CN112341516A

CN112341516A - 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN112341516A
Application number: CN202011274005.5A
Authority: CN
Inventors: 蒋红平
Original assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-11-14
Filing date: 2020-11-14
Publication date: 2021-02-09
Anticipated expiration: 2040-11-14
Also published as: WO2022100722A1; CN112341516B

Abstract

本发明公开了5,6‑环氧类固醇化合物中间体及其制备方法和应用，所述中间体具有式I所示的化学结构：

其中R选自CH₂OCOR¹或‑CH＝CH‑CO(O)R¹，R¹选自C_1‑20烷烃或C_6‑20芳香烃。应用本发明制备奥贝胆酸中间体化合物I选择性高、杂质少、收率高，应用本发明制备奥贝胆酸，能在6位高选择性得引入α乙基，反应收率高、杂质少、成本低、操作简单、对设备无特殊要求，适合工业化大生产。

Description

5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及奥贝胆酸及其类似物的重要中间体及其制备和应用。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid)由Intercept pharma研发，于2016年5月27日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，又于2016年12月12日获得欧洲药品管理局批准上市，商品名为

奥贝胆酸法尼醇X受体(FXR) 激动剂，用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎(以前被称为原发性胆汁性肝硬化，PBC)成人患者，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。

奥贝胆酸又名6-乙基鹅去氧胆酸，结构式如下式：

专利文献WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法通过7- 酮基石胆酸，保护3位羟基，在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化，再经过还原和酯水解制得奥贝胆酸。反应路线如下式：

该反应由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，乙基化一步收率仅12％，很难实现生产放大。

在奥贝胆酸的合成过程中6-α-乙基的引入是一个很关键的基团构建，英国 NZP公司采取烯烃环氧后，得到6,7-环氧化合物，再乙基开环构建6位关键官能团，以各个中间体化合物为节点共申请了多篇PCT专利，专利路线见下：

专利文献WO2017199036公开了化合物4,6-二烯中间体的6,7-位的环氧化必须发生，形成6,7-α环氧化合物。然而，4,6-二烯化合物在4,5和22,23-位含有两个另外的双键，它们也易于被氧化。此外，每个双键具有在分子的α面或β面上被氧化的潜力，并且单个分子可以在多个位点被氧化。分离的产物和可能的环氧化物如下式所显示。

该发明的主要目的是提供改善的环氧化通式化合物和4,6-二烯通式化合物的方法，该方法是区域选择性和立体选择性的，从而提供更高产率的所需环氧化物。此外，该方法具有适当的可扩大性，这意味着它适用于大规模使用。最终使用三氧化铼为氧化剂，较好的完成了6,7-α环氧化的构建，收率约60％-70％，但由于反应位点较多，选择性有限，在合成过程当中会产生相当多的杂质。

因此，研发一种区域选择性和立体选择性高，且适合工业化生产的奥贝胆酸合成工艺很有必要。

发明内容

本申请的主要目的是提供一种奥贝胆酸及其类似物的重要中间体及其制备和应用。

本发明采用的技术方案是：

一种式I结构的5,6-环氧类固醇化合物，其结构式为：

其中：R选自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹

R¹选自C_1-20烷烃或C_6-20芳香烃。

进一步，所述R选自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹，R¹选自C_1-6烷烃。

一种制备式I化合物的方法，式D化合物在催化剂作用下与氧化剂进行反应，反应式如下所示：

该反应在有机溶剂中进行，反应中的催化剂为乙酰丙酮氧钒。其中，所述有机溶剂可以为二氯甲烷。

反应中的氧化剂过氧叔丁醇。

该反应的反应温度为40-45℃。

进一步地，制备式I化合物的步骤为在容器中加入化合物D，二氯甲烷，乙酰丙酮氧钒，升温至40-45℃搅拌溶清，加入过氧叔丁醇，40-45℃反应，待反应完成后进行后处理，得到所述式I化合物。

优选地，所述化合物D、二氯甲烷和乙酰丙酮氧钒的质量体积比为(3-7) g:(30-70)ml:(0.05-1.5)g，例如5g:50ml:0.1g。

一种制备式D化合物的方法，包括如下反应：

a)式A化合物在催化剂、脱水剂作用下与乙二醇发生缩合反应生成式B化合物；

b)式B化合物在催化体系作用下与O₂发生氧化反应得到化合物C；

c)式C化合物通过还原反应得到化合物D；

其具体反应路线如下所示：

a)反应中，催化剂对甲苯磺酸。

a)反应中，脱水剂为原乙酸三甲酯。

优选地，所述对甲苯磺酸、原乙酸三甲酯和化合物A的质量比为1:(7-12): (7-12)，例如为1:9:10。

优选地，a)反应中，20-30度反应1-2小时。

b)反应中催化体系为N-羟基邻苯二甲酰亚胺过氧化苯甲酰化和四水合醋酸钴，所述N-羟基邻苯二甲酰亚胺过氧化苯甲酰化四水合醋酸钴的质量比为(0.2-0.4): (0.001-0.005):(0.001-0.005)，例如为0.3:0.0025:0.0025。

优选地，b)反应中，所述化合物B、环己酮、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、过氧化苯甲酰、四水合醋酸钴，升温至50-60℃，鼓入空气反应，待反应完全，浓缩除去环己酮，加入二氯甲烷，过滤除去上述催化剂，加入三乙胺，醋酐，于20-30 度反应10h，反应完全加入甲醇淬灭，浓缩，加入甲醇出料，烘干得化合物C。 c)反应中，还原剂为硼氢化钾。优选地，c)反应中，所述化合物C、二氯甲烷、甲醇混合，搅拌溶清，分批加入硼氢化钾，室温反应，待反应完成后精制得到化合物D。

制备化合物D的步骤包括：

a)在容器中加入化合物A、乙二醇、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸，室温反应 1-2小时，析出大量固体，加入甲醇分散，用三乙胺调pH至7-8，过滤，得化合物B；

b)在容器中加入所述化合物B、环己酮、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、过氧化苯甲酰、四水合醋酸钴，升温至50-60℃，鼓入空气反应，待反应完全，浓缩除去环己酮，加入二氯甲烷，过滤除去上述催化剂，加入三乙胺，醋酐，于20-30 度反应10h，反应完全加入甲醇淬灭，浓缩，加入甲醇出料，烘干得化合物C；

c)在容器中加入所述化合物C、二氯甲烷、甲醇混合，搅拌溶清，分批加入硼氢化钾，室温反应，待反应完成后精制得到化合物D。

此外，本发明还包括奥贝胆酸及其类似物的重要中间体用于制备奥贝胆酸的用途…。

由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：

1)应用本发明所提供的中间体式I化合物的合成选择性好，收率高，纯化简单，应用于制备奥贝胆酸，在6位引进α构型时选择性高，杂质少，且无需复杂的后处理反应就能得到高纯度的奥贝胆酸。

2)本发明所述中间体的制备方法及应用中所采用的合成方法原料来源广泛易得，成本低廉，条件温和，操作简单，对设备无特殊要求，适合工业化大生产。

附图说明

图1是实施例1中化合物I-1氢谱图；

图2是实施例1中化合物I-1碳谱图；

图3是实施例2中化合物I-2氢谱图；

图4是实施例2中化合物I-2碳谱图；

图5是实施例3化合物I-1的高效液相色谱图；

图6是实施例3中D1定位谱图；

图7是实施例3中过氧叔丁醇定位谱图；

图8是实施例3化合物I-2的高效液相色谱图；

图9是实施例3中D1定位谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

实施例1

化合物式I-1((5β,6β,22E)-5,6-环氧-3-乙二缩酮-7β-羟基-22-胆烯-24-酸乙酯)的合成。

化合物A1的制备

于反应瓶加入100g21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)溶液，500ml二氯甲烷，加入1g四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，5g碳酸氢钠，4g溴化钠，降温至-5～5度，滴加250ml9-10％次氯酸钠，滴毕，于0～10度反应1～2小时。取样TLC，至反应完毕。控制温度在0～10度滴加硫代硫酸钠的水溶液直到没有氧化性，搅拌，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用硫代硫酸钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至大量黄色固体析出，分两次加入乙腈，继续减压浓缩，加入乙腈，于室温搅拌，过滤，滤饼烘干得96g化合物，收率96.6％。

witting试剂制备：在惰性气体保护下，于反应瓶加入100g三苯基膦，0.64g 碘化钾，300ml甲苯，300ml水，70ml溴乙酸乙酯，控制温度在70～75度搅拌反应4-5h。待反应完成，控制温度30～50度缓慢加入水，分层，水相用甲苯萃取两次，控温20-30度滴加氢氧化钠水溶液。过滤，水洗，烘干得witting试剂 90.0g。

在惰性气体保护下，于反应瓶加入50g烘干所得化合物，100gwitting试剂， 450ml四氢呋喃，搅拌，升温至70-75度反应4-5小时，反应完成，加入50ml 乙醇淬灭，浓缩至无馏分，加入250丙酮，升温至50-55度溶清，滴加250ml 水析晶，降温过滤，水洗，烘干得58.5g化合物A1，收率96.4％.

化合物B1的制备

在惰性气体保护下，于反应瓶加入50g化合物A1，150ml乙二醇，90g原乙酸三甲酯，5g对甲苯磺酸，于20-30度反应1-2小时，析出大量固体，加入甲醇分散，用三乙胺调PH至7-8，过滤，烘干，得化合53g物B1，收率95.5％。

化合物C1制备

于反应瓶加入50g化合物B1，210ml环己酮，15gN-羟基邻苯二甲酰亚胺， 0.15g过氧化苯甲酰化，0.15g四水合醋酸钴，升温至50-60度，鼓入空气反应，待反应完全，浓缩除去环己酮，加入二氯甲烷，过滤除去催化剂，加入三乙胺，醋酐，于20-30度反应10h，反应完全加入甲醇淬灭，浓缩，加入甲醇出料，烘干得36.5g化合物C1，收率70.76％。

化合物D1制备

惰性气体保护下，于反应瓶加入14g化合物C1，70ml二氯甲烷和42ml甲醇，搅拌溶请，分批加2.2g入硼氢化钾，反应完成后用醋酸淬灭，加水分层，有机层浓缩，乙酸乙酯置换出料，烘干11.2g得化合物D1，收率79.6％。

化合物I-1的制备

惰性气体保护下，于反应瓶加入50gD1，500ml二氯甲烷，1g乙酰丙酮氧钒，升温至40-45度搅拌溶清，滴加干燥过的50ml过氧叔丁醇，于40-45度反应，待反应完成，加水分层，有机层用水洗涤两次，有机层浓缩，柱层析得到 48g化合物I-1，收率92.3％。

化合物I-1H谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H), 5.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.17(d,J＝7.1Hz,2H),3.92(dd,J＝5.6,2.5Hz,4H), 3.58(s,1H),3.13(d,J＝1.2Hz,1H),2.30(d,J＝14.1Hz,2H).见图1。

化合物I-1C谱：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.12,154.18,118.54， 108.73,74.42,67.26,67.16，64.34，64.29,60.12,55.41,54.12,48.57,43.32,41.09, 39.54,39.42，38.26,35.50,34.39,30.80,28.36,27.19,21.87,19.35,16.81,14.28, 12.07，见图2。

实施例2

化合物I-2((5β,6β)-5,6-环氧-3-乙二缩酮-7β-羟基-孕甾-21-乙酯)的合成。

化合物A2的制备

将45g化合物BA溶液溶于二氯甲烷，加入0.9g4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 18.25g三乙胺，于20-30℃滴加18.45g醋酐，待反应完全，加入甲醇淬灭，用 5％稀盐酸洗涤，有机层浓缩，加入甲醇置换，剩余2L，滴加2L水析晶，过滤，烘干得47.98g化合物A2，收率94.5％。

化合物B2的制备

在惰性气体保护下，于反应瓶加入50g化合物A2，150ml乙二醇，45g原乙酸三甲酯，5g对甲苯磺酸，于20-30度反应1-2小时，析出大量固体，加入甲醇分散，用三乙胺调PH至7-8，过滤，烘干，得53.2g化合物B2，收率95.1％。

化合物C2的制备

于反应瓶加入10g化合物B2，70ml环己酮，3gN-羟基邻苯二甲酰亚胺， 0.025g过氧化苯甲酰化，0.025g四水合醋酸钴，升温至50-60度，鼓入空气反应，待反应完全，浓缩除去环己酮，加入二氯甲烷，过滤除去催化剂，加入三乙胺，醋酐，于20-30度反应10h，反应完全加入甲醇淬灭，浓缩，加入甲醇出料，烘干得6.8g化合物C2，收率65.8％。

化合物D2的制备

惰性气体保护下，于反应瓶加入10g化合物C2，50ml二氯甲烷和30ml甲醇，搅拌溶请，分批加入0.91g硼氢化钾，反应完成后用醋酸淬灭，加水分层，有机层浓缩，乙酸乙酯置换出料，烘干得8.3g化合物D2，收率82.6％。

化合物I-2的制备

惰性气体保护下，于反应瓶加入5g化合物D2，50ml二氯甲烷，0.1g乙酰丙酮氧钒，升温至40-45度搅拌溶清，滴加干燥过的0.5ml过氧叔丁醇，于40-45 度反应，待反应完成，加水分层，有机层用水洗涤两次，有机层浓缩，柱层析得到4.6g化合物I-2，收率88.7％。

化合物I-2H谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07(dd,J＝10.7,3.4Hz,1H), 3.93(dd,J＝5.8,2.5Hz,4H),3.76(dt,J＝15.1,7.5Hz,1H),3.58(d,J＝8.2Hz,1H), 3.13(d,J＝1.2Hz,1H),2.30(d,J＝14.1Hz,1H),2.05(s,3H)，见图3。

化合物I-2C谱：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.20，109.31,74.33,69.52, 67.37,67.17,64.30,64.24，55.21,51.82,48.54,43.19,41.09,39.40,38.32,35.70， 35.60,34.38(s),30.80,28.00,27.26,21.73,21.01,17.23,16.80,11.83，见图4。

实施例3

使用峰面积比法对实施例1和实施例2所得的化合物I-1和I-2进行高效液相色谱(示差检测器)分析可知，本发明方法所制备化合物I-1和I-2在5，6 位引入的β构型环氧的选择性高，杂质种类少。详见图5-图9。

实施例4奥贝胆酸合成方法

由I-1合成奥贝胆酸：

氮气保护下，于反应瓶加入10g镁条，250ml四氢呋喃，控温60℃以下滴加60g溴乙烷，滴加完毕，于50-60℃反应至镁条完全溶解，降温即为格式溶液。氮气保护下，于另一反应瓶加入5.1g无水氯化锌，80ml四氢呋喃，降温至 -40--50℃，滴加格式溶液，滴加完毕保护反应1小时，加入1g无水氯化亚铜，滴加20g I-1的四氢呋喃溶液，滴完反应2小时，将温度维持在低于-10℃加入饱和10％盐酸水溶液淬灭，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗并且将滤液相分离。将水层用甲基叔丁基醚萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液和10％盐水洗涤。将有机相加入对甲苯磺酸，在40℃搅拌1-2小时，真空浓缩，残留物用硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1，得到化合物F1，收率91.8％。

于反应瓶加入12g化合物F1，加入60ml四氢呋喃，60ml乙醇，加入 1.2g10％Pd/C，氮气和氢气分别置换，氢气常压室温反应，反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩至干，残留物粗品即为化合物G1直接用于下一步还原，其中G1 β/α＝88％/12％。

氮气保护下，于反应瓶加入化合物G1(按12g计算)，丙酮120ml，搅拌下控温10～20℃滴加66ml 13％的琼斯试剂(CrO₃：硫酸:水＝1:1.5:5.2)。将反应混合物用异丙醇淬灭，过滤出去固体，用丙酮洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯并且用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯相浓缩，残留物用硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝30:1～10:1，得化合物H1从F1计算两步收率72.3％。

氮气保护下，于反应瓶加入5g化合物H1，25ml四氢呋喃，25ml甲醇，控温20-30℃分批加入0.9g硼氢化钠，反应完成后加入10％盐酸至溶清淬灭，分层，水层用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机层浓缩至干，残留物柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10:1～2:1，得到化合物I1，收率68％。

向反应瓶中加入化合物3gI1，6ml 30％氢氧化钾，室温反应24h。反应结束，浓缩溶剂，得到淡黄色油状物。加水稀释，冰浴冷却下，用2M盐酸调节pH至 3.0，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到淡黄色固体。将上述固体加入到反应瓶中，加入二氯甲烷。升温溶清后，停止加热，缓慢冷却至室温，再继续冷至0～5℃搅拌2h，过滤得类白色固体粉末，干燥得到奥贝胆酸，收率91.6％。

由I-2合成奥贝胆酸：

氮气保护下，于反应瓶加入5g镁条，60ml四氢呋喃，升温至50℃，滴加 30g溴乙烷，反应至溶清，降温至20℃，滴加20g化合物Ⅰ-2的四氢呋喃溶液。滴加完毕，升温至50℃反应，反应完成，降温，滴加饱和氯化铵溶液，分层，水层用EA萃取，合并，浓缩至干，加入200ml四氢呋喃，9ml浓硫酸，反应4 小时，加入50ml水稀释，加碱调至中性，浓缩至干，残留物硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝15:1～5:1，合并纯产物浓缩的化合物E2，收率93.6％。

于反应瓶加入10g化合物E2，50ml二氯甲烷，加入0.1gTEMPO，0.5g碳酸氢钠，0.4g溴化钠，降温至-5～5度，滴加25ml 9-10％次氯酸钠，滴毕，于0～10 度反应1～2小时。取样TLC，至反应完毕。控制温度在0～10度滴加硫代硫酸钠的水溶液直到没有氧化性，搅拌，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用硫代硫酸钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至大量黄色固体析出，分两次加入正庚烷，继续减压浓缩，加入正庚烷，于室温搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物F2，收率95.2％。

在惰性气体保护下，于反应瓶加入5g化合物F2，10gwitting试剂(甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦)，45ml四氢呋喃，搅拌，升温至70-75度反应4-5小时，反应完成，加入5ml乙醇淬灭，浓缩至无馏分，加入25丙酮，升温至50-55度溶清，滴加25ml水析晶，降温过滤，水洗，烘干得化合物G2，收率93.4％.

于反应瓶加入5g化合物G2，加入25ml四氢呋喃，25ml乙醇，加入 0.5g10％Pd/C，氮气和氢气分别置换，氢气常压室温反应，反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩至干，残留物粗品即为化合物H2直接用于下一步还原，其中H2 β/α＝91％/11％。

氮气保护下，于反应瓶加入化合物H2(按12g计算)，丙酮120ml，搅拌下控温10～20℃滴加72ml 13％的琼斯试剂(CrO₃：硫酸:水＝1:1.5:5.2)。将反应混合物用异丙醇淬灭，过滤出去固体，用丙酮洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯并且用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯相浓缩，残留物用硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝40:1～5:1，得化合物I2从G2计算两步收率75.5％。

氮气保护下，于反应瓶加入3g化合物I2，12ml四氢呋喃，9ml甲醇，控温 20-30℃分批加入0.6g硼氢化钠，反应完成后加入10％盐酸至溶清淬灭，分层，水层用乙酸乙酯萃取3遍，合并有机层浓缩至干，残留物柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝15:1～2:1，得到化合物I1，收率70.2％。

向反应瓶中加入化合物1.5gI1，3ml 30％氢氧化钾，室温反应24h。反应结束，浓缩溶剂，得到淡黄色油状物。加水稀释，冰浴冷却下，用2M盐酸调节 pH至3.0，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到淡黄色固体。将上述固体加入到反应瓶中，加入二氯甲烷。升温溶清后，停止加热，缓慢冷却至室温，再继续冷至0～5℃搅拌2h，过滤得类白色固体粉末，干燥得到奥贝胆酸，收率88.6％。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims

1.式I结构的5,6-环氧类固醇化合物

其中：R选自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹；

R¹选自C_1-20烷烃或C_6-20芳香烃。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R选自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹；R¹选自C_1-6烷烃。

3.一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使式D化合物在催化剂作用下与氧化剂进行反应，反应式如下所示：

4.权利要求3所述制备下式D化合物的方法，其特征在于，包括如下反应：

b)所述式B化合物在催化体系作用下与O₂发生氧化反应得到化合物C；

c)所述式C化合物通过还原反应得到化合物D；

其具体反应路线如下所示：

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂为乙酰丙酮氧钒，氧化剂为过氧叔丁醇。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，制备式I化合物的步骤为在容器中加入化合物D，二氯甲烷，乙酰丙酮氧钒，升温至40-45℃搅拌溶清，加入过氧叔丁醇，40-45℃反应，待反应完成后进行后处理，得到所述式I化合物。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a)所述催化剂为对甲苯磺酸，脱水剂为原乙酸三甲酯；步骤b)所述催化体系为N-羟基邻苯二甲酰亚胺过氧化苯甲酰化和四水合醋酸钴，所述N-羟基邻苯二甲酰亚胺过氧化苯甲酰化和四水合醋酸钴质量比为(0.2-0.4):(0.001-0.005):(0.001-0.005)；步骤c)所用的还原剂为硼氢化钾。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，制备化合物D的步骤包括：

a)在容器中加入化合物A、乙二醇、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸，室温反应1-2小时，析出大量固体，加入甲醇分散，用三乙胺调pH至7-8，过滤，得化合物B；

b)在容器中加入所述化合物B、环己酮、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、过氧化苯甲酰、四水合醋酸钴，升温至50-60℃，鼓入空气反应，待反应完全，浓缩除去环己酮，加入二氯甲烷，过滤除去上述催化剂，加入三乙胺，醋酐，于20-30度反应10h，反应完全加入甲醇淬灭，浓缩，加入甲醇出料，烘干得化合物C；

c)在容器中加入所述化合物C、二氯甲烷、甲醇，搅拌溶清，分批加入硼氢化钾，室温反应，待反应完成后精制得到化合物D。

9.如权利要求1或2所述的化合物用于制备奥贝胆酸的用途。