109415405A - 制备奥贝胆酸的方法 - Google Patents

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CN109415405A CN201780041529.XA CN201780041529A CN109415405A CN 109415405 A CN109415405 A CN 109415405A CN 201780041529 A CN201780041529 A CN 201780041529A CN 109415405 A CN109415405 A CN 109415405A
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V·H·达昂乌卡
R·M·欣杜普尔
R·A·拉赫曼卡恩
S·S·莫尔
V·S·加亚尔
S·R·霍贝尔
K·M·N·R·萨拉巴瑟拉
R·达特里卡
S·马迪谢缇
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Abstract

本申请的发明涉及制备奥贝胆酸酯的中间体以及将其转化为奥贝胆酸的方法。所述方法涉及在有机碱存在下将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物。

Description

制备奥贝胆酸的方法
技术领域
本申请涉及制备奥贝胆酸(obeticholic acid)的中间体以及将它们转化为奥贝胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸是半合成的胆酸类似物。它是法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)配体的激动剂。奥贝胆酸的适应症是用于治疗原发性胆硬化(PBC)。PCT专利申请WO2002072598A1(以下称为WO’598申请)公开了奥贝胆酸及其制备方法。奥贝胆酸在化学上已知为6α-乙基-鹅去氧胆酸并具有以下结构式：
美国专利US7994352B2(以下称为US’352专利)披露了制备奥贝胆酸的方法。PCT专利申请WO2013192097A1(以下称为WO’097申请)公开了制备纯的无定型形式的奥贝胆酸的方法，包括将晶形C形式的奥贝胆酸转化为纯的无定型形式的步骤。
奥贝胆酸是合成胆酸，因而已知实现ICH级别的纯度是困难的。另外，用于合成奥贝胆酸的起始材料是由动物源得到的鹅去氧胆酸。因此，奥贝胆酸的纯化对于将其用作药物是必须的。因而仍需要制备纯的并适合用作药物的奥贝胆酸的可替代的适合商业的方法。
发明内容
本申请的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法，包括在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸，其中氧化是在没有额外氧化剂存在的情况下进行的，
本申请的第二方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物：
本申请的第三方面涉及使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：
本申请的第四方面涉及使式(VII)的化合物脱保护以形成式(VIII)的化合物：
本申请的第五方面涉及在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
本申请的第六方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
本申请的第七方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(IIIA)的化合物，以得到式(IVA)的化合物：
本申请的第八方面涉及制备式(V)的化合物的方法，包括乙酰化式(VA)的化合物：
本申请的第九方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：
b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
本申请的第十方面涉及制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物：
b)氢化式(V)的化合物以形成式(VI)的化合物：
本申请的第十一方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
b)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
附图描述
图1:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法I；
图2:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法II；
图3:如在本申请中描述的制备奥贝胆酸方法III。
具体实施方式
本申请的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法，包括在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸，其中氧化是在没有额外氧化剂存在的情况下进行的
Sepe Valentina等人,J.Med.Chem.,2012,55,84-93披露了制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸(I)的方法，其中在次氯酸钠、溴化钠和叔丁基溴化铵存在下氧化鹅去氧胆酸。
根据本申请中披露的方法，在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸可以在合适的溶剂存在下进行，该溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，如四氢呋喃、二乙基醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；极性质子溶剂，如乙酸、甲酸等；极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；以及它们的混合物。具体而言，所述溶剂可以是醇溶剂和极性质子溶剂的混合物。更具体而言，所述溶剂可以是甲醇和乙酸的混合物。可以将次氯酸钠的水溶液添加至鹅去氧胆酸在甲醇和乙酸之混合物中的溶液内。或者，可以将鹅去氧胆酸在甲醇和乙酸之混合物中的溶液添加至次氯酸钠水溶液中。该添加可以按照受控速率进行，以便将反应混合物的温度保持恒定。该反应可以在约20℃-约50℃下搅拌约15分钟至约5小时。具体而言，该反应可以在约25℃-约35℃下搅拌约30分钟至约1小时。产物可通过本领域已知的任何方法由反应中分离。具体而言，产物可以通过过滤由反应混合物中分离。
本申请的第二方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物：
US’352专利教导了制备式(IV)的化合物的方法，其涉及在强碱存在下甲硅烷化式(III)的化合物，所述强碱例如是由氨得到的碱性酰胺或者由二级脂族胺得到的碱性酰胺。US’352专利的实施例公开了使用二异丙基酰胺锂作为所述强碱。
所述离子添加剂可以是本领域已知的任何离子添加剂。具体而言，所述离子添加剂可以是碱金属的碘盐。更具体而言，所述离子添加剂可以是碘化钠。或者，所述离子添加剂可以是碘化钾。用于甲硅烷化反应的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、四氯化碳等；烃溶剂，如庚烷、己烷等；芳香烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；醚，如四氢呋喃、二乙基醚等；腈类，如乙腈等。具体而言，该溶剂可以是芳香烃溶剂和腈类溶剂的混合物。更具体而言，该溶剂可以是甲苯和乙腈的混合物。任选地，可使用弱碱用于甲硅烷化反应中。所述弱碱可以是本领域已知的任何弱碱。具体而言，所述弱碱可以是有机碱。更具体而言，所述弱碱可以是三乙胺。产物--式(IV)的化合物可通过本领域任何已知的方法由反应混合物中分离。或者，反应混合物可直接原样用于下一个反应中。
式(III)的化合物可通过本领域已知的任何方法来制备。具体而言，式(III)的化合物可通过在PCT申请WO2015/181275中披露的方法由式(II)的化合物来制备：
式(II)的化合物可通过本领域已知的任何方法来制备。具体而言，式(II)的化合物可通过在US9238673专利中披露的方法由式(I)的化合物来制备：
本申请的第三方面涉及使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：
合适的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚溶剂，如四氢呋喃、二乙基醚等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮等；芳香烃如甲苯、二甲苯等。具体而言，所述溶剂可以是芳香烃溶剂。更具体而言，所述溶剂可以是甲苯。合适的有机碱可以是本领域已知的任何有机碱。合适的有机碱包括但不限于三乙胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙基胺、二乙基胺、己胺、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吗啉等。具体而言，合适的有机碱可以是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应可在约0℃-大约所述溶剂的沸点的温度下进行约1小时-约20小时。产物可以通过本领域已知的任何合适的技术由反应混合物中分离。
式(V)的化合物可以在非均相催化剂存在下用氢进行还原，以形成式(VI)的化合物。具体而言，式(V)的化合物可以如PCT申请WO2015/181275中所述进行还原，以形成式(VI)的化合物。
式(V)的化合物可通过本领域已知的方法由式(IV)的化合物来制备。具体而言，如PCT申请WO2015/181275中所述，式(IV)的化合物可在Lewis酸存在下与乙醛反应，以形成式(V)的化合物：
本申请的第四方面涉及使式(VII)的化合物脱保护以形成式(VIII)的化合物：
式(VII)的化合物的乙酰基的脱保护可以在酸存在下进行。合适的酸可以选自有机酸，如草酸、甲磺酸等；和无机酸，如盐酸、硫酸等。或者，式(VII)的化合物的乙酰基的脱保护可以在碱存在下进行。合适的碱可以选自以下组中：氢氧化物碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碳酸盐碱，如碳酸钠、碳酸钾等；碳酸氢盐碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。具体而言，式(VII)的化合物的乙酰基的脱保护可以在酸存在下进行。更具体而言，式(VII)的化合物的乙酰基的脱保护可以在硫酸存在下进行。
合适的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；酮溶剂，如丙酮、甲基异丁基酮等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；脂族烃溶剂，如庚烷、己烷、环戊烷等；芳香烃溶剂，如甲苯、苯等。具体而言，所述溶剂可以是醇溶剂。更具体而言，所述溶剂可以是甲醇。该反应可以在约0℃-约所述溶剂沸点的温度下进行约1小时-约20小时。具体而言，该反应可以在约30℃-约60℃的温度下进行约2小时-约10小时。产物可通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
式(VIII)的化合物可通过WO’598申请中描述的方法被转化为奥贝胆酸。具体而言，式(VIII)的化合物可以在硼氢化钠存在下被转化为式(IX)的化合物：
如WO’598申请中已知的方法，式(IX)的化合物可以在碱存在下被水解，以形成奥贝胆酸(X)：
本申请的第五方面涉及在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物可以在有机溶剂中进行，其包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；醚溶剂，如二乙基醚、四氢呋喃等；脂族烃溶剂，如环己烷、n-庚烷等；芳香烃溶剂，如二甲苯、甲苯等；或者它们的混合物。具体而言，在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物可以在醇溶剂和醚溶剂的混合物中进行。更具体而言，在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物可以在甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。产物可以通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
本申请的第六方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
式(IXA)的化合物可以与碱或酸反应在一步或者多于一步中形成奥贝胆酸(X)。具体而言，式(IXA)的化合物可以在一步中与碱反应以形成奥贝胆酸(X)。合适的碱可包括但不限于有机碱，如吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺等；无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。具体而言，所述碱可以是无机碱。更具体而言，所述碱可以是氢氧化钠。所述溶剂可包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；醚溶剂，如四氢呋喃、二乙基醚等；水；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮等；以及它们的混合物。具体而言，所述溶剂可以是醇溶剂和水的混合物。更具体而言，所述溶剂可以是甲醇和水的混合物。产物可以通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
本申请的第七方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(IIIA)的化合物，以得到式(IVA)的化合物：
式(IIIA)的化合物可按照本领域已知的方法制备。具体而言，式(IIIA)的化合物可以按照US’352专利中已知的方法由式(II)的化合物制备。
US’352专利教导了制备式(IVA)的化合物的方法，其涉及在强碱存在下甲硅烷化式(IIIA)的化合物，所述强碱例如是由氨得到的碱性酰胺或者由二级脂族胺得到的碱性酰胺。US’352专利的实施例公开了使用二异丙基酰胺锂作为所述强碱。
所述离子添加剂可以是本领域已知的任何离子添加剂。具体而言，所述离子添加剂可以是碱金属的碘盐。更具体而言，所述离子添加剂可以是碘化钠。或者，所述离子添加剂可以是碘化钾。用于甲硅烷化反应的溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、四氯化碳等；烃溶剂，如庚烷、己烷等；芳香烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；醚，如四氢呋喃、二乙基醚等；腈类，如乙腈等。具体而言，该溶剂可以是芳香烃溶剂和腈类溶剂的混合物。更具体而言，该溶剂可以是甲苯和乙腈的混合物。任选地，可使用弱碱用于甲硅烷化反应中。所述弱碱可以是本领域已知的任何弱碱。具体而言，所述弱碱可以是有机碱。更具体而言，所述弱碱可以是三乙胺。产物--式(IVA)的化合物可通过本领域任何已知的方法由反应混合物中分离。或者，反应混合物可直接原样用于下一个反应中。
本申请可替代的方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂将式(II)的化合物转化为式(IVA)的化合物，其中式(IIIA)的化合物可以是原位制备的中间体。
本申请的第八方面涉及制备式(V)的化合物的方法，包括乙酰化式(VA)的化合物：
乙酰化式(VA)的化合物可以通过在溶剂中与乙酸酐反应来实施，所述溶剂包括但不限于酮溶剂，如丙酮、甲基异丁基酮等；醚溶剂，如二乙基醚、四氢呋喃等；脂族烃溶剂，如n-己烷、n-庚烷等；芳香烃溶剂，如甲苯、苯等，氯代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿等。具体而言，所述溶剂可以是氯代烃溶剂。具体而言，所述溶剂可以是二氯甲烷。任选地，所述乙酰化式(VA)的化合物可以在催化剂存在下进行。该催化剂可以是本领域任何已知的催化剂。具体而言，所述催化剂可以是二甲基氨基吡啶。产物--式(V)的化合物可通过本领域已知的任何方法由反应混合物中分离。或者，反应混合物可直接原样用于下一个反应中。
式(VA)的化合物可通过本领域已知的方法由式(IVA)的化合物得到。具体而言，式(VA)的化合物可通过US’352专利中已知的方法由式(IVA)的化合物得到。
本申请的第九方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：
b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
在步骤a)的实施方案中，所述反应可以在合适的溶剂中进行，该溶剂包括但不限于醚溶剂，如四氢呋喃、二乙基醚等；烃溶剂，如己烷、庚烷等；芳香烃，如甲苯、二甲苯等。具体而言，所述溶剂可以是芳香烃溶剂。更具体而言，所述溶剂可以是甲苯。步骤a)中合适的有机碱包括但不限于三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。具体而言，合适的有机碱可以是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。步骤a)的反应可在约0℃-约所述溶剂沸点的温度下进行约1小时-约20小时。具体而言，步骤a)的反应可在约所述溶剂沸点的温度下进行约5小时-约18小时。产物可以通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
在步骤b)的实施方案中，在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；醚溶剂，如二乙基醚、四氢呋喃等；芳香烃溶剂，如二甲苯、甲苯等；或它们的混合物。具体而言，该还原反应可以在醇溶剂和醚溶剂的混合物中进行。更具体而言，该还原反应可以在甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。步骤b)的反应可以在约0℃-约5℃下进行约1小时-约4小时。产物可以通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
在步骤c)的实施方案中，将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)可以在一步或者多于一步中在碱或酸存在下进行。具体而言，式(IXA)的化合物可以在一步中与碱反应以形成奥贝胆酸(X)。合适的碱可包括但不限于有机碱，如二异丙基乙基胺、三乙胺等；无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。具体而言，所述碱可以是无机碱。更具体而言，所述碱可以是氢氧化钠。所述步骤c)中使用的溶剂可包括但不限于醇溶剂，如甲醇、乙醇等；醚溶剂，如四氢呋喃、二乙基醚等；水；以及它们的混合物。具体而言，所述溶剂可以是醇溶剂和水的混合物。更具体而言，所述溶剂可以是甲醇和水的混合物。步骤c)的反应可在约0℃-约所述溶剂沸点的温度下进行约30分钟-约5小时。具体而言，步骤c)的反应可在约40℃-约所述溶剂沸点的温度下进行约1小时-约3小时。产物可以通过本领域已知的任何合适的方法由反应混合物中分离。
本申请的一个具体方面涉及式(VI)的化合物在制备奥贝胆酸(X)中的应用。本申请的另一个具体方面涉及用于制备奥贝胆酸(X)的方法，包括使用式(VI)的化合物作为中间体。
本申请的一个具体方面涉及式(VII)的化合物在制备奥贝胆酸(X)中的应用。本申请的另一个具体方面涉及用于制备奥贝胆酸(X)的方法，包括使用式(VII)的化合物作为中间体。本申请的再一个具体方面涉及制备奥贝胆酸的方法，包括使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物的步骤。
本申请的一个具体方面涉及式(IXA)的化合物在制备奥贝胆酸(X)中的应用。本申请的另一个具体方面涉及用于制备奥贝胆酸(X)的方法，包括使用式(IXA)的化合物作为中间体。本申请的再一个具体方面涉及制备奥贝胆酸的方法，包括在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物的步骤。
本申请的第十方面涉及制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤:
a)乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物：
b)氢化式(V)的化合物以形成式(VI)的化合物：
在步骤a)的实施方案中，乙酰化式(VA)的化合物可以在溶剂中通过与乙酸酐反应来进行，所述溶剂包括但不限于醚溶剂，如二乙基醚、四氢呋喃等；芳香烃溶剂，如甲苯、苯等；氯代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿等。具体而言，所述溶剂可以是氯代烃溶剂。具体而言，所述溶剂可以是二氯甲烷。任选地，乙酰化式(VA)的化合物可以在催化剂存在下进行。所述催化剂可以是本领域已知的任何催化剂。体而言，所述催化剂可以是二甲基氨基吡啶。产物--式(V)的化合物可以通过本领域任何已知的方法由反应混合物中分离。或者，反应混合物可直接原样用于下一个反应中。
在步骤b)的实施方案中，氢化可以通过本领域已知的任何方法来进行。具体而言，氢化可以按照WO2015/181275中描述的方法来进行。
本申请的一个具体方面涉及式(V)的化合物在制备奥贝胆酸(X)中的应用。本申请的另一个具体方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括使用式(V)的化合物作为中间体。本申请的再一个具体方面涉及制备奥贝胆酸的方法，包括乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物的步骤。
本申请的一个具体方面涉及式(VA)的化合物在制备奥贝胆酸(X)中的应用。本申请的另一个具体方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括使用式(VA)的化合物作为中间体。
本申请的第十一方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
b)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
在本申请中描述的用于制备奥贝胆酸方法是简单的、经济的、并且是工业上可使用的方法。
定义
除非上下文中另有说明，以下定义被用于本申请中。
术语“约”、“大概”、“通常地”应被理解为是对术语和数值的修饰，使其不是一个绝对值。这些术语将由各种情况来限定，并且它们所修饰的术语可以由本领域技术人员所理解。对于用于测量数值的工艺而言，这至少包括以下程度的误差：预期实验误差、工艺误差和仪器误差。
在此所用的所有百分数和比例是相对于总组合物的重量，并且除非另有说明，所有测量都是在约25℃、约大气压下进行的。所有温度都是以摄氏度计，除非另有说明。在此所用术语“包括”和“包含”是指所引用的元件、或者它们在结构或功能上的等价物，加上未被引用的任何其他一个或多个元件。术语“具有”和“含有”也应被解释为开放式的。在此引用的所有范围都包括端点，包括那些引用了在两个数值之间的范围者。无论是否如此表示，在此引用的所有数值都是根据情况所限定的大约值，对于用于测量数值的工艺而言，这包括以下程度的误差：预期实验误差、工艺误差和仪器误差。
术语“室温”是指约20℃-约30℃的温度。
术语“任选的”或“任选地”是指在本说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且本说明书包括所述事件发生的情形以及该事件不发生的情形。
术语“粗(的)”是指该材料没有纯到足以用作药物。术语TMS是指“三甲基甲硅烷基”。术语“–OAc”是指“乙酰氧基”基团。
以下将参考下述实施例更为详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案。这些实施例的提供仅是用于说明的目的，无论如何不应被解释为对本公开的范围的限制。
实施例
实施例1:制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸(I)
在约30℃下搅拌鹅去氧胆酸(100g)在甲醇(500mL)和乙酸(100mL)中的混合物10分钟。将次氯酸钠的水溶液(12.97％w/v,124.2mL)滴加至上述溶液中，其方式是使反应混合物的温度保持恒定。反应混合物在28℃下搅拌1小时，然后加入次氯酸钠的水溶液(12.97％w/v,75mL)并搅拌1小时。接着向该反应混合物中缓慢添加亚硫酸氢钠水溶液(53.06g，在500mL水中)。反应混合物在31℃下搅拌约1小时。将水(2000mL)添加至反应混合物中，并在25-35℃下进一步搅拌1小时。固体进行过滤，并用水(1000mL)洗涤。该固体在Buchner漏斗上抽吸干燥约60分钟。湿固体在约70℃下真空干燥6小时，以形成所希望的化合物。
产量:88.7g
纯度(通过HPLC):89.16％
实施例2:制备3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(II)
在氮气氛下于25–35℃向3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸(I)(80g)和甲醇(400mL)的混合物中，缓慢添加浓硫酸(1.6mL)。反应混合物在25–35℃下搅拌24小时。将三乙胺(9.6mL)添加至反应混合物中，然后该反应混合物举报10-20分钟。在3小时的时长中将碳酸氢钠的水溶液(4％,800mL)滴加至反应混合物中，然后继续搅拌1小时，接着过滤并用水洗涤。湿固体与乙酸乙酯(120mL)混合，然后加热至45℃。反应混合物在40-50℃下搅拌10–20分钟，然后冷却至25–35℃。将盐水(40mL)添加至反应混合物中，并且该反应混合物在27℃下搅拌10–20分钟。分离有机层，然后在3小时的时长中缓慢地将己烷(1200mL)添加至其中。反应混合物在27℃下搅拌1小时，然后过滤。固体用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物(160mL)洗涤。该固体在约45℃下真空干燥8–10小时，以得到所希望的化合物。
产量:67.25g
纯度(通过HPLC):81.15％
实施例3:制备3α-乙酰氧基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(III)
在氮气氛和26℃下向α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(25g)(II)和二氯甲烷(250.0mL)的混合物中添加三乙胺(12.51g)和催化量的二甲基氨基吡啶(0.755g)。在氮气下缓慢地将乙酸酐(7.75g)添加至上述反应混合物中并搅拌1-2小时。在氮气下将另外一份乙酸酐(1.26mL)添加至反应混合物中并搅拌约2小时。将饱和的碳酸氢钠溶液(125mL)添加至反应混合物中，然后分离有机层。含水层进一步用二氯甲烷(125mL)萃取，而合并的有机层进行真空干燥。所得的残留物在甲醇(50mL)中浆化，过滤，用甲醇(25mL)洗涤，然后真空干燥，得到标题产物。
产量:25.8g
实施例4:制备3α-乙酰氧基-7-三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IV)
将三乙胺(9.06g)添加至碘化钠(10.07g)在乙腈(50mL)中的悬浮液内，然后添加3α-乙酰氧基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(III)(10.0g)在甲苯(50mL)中的溶液。在氮气氛下缓慢地将三甲基甲硅烷基氯(7.3g)添加至反应混合物中。反应混合物的温度升高至52℃并搅拌5小时。反应混合物在硫代硫酸钠水溶液(2.5g)、在水(50mL)中的碳酸氢钠(4.0g)中淬灭。分离含水层并用甲苯(50mL)萃取。合并有机层，然后在真空下蒸馏完全，以形成所希望的化合物。
产量:12.7g
实施例5:制备3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(V)
在氮气氛和3℃下向3α-乙酰氧基-7-三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IV)(5.0g)、分子筛(5.0g)和二氯甲烷(50mL)的悬浮液中添加乙醛(1.49g)。该反应混合物进一步冷却至-75℃，在低于-65℃的温度下添加三氟化硼乙醚合物(6.16g)，然后该反应混合物在-75℃下搅拌1小时。反应混合物的温度升高至室温并搅拌60分钟。反应混合物过滤以除去分子筛，而滤液用水(10mL)、然后饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。有机层浓缩完全，然后使用7.5％乙酸乙酯/n-己烷作为洗脱剂在硅胶上进行柱色谱纯化，以得到标题化合物。
产量:2.5g
实施例6:制备3α-乙酰氧基-6-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VI)
向3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(V)(15g)和乙酸乙酯(225mL)的混合物中，添加钯-炭(10％,1.5g)，然后在52℃下于氢气压(45psi)中搅拌该悬浮液30-35小时。反应混合物过滤，而滤饼用乙酸乙酯(75mL)洗涤。合并的有机层进行真空浓缩，以得到标题化合物。
产量:14.7g
实施例7:制备3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VII)
向3α-乙酰氧基-6-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VI)(1.0g)和甲苯(5mL)的混合物中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.80g)，然后在回流下搅拌该溶液6小时。将反应混合物冷却至室温，然后用盐水(10mL)洗涤。含水层用另外的甲苯(5mL)萃取，而合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。有机层在真空下蒸馏完全，然后用甲醇(10mL)chased。所得的残留物在甲醇(2mL)存在下进行搅拌，然后过滤，以得到标题化合物。
产量:0.425g
实施例8:制备3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VIII)
向3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VII)(11.5g)在甲醇(57.5mL)中的混合物内，在30℃下缓慢地添加浓硫酸(1.15mL)。该反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，然后在45-50℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至10℃。向反应混合物中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(34.5mL)。该反应混合物在真空中浓缩至一半体积。该经浓缩的反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(23mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(2x 57.5mL)萃取。合并的有机层在真空中蒸馏，然后用甲醇(11.5mL)冲洗(chased)，以得到所希望的产物。
产量:10.5g
实施例9:制备3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IX)
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VIII)(30g)在甲醇(75mL)中的溶液冷却至0-5℃，然后在氮气氛下在5-10分钟的时长中将硼氢化钠(0.53g)添加至该反应混合物中。该反应混合物在相同的温度下搅拌约30分钟。以相同的方式将另外5份硼氢化钠(4x 0.53g)添加至反应混合物中。该反应混合物在约0-5℃下搅拌1-2小时。在低于5℃的温度下将乙酸(19.8mL)缓慢地添加至反应混合物中。由此使反应停止。在低于50℃的温度下，于真空中将反应混合物浓缩完全，直至保留约2-3体积的溶剂。将乙酸乙酯(150mL)添加至反应混合物中，然后该反应混合物用碳酸氢钠水溶液(28.8g在360mL水中)洗涤。分离有机层。含水层再用乙酸乙酯(150mL)萃取，然后合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(7.5g在360mL水中)洗涤。在低于50℃的温度下有机层浓缩完全。将甲醇(75mL)添加至残留物中，然后加热至40-50℃共20-30分钟。该溶液冷却至20-30℃，并过滤沉淀的固体。该固体用甲醇(15mL)洗涤，以得到所希望的化合物。
产量:27.8g
纯度(通过HPLC):94.57％
实施例10:制备奥贝胆酸(X)
向3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IX)(1g)和甲醇(5mL)的混合物内添加氢氧化钠水溶液(18.4mg在2.75mL水中)。反应混合物加热至45-55℃并在45-55℃下搅拌1-2小时。在低于50℃的温度下反应混合物在真空下蒸馏，以蒸发甲醇。将水(5mL)添加至残留物中，然后该反应混合物用磷酸(0.25mL)酸化至pH 2-2.5。含水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，然后蒸发，以形成粗的所希望的化合物。该粗的化合物使用60-80％乙酸乙酯/n-己烷作为洗脱剂在硅胶上进行柱色谱纯化，以形成纯的所希望的化合物。
产量:0.82g
实施例11:制备3α-乙酰氧基-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IXA)
于约0-5℃下向3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VII)(0.5g)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中的混合物内添加硼氢化钠(40mg)，然后所得的反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。在相同的温度下将另外一份硼氢化钠(8mg)添加至反应混合物中，然后该反应混合物搅拌约1小时。反应混合物用乙酸(0.3mL)和水(5mL)淬灭，然后在真空下浓缩完全。将饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)添加至残留物中，然后用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩完全，以得到标题化合物。
产量:0.5g
实施例12:制备奥贝胆酸(X)
在25-30℃下将氢氧化钠(0.714g)在水(10.8mL)中的溶液添加至3α-乙酰氧基-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IXA)(4.0g)在甲醇(20mL)中的溶液内。反应混合物温热至约45-55℃并维持1-2小时。反应混合物进行真空浓缩，而残留物用水(48mL)稀释，用乙酸乙酯(1x 40mL&2x 20mL)洗涤。含水层通过滴加稀盐酸(6N)酸化至pH为约1-2。该悬浮液用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并的乙酸乙酯层真空浓缩，以形成所希望的产物。
产量:3.75g
纯度(通过HPLC):95.41％
实施例13:制备3α-三甲基甲硅烷基氧基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IIIA)
在氮气氛下向3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(14.4g)(II)在甲苯(144mL)中的溶液内添加三乙胺(7.2g)。在约29℃下将三甲基甲硅烷基氯(5.02g)添加至反应混合物中并搅拌2小时。反应混合物冷却至5-10℃，然后用冰-冷水(144mL)使反应停止。分离有机层，然后含水层用甲苯(43.2mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩至约5体积，以形成标题化合物。
实施例14:制备3α,7α-双三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IVA)
将实施例13的溶液添加至碘化钠(16.02g)、甲苯(144mL)、乙腈(72mL)和三乙胺(14.36g)的混合物中。在约25℃下将三甲基甲硅烷基氯(11.57g)添加至反应混合物中，然后在约45-55℃下搅拌该反应混合物2小时。反应混合物冷却至10-20℃，然后用冰-冷水(144mL)使反应停止。分离有机层，而含水层用甲苯(72mL)萃取。合并的有机层用水(72mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发，以形成所希望的化合物。
产量:20.1g
实施例15:制备3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VA)
在-60℃下向3α,7α-双三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IVA)(19g)在二氯甲烷(190mL)中的溶液内添加三氟化硼乙醚合物(49.1g)和乙醛(6.09g)。该反应混合物在-60℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌1小时。反应混合物通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液(285mL)进行淬灭，并分离有机层。含水层用二氯甲烷(95mL)萃取。合并的有机层用水(95mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发，以形成粗的标题化合物，其使用25％乙酸乙酯/n-己烷作为洗脱剂在硅胶上进行柱色谱纯化。
产量:8.50g
实施例16:制备3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(V)
向3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VA)(22.5g)在二氯甲烷(112.5mL)中的溶液内添加三乙胺(13.22g和二甲基氨基吡啶(0.3g)。反应混合物冷却至0-5℃，然后在约10分钟的时长中添加乙酸酐(8g)。使反应混合物温热至26-27℃并搅拌4小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(67.5mL)进行淬灭，分离有机层。有机层用水(67.5mL)洗涤，然后真空浓缩，以形成粗的标题化合物。该粗产物使用7.5％乙酸乙酯/n-己烷在硅胶上进行柱色谱纯化。
产量:17.2g
实施例17:制备3α,7α-双三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IVA)
碘化钠(250g)和乙腈(300mL)的混合物在27℃下于氮气氛中搅拌约20分钟。在相同的温度下将甲苯(600mL)添加至上述反应混合物中。该反应混合物在104℃下加热至回流，然后溶剂蒸馏至1体积。反应混合物接着冷却至71℃，然后添加第二份甲苯(750mL)。反应混合物再加热至108℃下的回流，维持该回流1小时，然后所述溶剂蒸馏至2体积。反应混合物冷却至37℃。在37℃下将乙腈(300mL)添加至上述反应混合物中并搅拌30分钟。反应混合物进一步冷却至27℃。在27℃下将3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(25g)(II)在甲苯(1500mL)中的溶液、然后是乙腈(450mL)、三乙胺(206g)和三甲基甲硅烷基氯(181g)添加至上述反应混合物中。反应混合物加热至51℃并搅拌2小时。反应混合物接着冷却至26℃，在相同的温度下添加甲苯(750mL)，然后进一步冷却至15-16℃。在16℃下将碳酸氢钠(75g)和五水合硫代硫酸钠(60g)在水(1875mL)中的溶液缓慢添加至上述反应混合物中，15分钟，然后缓慢温热至27℃。分离有机层，而含水层用萃取甲苯(750mL)。合并的有机层用碳酸氢钠(15g)在水(450mL)中的溶液洗涤，然后在52℃下真空浓缩，以得到标题化合物。
实施例18:制备3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VA)
在27℃和氮气氛下向在实施例17中得到的3α,7α-双三甲基甲硅烷基氧基-5β-胆甾烷酸甲基酯(IVA)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液内添加分子(150g)，然后冷却至2-8℃。在3.7℃下将乙醛(57.2g)添加至上述反应混合物中并搅拌30分钟。该反应混合物进一步冷却至-74.3℃。在-74.3℃下将三氟化硼乙醚合物(237g)缓慢地添加至上述反应混合物中，用时约1小时，然后该反应混合物在相同的温度下进一步搅拌2小时。反应混合物温热至室温，并在相同的温度下搅拌2小时。反应混合物过滤以除去分子筛，然后用二氯甲烷(450mL)洗涤。滤液用水(1125mL)洗涤，然后分离各层。有机层用碳酸氢钠的水溶液(1500mL,8％w/w)洗涤，然后分离各层。有机层再用碳酸氢钠的水溶液(750mL,4％w/w)洗涤，然后在45℃下真空浓缩。所得残留物在49℃下于真空中用乙酸乙酯(300mL)冲洗(2次)，然后将所得的粗产物在55℃和真空下保持约4-6小时。在45℃下将乙酸乙酯(450mL)添加至上述残留物中并搅拌1小时。所得反应混合物然后冷却至31℃并真空干燥，以得到标题化合物。
产量:159.65g
实施例19:制备3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(V)
向3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VA)(100g)和乙酸乙酯(200mL)的混合物中添加三乙胺(46.6g)和二甲基氨基吡啶(2.82g)。该反应混合物冷却至0-10℃，然后在约10分钟的时间中添加乙酸酐(35.3g)。使反应混合物温热至26-27℃并搅拌4小时。反应混合物再冷却至5-10℃，然后用碳酸氢钠的水溶液(500mL,4％w/w)使反应停止。分离有机层，而含水层用乙酸乙酯(500mL)萃取。合并的有机层用柠檬酸溶液(500mL,10％w/w)洗涤，然后分离各层。有机层用碳酸氢溶液钠(500mL,4％w/w)洗涤，以得到标题化合物在乙酸乙酯中的溶液。
实施例20:制备3α-乙酰氧基-6-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VI)
向在实施例19中得到的3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(V)在乙酸乙酯中的溶液内添加活性炭(5g)并在25-35℃下搅拌1小时。反应混合物通过hyflow进行过滤，然后用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将氢氧化钯(10％,10g)添加至上述滤液中，并在52℃下于氢压(45psi)中搅拌8小时。反应混合物冷却至室温，添加第二份氢氧化钯(10％,5g)，然后该悬浮液在52℃下于氢压(45psi)中搅拌8小时。反应混合物冷却至27℃，在没有氢气的情况下于25-35℃下保持3天。反应混合物通过hyflow进行过滤，然后用乙酸乙酯(200L)洗涤。滤液进行真空浓缩，以得到标题化合物。
实施例21:制备3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆甾烷酸甲基酯(VII)
向在实施例20中得到的残留物中添加甲苯(200mL)，然后在45℃下进行真空蒸馏。将第二份甲苯(200mL)添加至上述残留物中，然后在55℃下再进行真空蒸馏。将第三份甲苯(500mL)添加至上述残留物中，然后将温度升高至110-120℃。反应混合物在112℃下回流，以共沸除去水。反应混合物接着冷却至70-80℃，然后在相同的温度下添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(88g)。接着将反应混合物的温度升高至110℃，然后回流约16小时。反应混合物冷却至室温，然后用盐水(1000mL,20％w/w)洗涤。含水层用甲苯(500mL)萃取，而合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(1000mL,8％w/w)洗涤。有机层用水(500mL)洗涤，然后在50℃下真空蒸馏完全。将庚烷(200mL)添加至上述残留物中，然后在50℃下真空蒸馏完全。将第二份庚烷(200mL)添加至上述残留物中，并在50℃下真空蒸馏除去完全。向所得的残留物中添加甲醇(200mL)，并在50℃下真空蒸馏除去完全。将第二份甲醇(200mL)添加至上述残留物中，并在50℃下真空蒸馏除去完全。在30℃下将第三份甲醇(125mL)添加至上述残留物中，然后使温度升高至64℃并回流10分钟。在约50分钟的时长中将该反应混合物的温度缓慢冷却至28℃。反应混合物的温度进一步冷却至0-5℃并搅拌1小时。过滤所得的固体，然后用冷的甲醇(10mL)洗涤。所得的残留物放入甲醇(225mL)中，并在62℃下回流30分钟。在2小时的时长中缓慢地将反应混合物冷却至-1.5℃。所述固体进行过滤，并重新用冷的甲醇(75mL)洗涤，将残留物放入甲醇(235mL)中并在62℃下回流30分钟。在2小时的时长中缓慢地将反应混合物冷却至-1.7℃。所得固体进行过滤，然后用冷的甲醇(67mL)洗涤并在下50℃真空干燥，以得到标题化合物。
产量:63.8g。

Claims (10)

1.制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：
b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
2.权利要求1的方法，其中步骤a)中的所述有机碱选自以下组中：三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
3.权利要求2的方法，其中步骤a)中的所述有机碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
4.权利要求1的方法，其中步骤(c)是在碱存在下进行的。
5.权利要求4的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
6.权利要求1的方法，进一步包括制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：
a)乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物：
b)氢化式(V)的化合物以形成式(VI)的化合物：
7.权利要求6的方法，其中步骤(a)中的所述乙酰化是在乙酸酐存在下进行的。
8.制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：
a)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：
b)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：
9.权利要求8的方法，其中步骤(b)是在碱存在下进行的。
10.权利要求9的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
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