CN108264534B - 一种氟维司群的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟维司群的制备。本发明以化合物1为起始原料或经由化合物1合成氟维司群，该方法选择性好，能够提高7位侧链的选择性以及收率，避免了芳环的构建，且反应后处理较为简便，易于操作。所使用的试剂较为常见，除去使用贵金属催化，其他反应均较现有技术环保，因此具有一定的降低能耗的潜力。

Description

一种氟维司群的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备氟维司群的新工艺，属于制药技术领域。
背景技术
氟维司群是由AstraZeneca公司开发的乳腺癌治疗药，2002年在美国上市。氟维司群是一种副作用小的雌激素受体拮抗剂。目前文献报道的合成路线主要有以下两条：
Figure BDA0001201157060000011
路线1是以诺龙为起始原料，经过溴代，双键的形成以及芳环的构建合成的氟维司群，但是该方法中由于溴代不稳定，且6,7位脱氢时副产物较多，给分离纯化带来非常大的困难，而且收率不高。
黄广等人(黄广，Chinese Journal of New Drugs,2013,22(6):709-718)报道的第二条路线如下：
Figure BDA0001201157060000021
路线2虽然避免了芳环的重构，但是6位氧化以及羰基α位取代的收率很低，摩尔收率均只有20-30％，因此总体上收率会有一定的限制，造成成本过高。
针对上述路线存在的问题，开发新的合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
发明内容：
本发明涉及一种氟维司群的制备方法，将文献报道的格氏取代用在了7位羰基，设计了全新的合成氟维司群的工艺路线，首先按照Ralf Plated(steroids,65(2000),497-504)的方法预先制备化合物1，然后按照以下步骤制备氟维司群(化合物7)：
Figure BDA0001201157060000031
其中，R基团代表羟基保护剂，选自乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，优选乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基中的一种。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；
(二)化合物2与溴化试剂反应，得到化合物3；
(三)化合物3在金属催化剂和碱存在下，与氢气反应，得到化合物4；
(四)化合物4首先与硫脲反应，然后在碱性条件下与4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯反应，得到化合物5；
(五)化合物5与氧化剂反应，得到化合物6；
(六)化合物6在碱性或酸性条件下水解，得到化合物7。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；
(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、NBS、溴素、溴化氢、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种；
(三)所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述碱选自氨水、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
(四)所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；
(五)所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种；
(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂中的一种；所述酸选自稀盐酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、稀硫酸、三氯化铝、硼酸中的一种。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；
(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、溴素、三溴化磷、五溴化磷中的一种；
(三)所述金属催化剂选自钯碳；所述碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺中的一种；
(四)所述碱选自氢氧化钠；
(五)所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠中的一种；
(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述酸为稀盐酸。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)1,9-二溴壬烷与化合物1摩尔比为0.5-0.8:1，镁粉与化合物1摩尔比为0.6-0.9:1；
(二)溴化试剂与化合物2摩尔比为1.2-1.5:1；
(三)催化剂与化合物3重量比为0.1-0.3:1，碱与化合物3重量比为0.1-0.5:1；
(四)硫脲与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1，4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1；
(五)氧化剂与化合物5摩尔比为1.5-2.5:1；
(六)碱与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1，酸与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(二)反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二甲基亚砜中、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(三)反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或多种；
(四)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；
(五)反应溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、冰醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酮中的一种或多种；
(六)反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；
(二)所述溶剂选自甲苯、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(三)所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；
(四)所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(五)所述溶剂选自乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯中的一种或多种；
(六)所述溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种。
一种新的化合物：
Figure BDA0001201157060000051
其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
一种新的化合物：
Figure BDA0001201157060000061
其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
该路线选择性好，能够提高7位侧链的选择性以及收率，避免了芳环的构建，且反应后处理较为简便，易于操作。所使用的试剂较为常见，除去了使用贵金属催化步骤，其他反应过程均较现有技术环保，具有一定的降低能耗的潜力。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。
发明实施例1化合物2的制备
实施例1-1
将化合物1(R＝乙酰基)10.00g加入200ml四氢呋喃中，搅拌下加入镁粉0.39g，加入1,9-二溴壬烷3.86g，加热回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相，柱层析(正己烷-乙酸乙酯4:1)可得12.0g化合物2(R＝乙酰基)。
实施例1-2
将化合物1(R＝三甲基硅基)10.00g加入200ml二氧六环中，搅拌下加入镁粉0.52g，加入1,9-二溴壬烷5.55g，加热回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相，柱层析(正己烷-乙酸乙酯4:1)可得12.3g化合物2(R＝三甲基硅基)。
实施例1-3
将化合物1(R＝甲磺酰基)10.00g加入200ml二氧六环中，搅拌下加入镁粉0.38g，加入1,9-二溴壬烷3.88g，加热回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相，柱层析(正己烷-乙酸乙酯4:1)可得12.2g化合物2(R＝甲磺酰基)。
发明实施例2化合物3的制备
实施例2-1
将化合物2(R＝乙酰基)1.20g加入20ml甲苯中，加入HBr溶液0.29ml，回流分水，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，将反应液倒入20ml 5％碳酸钠水溶液中，分层，有机相用20ml饱和食盐水洗涤后，减压蒸出溶剂，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，可得0.90g化合物3(R＝乙酰基)。
实施例2-2
将化合物2(R＝乙酰基)1.20g加入20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴素0.16ml，加入三苯基磷0.98g，0℃条件下反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，将反应液倒入20ml 5％碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷60ml萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤后，减压蒸出溶剂，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，可得0.95g化合物3(R＝乙酰基)。
实施例2-3
将化合物2(R＝三甲基硅基)1.20g加入20ml甲苯中，加入三溴化磷0.24ml，回流分水，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，将反应液倒入20ml 5％碳酸钠水溶液中，分层，有机相用20ml饱和食盐水洗涤后，减压蒸出溶剂，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，可得0.93g化合物3(R＝三甲基硅基)。
实施例2-4
将化合物2(R＝三甲基硅基)1.20g加入20ml甲苯中，加入五溴化磷1.17g，回流分水，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，将反应液倒入20ml 5％碳酸钠水溶液中，分层，有机相用20ml饱和食盐水洗涤后，减压蒸出溶剂，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，可得0.90g化合物3(R＝三甲基硅基)。
实施例2-5
将化合物2(R＝甲磺酰基)1.20g加入20ml冰醋酸中，加入四溴化碳0.80g，0℃条件下反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，将反应液用5％碳酸钠水溶液调pH值为中性，用二氯甲烷萃取，有机相用20ml饱和食盐水洗涤后，减压蒸出溶剂，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，可得0.92g化合物3(R＝甲磺酰基)。
发明实施例3化合物4的制备
实施例3-1
将化合物3(R＝乙酰基)0.90g加入20ml四氢呋喃中，加入钯碳0.09g和氨水0.20ml，通入氢气回流，控制压力在2MPa以内反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，减压蒸出溶剂，得到0.70g化合物4(R＝乙酰基)。
实施例3-2
将化合物3(R＝三甲基硅基)0.90g加入20ml乙酸乙酯中，加入钯碳0.27g和三乙胺0.12ml，通入氢气回流，控制压力在2MPa以内反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，减压蒸出溶剂，得到0.72g化合物4(R＝三甲基硅基)。
实施例3-3
将化合物3(R＝甲磺酰基)0.90g加入20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入钯碳0.18g和吡啶0.46ml，通入氢气回流，控制压力在2MPa以内反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，减压蒸出溶剂，得到0.69g化合物4(R＝甲磺酰基)。
发明实施例4化合物5的制备
实施例4-1
将化合物4(R＝乙酰基)2g加入40ml甲苯中，加入硫脲0.27g，回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，减压浓缩干，加入N，N-二甲基甲酰胺60ml，搅拌溶解，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液5ml，搅拌下加入4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯0.92g，室温反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，加入甲苯100ml和水100ml分层，有机相用饱和食盐水洗涤3次。减压蒸出溶剂，得到2.2g化合物5(R＝乙酰基)。
实施例4-2
将化合物4(R＝甲磺酰基)2g加入40ml甲醇中，加入硫脲0.29g，回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，减压浓缩干，加入N，N-二甲基甲酰胺60ml，搅拌溶解，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液5ml，搅拌下加入4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯0.97g，室温反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，加入甲苯100ml和水100ml分层，有机相用饱和食盐水洗涤3次。减压蒸出溶剂，得到2.3g化合物5(R＝甲磺酰基)。
发明实施例5化合物6的制备
实施例5-1
将化合物5(R＝乙酰基)2.6g加入10ml乙酸乙酯和2ml冰醋酸中，在0℃下加入17％双氧水1.02ml，在25℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，加入25％硫代硫酸钠10ml淬灭反应，加入100ml水稀释反应液后，用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，得到1.9g化合物6(R＝乙酰基)。
实施例5-2
将化合物5(R＝三甲基硅基)2.6g加入10ml 1,2-二氯乙烷中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸1.57g，在25℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，加入25％硫代硫酸钠10ml淬灭反应，加入水100ml稀释反应液后，用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析(正己烷-乙酸乙酯8:1)，得到2.0g化合物6(R＝三甲基硅基)。
发明实施例6化合物7的制备
实施例6-1
将化合物6(R＝乙酰基)1g加入15ml甲醇中，加入氢氧化钠0.13g，25℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，滤液用稀盐酸调节pH＝7，减压浓缩至少量溶剂残留，倒入水中搅拌，过滤可得0.7g化合物7(氟维司群)，纯度98.8％。
实施例6-2
将化合物6(R＝三甲基硅基)1g加入15ml乙醇中，向其中加入稀盐酸0.31ml，25℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，用饱和碳酸氢钠调节pH＝7，减压浓缩至少量溶剂残留，将其倒入水中搅拌，过滤可得0.72g化合物7(氟维司群)，纯度99.1％。

Claims (9)

1.一种氟维司群的制备方法，其特征在于路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；
(二)化合物2与溴化试剂反应，得到化合物3；
(三)化合物3在金属催化剂和碱存在下，与氢气反应，得到化合物4；
(四)化合物4首先与硫脲反应，然后在碱性条件下与4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯反应，得到化合物5；
(五)化合物5与氧化剂反应，得到化合物6；
(六)化合物6在碱性或酸性条件下水解，得到化合物7；
其中，R基团代表羟基保护剂，选自乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。
2.如权利要求1所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于R基团选自乙酰基、三甲基硅基或甲磺酰基中的一种。
3.如权利要求1或2所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、NBS、溴素、溴化氢、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种；
(三)所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述碱选自氨水、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
(四)采用氢氧化钠或氢氧化钾提供碱性条件；
(五)所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种；
(六)采用氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂或氢氧化锂中的一种提供碱性条件；采用稀盐酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、稀硫酸、三氯化铝或硼酸中的一种提供酸性条件。
4.如权利要求3所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、溴素、三溴化磷、五溴化磷中的一种；
(三)所述金属催化剂选自钯碳；所述碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺中的一种；
(四)所述碱选自氢氧化钠；
(五)所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠中的一种；
(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述酸为稀盐酸。
5.如权利要求1、2或4任一项所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)1,9-二溴壬烷与化合物1摩尔比为0.5-0.8:1，镁粉与化合物1摩尔比为0.6-0.9:1；
(二)溴化试剂与化合物2摩尔比为1.2-1.5:1；
(三)催化剂与化合物3重量比为0.1-0.3:1，碱与化合物3重量比为0.1-0.5:1；
(四)硫脲与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1，4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1；
(五)氧化剂与化合物5摩尔比为1.5-2.5:1；
(六)碱与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1，酸与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1。
6.如权利要求5所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(二)反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二甲基亚砜中、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(三)反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或多种；
(四)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；
(五)反应溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、冰醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酮中的一种或多种；
(六)反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：
(一)所述反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；
(二)所述反应溶剂选自甲苯、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(三)所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的 一种或多种；
(四)所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(五)所述反应溶剂选自乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯中的一种或多种；
(六)所述反应溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种。
8.一种中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
9.一种中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"SELECTIVE REDUCTION OF TERTIARY ALKYL，BENZYL，AND ALLYL HALIDES TO HYDROCARBONS USING LITHIUM 9,9-DI-N-BUTYL-9-BORABICYCL0[3.3.l]NONANATE";HIROO TOI，et al.;《Tetrahedron》;19811231;第37卷;2261-2267 *
"Synthesis of perfluoroalkyl steroids as co-emulsifying agents for 1-bromoperfluorooctane and other perfluorocompounds";Sharts, C. M.，et al.;《Journal of Fluorine Chemistry》;19871231;第34卷;365-383 *
"氟维司群中间体的合成研究";刘燕兵等;《化工生产与技术》;20131231;第20卷(第4期);16-17，33 *

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