CN111393495A - 氟维司群有关物质e的制备方法 - Google Patents

氟维司群有关物质e的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111393495A
CN111393495A CN201910000941.8A CN201910000941A CN111393495A CN 111393495 A CN111393495 A CN 111393495A CN 201910000941 A CN201910000941 A CN 201910000941A CN 111393495 A CN111393495 A CN 111393495A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
fulvestrant
preparation
related substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910000941.8A
Other languages
English (en)
Inventor
于海洲
曹莹
张小兵
余俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201910000941.8A priority Critical patent/CN111393495A/zh
Publication of CN111393495A publication Critical patent/CN111393495A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及氟维司群有关物质E的制备方法。本发明涉及一种式I所示的氟维司群有关物质E：7‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾‑1,3,5(10),6‑四烯‑3,17β‑二醇的制备方法，以(7S,8R,9S,13S,14S,17S)‑3,17‑二羟基‑13‑甲基‑7‑(9‑((4,4,5,5,5‑五氟戊基)硫代)壬基)‑7,8,9,11,12,13,14,15,16,17‑十氢‑6H‑环戊二烯‑6‑酮为起始物料，经过保护、还原、氧化、脱水、脱保护反应步骤得到氟维司群有关物质E。本发明副反应少，产品收率高、纯度好，工艺设计合理，操作简便，成本低。
Figure DDA0001933563330000011

Description

氟维司群有关物质E的制备方法
技术领域
本发明的应用领域涉及化学合成领域，具体涉及一种氟维司群有关物质E的制备方法。
背景技术
氟维司群，化学名称：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，英文名：Fulvestrant，是由阿斯利康公司开发，2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。结构式如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000011
氟维司群是一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC)的二线治疗药物。
目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000021
氟维司群有关物质E是在制备中间体PHS过程中由于溴化铜脱氢过多产生的，化学结构如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000031
目前，文献公开报道的氟维司群有关物质E的制备方法仅限中国专利CN107474095，反应路线如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000032
该路线脱水后形成的双键在氧化硫醚的反应中不稳定，容易产生环氧有关物质，整体反应收率过低，脱水反应所用树脂难以重复利用，且价格较贵，不易获得。因此，急需一种改进的氟维司群有关物质E的制备工艺。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种副反应少，产品收率高、纯度好，工艺设计合理，操作简便，成本低的氟维司群有关物质E的制备方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000041
包括以下步骤：
a)：式Ⅵ化合物与乙酸酐发生保护反应得到式Ⅴ化合物；
优选地，所述保护反应的溶剂为吡啶；所述式VI化合物与乙酸酐的摩尔比为1:5～15，优选1：8～10。
b)：式Ⅴ化合物还原反应得到式Ⅳ化合物；
优选地，所述还原反应的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠；所述式Ⅴ化合物与还原剂的摩尔比为1：1～5，优选1：3。
c)：式Ⅳ化合物氧化反应得到式Ⅲ化合物；
优选地，所述氧化反应的溶剂为乙酸乙酯；氧化体系选自乙酸/过氧化氢、高锰酸钾或过氧化氢异丙苯，优选乙酸/过氧化氢。
d)：式Ⅲ化合物脱水反应得到式Ⅱ化合物；
优选地，所述脱水反应在催化剂和干燥剂作用下进行；溶剂选自甲苯、苯或二甲苯，优选甲苯；催化剂为对甲苯磺酸；干燥剂为分子筛；所述脱水反应的温度为100～110℃。
e)：式Ⅱ化合物脱保护反应得到式Ⅰ化合物。
优选地，所述脱保护反应在氢氧化钠的作用下进行，所述式II化合物与氢氧化钠的摩尔比是1：1～5，优选1：4；溶剂为甲醇和水的混合物；甲醇和水的体积比为1～5：1，优选2：1；
本发明提供的氟维司群有关物质E的制备方法副反应少，产品收率和纯度显著提高，工艺路线设计合理，操作简便，所用原料简单易得，成本低，极大地改进了氟维司群有关物质E的制备工艺。
附图说明
图1为式I化合物1H-NMR谱图。
图2为式I化合物1H-NMR+D2O谱图。
图3为式I化合物13C-NMR谱图。
图4为式I化合物MS检测谱图。
具体实施方式
为了更好地理解说明本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
实施例1
制备式Ⅴ化合物
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000051
将式Ⅵ化合物(10g，16.5mmol)与吡啶(40mL)、乙酸酐(16.9g，165mmol)加入反应瓶中，回流反应1小时。反应液降至室温，加入100ml水，100ml乙酸乙酯，搅拌分液，有机层依次100ml饱和磷酸二氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥1小时，过滤后浓缩干，得到式Ⅴ化合物11.2g，(16.3mmol，摩尔收率：98.8％)。
实施例2
制备式Ⅳ化合物
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000061
将式Ⅴ化合物(11.2g，16.3mmol)加入到60mL甲醇中，降温至-5～5℃，分批加入硼氢化钠(1.8g，49mmol)，保温反应1小时。将反应液倒入2M盐酸水溶液(60ml)中，加入100ml二氯甲烷，搅拌分层，有机层依次100ml饱和碳酸氢钠洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥1小时，过滤后浓缩干，得到式Ⅳ化合物11.1g(16.1mmol，摩尔收率：98.7％)。
实施例3
制备式Ⅲ化合物
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000062
将式Ⅳ化合物(11g，15.9mmol)、乙酸酐(5.7g，95.4mmol)及乙酸乙酯(60ml)加入反应瓶中，滴加15％双氧水(7ml)，滴毕后搅拌反应20小时，向反应液中加入7.5％亚硫酸钠溶液(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，搅拌20分钟，分层，有机层100ml饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥1小时，过滤后浓缩干，得到式Ⅲ化合物10.4g(14.7mmol，摩尔收率：92.5％)。
实施例4
制备式Ⅱ化合物
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000063
将式Ⅲ化合物(10g，14.1mmol)、对甲苯磺酸(0.16g，0.85mmol)、分子筛(10g)及甲苯(100ml)加入反应瓶中，回流反应1小时，降温至60℃，过滤，滤液浓缩干，得到式II化合物9.6g(14.0mmol，摩尔收率：99.3％)。
实施例5
制备式Ⅰ化合物
Figure DEST_PATH_GDA0001980086960000071
将式II化合物(9.6g，14.0mmol)、氢氧化钠(2.3g，56.4mmol)、甲醇(100ml)及水(50ml)加入反应瓶中，搅拌反反应1.5小时，反应液浓缩除甲醇，加入浓盐酸调Ph至5～6,加入乙酸乙酯(200ml)萃取，有机层依次饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤，饱和氯化钠(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥1小时，过滤后浓缩干，得到式I化合物8.1g。(13.4mmol，摩尔收率95.7％。HPLC纯度：99.8％)MS(m/z)：[M+H]+605.27。

Claims (5)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，式I化合物由式II化合物脱保护反应得到
Figure FDA0001933563300000011
2.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物由式III化合物脱水反应得到
Figure FDA0001933563300000012
3.根据权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物由式Ⅳ化合物氧化反应得到
Figure FDA0001933563300000013
4.根据权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物由式Ⅴ化合物还原反应得到
Figure FDA0001933563300000021
5.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅴ化合物由式Ⅵ化合物与乙酸酐发生保护反应得到
Figure FDA0001933563300000022
CN201910000941.8A 2019-01-02 2019-01-02 氟维司群有关物质e的制备方法 Pending CN111393495A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910000941.8A CN111393495A (zh) 2019-01-02 2019-01-02 氟维司群有关物质e的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910000941.8A CN111393495A (zh) 2019-01-02 2019-01-02 氟维司群有关物质e的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111393495A true CN111393495A (zh) 2020-07-10

Family

ID=71426360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910000941.8A Pending CN111393495A (zh) 2019-01-02 2019-01-02 氟维司群有关物质e的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111393495A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113956321A (zh) * 2021-10-22 2022-01-21 郑州安图生物工程股份有限公司 雌二醇6位葡萄糖醛酸苷及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039700A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentvlsulphinvl) nonvllestra-l,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol
CN102993257A (zh) * 2011-09-13 2013-03-27 湖州荣大医药有限公司 一种氟维司群的新的制备方法
CN107474095A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种氟维司群有关物质e的制备方法
CN108264534A (zh) * 2016-12-31 2018-07-10 天津金耀集团有限公司 一种氟维司群的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039700A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentvlsulphinvl) nonvllestra-l,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol
CN102993257A (zh) * 2011-09-13 2013-03-27 湖州荣大医药有限公司 一种氟维司群的新的制备方法
CN107474095A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种氟维司群有关物质e的制备方法
CN108264534A (zh) * 2016-12-31 2018-07-10 天津金耀集团有限公司 一种氟维司群的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113956321A (zh) * 2021-10-22 2022-01-21 郑州安图生物工程股份有限公司 雌二醇6位葡萄糖醛酸苷及其制备方法和应用
CN113956321B (zh) * 2021-10-22 2023-11-03 郑州安图生物工程股份有限公司 雌二醇6位葡萄糖醛酸苷及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107629101B (zh) 17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法
CN109232696A (zh) 一种16a-羟基泼尼松龙产品的制备方法
CN111393495A (zh) 氟维司群有关物质e的制备方法
CN105713063A (zh) 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法
CN108264534B (zh) 一种氟维司群的制备方法
CN109232697A (zh) 一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的方法
CN109232695A (zh) 一种16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的制备方法
CN112625077A (zh) 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法及雄甾-2-烯-17-酮
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN101735300B (zh) 一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN111377997A (zh) 氟维司群相关物质的制备方法
CN111018936B (zh) 一种氟维司群有关物质e的合成方法
CN116730911A (zh) 一种二氟甲基(2-吡啶基)砜化合物的制备方法
CN110423261B (zh) 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用
CN113045583A (zh) 唑啉草酯代谢物的制备方法
CN115260276B (zh) 甾族16,17-环氧化合物的制备方法
CN102002091B (zh) 一种4β,5β-环氧-△6-甾烯-3β-醇的制备方法
CN111377996A (zh) 一种氟维司群有关物质的合成方法
CN115536529B (zh) 一种3,5-二（2-氰基-异丙基）-甲苯的合成方法
CN111320663B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯中间体的制备方法
CN113979835B (zh) 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法
CN109180764A (zh) 一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法
CN114315941B (zh) 一种替勃龙中间体t6的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200710

RJ01 Rejection of invention patent application after publication