CN111377997A - 氟维司群相关物质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟维司群相关物质的制备方法，其结构式如式I所示，并涉及所用关键中间体的制备方法，中间体结构式如式Ⅱ所示。式Ⅰ化合物是以3,17‑双(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑6‑氧代雌甾‑1,3,5‑(10)‑三烯‑3,17β‑二醇(结构如式Ⅲ所示)为起始原料，和式Ⅱ化合物，经过缩合、还原、氧化反应步骤得到。该方法原料成本低、工艺操作简单、绿色无污染、质量和收率高，有利于氟维司群成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。
Figure DDA0001931277750000011

Description

氟维司群相关物质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟维司群相关物质的制备方法，以及涉及所用关键中间体的制备方法。
背景技术
氟维司群，全名：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，英文名：Fulvestrant，是由阿斯利康公司开发。于2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。
其结构式如下图所示：
Figure BDA0001931277730000011
氟维司群为一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC)的治疗药物。
美国药典和欧洲药典在氟维司群的标准中均提到式Ⅰ结构表示的相关物质。EveJ.Brazier等在Organic Process Research&Development2010,14,544–552发表的文章“Fulvestrant:From the Laboratory to Commercial-Scale Manufacture”中提到了该物质产生的缘由，如下图所示：
Figure BDA0001931277730000021
现有技术中仅根据该相关物质的存在推测可能产生的机理，并没有具体的合成操作，而对于该物质及所用中间体即式Ⅱ化合物的合成，本领域技术人员熟知，对氟维司群成品质量控制及临床用药的安全性均有深远影响，因此，发明人根据技术发展的需要提供了一种简单高效安全且成本低的合成方法。
发明内容
本发明提供一种式I化合物及其关键中间体的制备方法。
所述方法包括以下步骤：
步骤一：(9-碘壬基)-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫醚与式Ⅷ化合物进行缩合反应得到式Ⅵ化合物。
在一种实施方式中，可选地，溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种；可选地，缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、DBU中的一种或多种；可选地，反应完毕，水洗，萃取，浓缩，柱层析；可选地，洗脱剂为正己烷、乙酸乙酯中的一种或两种。
步骤二：式Ⅵ化合物经取代反应得到式Ⅱ化合物。
在一种实施方式中，可选地，利用碘化钠或碘化钾在丙酮或乙腈中进行取代反应；可选地，反应完毕，过滤，水洗，浓缩。
步骤三：式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。
在一种实施方式中，可选地，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种；可选地，缚酸剂为叔丁醇钾、丁基锂、二异丙氨基锂中的一种或多种；可选地，反应温度为15～30℃；可选地，反应完毕，过滤，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。
步骤四：式Ⅴ化合物经还原得到式Ⅳ化合物。
在一种实施方式中，可选地，还原剂为聚甲基氢硅氧烷、二乙基硅烷、苯基硅烷、苯基二甲基硅烷中的一种或多种；可选地，添加剂为三氟化硼乙醚、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种；可选地，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；可选地，反应完毕，水洗，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。
步骤五：式Ⅳ化合物经氧化得到式Ⅰ化合物。
在一种实施方式中，可选地，氧化剂为双氧水、高锰酸钾、过氧化氢异丙苯中的一种或多种；可选地，添加剂为醋酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；可选地，溶剂为乙酸乙酯；可选地，反应完毕，水洗，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、甲醇中的一种或多种。
合成路线如下：
Figure BDA0001931277730000031
本发明式Ⅰ化合物及所用中间体即式Ⅱ化合物的合成对氟维司群成品质量控制及临床用药的安全性具有深远影响，为了便于氟维司群成品质量控制，同时为了保障临床用药的安全性，发明人提供了式Ⅰ化合物及式Ⅱ化合物相关的简单高效安全且成本低的合成方法。该方法原料成本低、工艺操作简单、绿色无污染、质量和收率高，对研发与生产均有重大意义。
附图说明
图1式I化合物1H-NMR谱图。
图2式I化合物1H-NMR+D2O谱图。
图3式I化合物13C-NMR谱图。
图4式I化合物MS检测谱图。
具体实施方式
为了更好地理解说明本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
实施例1
制备式Ⅵ化合物
Figure BDA0001931277730000041
将式Ⅶ化合物(50.0g,0.127mol,1.2eq)加入到反应瓶中，加入乙腈(500mL,10V)，加入氢氧化钾(21.4g,0.381mmol,3.0eq)，搅拌15min后，加入式Ⅷ化合物(54.5g,0.122mol,0.96eq)化合物，室温搅拌14hr。加入饱和磷酸二氢钾(1000mL)和正己烷(400mL)，搅拌10分钟，静置分层，有机相饱和食盐水(600mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝50:1。得式Ⅵ化合物55.0g。质量收率110％。
实施例2
制备式Ⅱ化合物
Figure BDA0001931277730000051
将式Ⅵ化合物(55.0g,0.107mol,1.2eq)加入到反应瓶中，加入丙酮(550mL,10V)，加入碘化钾(53.4g,0.321mmol,3.0eq)，室温搅拌5hr。过滤，向滤液中加入水(600mL)和正己烷(500mL)，搅拌10分钟，静置分层，有机相饱和食盐水(600mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得式Ⅱ化合物58.6g。质量收率106.6％。
实施例3
制备式Ⅴ化合物
Figure BDA0001931277730000052
向反应瓶中加入式Ⅲ化合物(20g，44mmol，1eq)和四氢呋喃(200ml，10V)。加入叔丁醇钾(10.9g，96.8mmol，2.2eq)搅拌15分钟。向反应液中加入式Ⅱ化合物(32g，53mmol，1.2eq)，控温25℃搅拌2hr。将反应液加入到饱和氯化钠溶液(300mL)中，搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，制砂，柱层析。用正己烷/乙酸乙酯＝30/1～20：1洗脱，减压浓缩干得式Ⅵ化合物5.4g。质量收率：27％。
实施例4
制备式Ⅳ化合物
Figure BDA0001931277730000061
将式Ⅴ化合物(5.4g,5.8mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(108mL,20V)，加入三乙基硅烷(40.7g,0.35mol,60eq)和三氟化硼乙醚(98.7g,0.7mol,120eq)，室温搅拌16hr。将反应液加入到水(200mL)中，再加入乙酸乙酯(300mL)，分液，有机相饱和碳酸氢钠溶液(300mL)、饱和食盐水(300mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析，正己烷:乙酸乙酯＝8:1～4:1。得式Ⅱ化合物4.5g。质量收率83.3％。MS(m/z)：[M+H]+749.33。
实施例5
制备式Ⅰ化合物
Figure BDA0001931277730000062
将式Ⅳ化合物(4.5g,6mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯(54mL,12V)，醋酸(4.3g,72mol,12.0eq)、30％双氧水(2.72g,24mmol,4.0eq)，室温搅拌14hr。加入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，静置分层，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝30:1～20:1。得式Ⅰ化合物3.5g。质量收率77.8％。MS(m/z)：[M+H]+781.52。HPLC纯度：98.6％。

Claims (7)

1.一种用于制备具有式I所示结构化合物的方法：
Figure FDA0001931277720000011
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物由式Ⅳ化合物经氧化反应得到，
Figure FDA0001931277720000012
。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式Ⅳ化合物由式Ⅴ化合物经还原反应得到，
Figure FDA0001931277720000013
。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式Ⅴ化合物由式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合反应得到，
Figure FDA0001931277720000014
Figure FDA0001931277720000021
。
5.一种用于制备具有式Ⅱ结构化合物的方法：
Figure FDA0001931277720000022
。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物由式Ⅵ化合物经取代反应得到，
Figure FDA0001931277720000023
其中X为Br、Cl或其他卤素。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式Ⅵ化合物由式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物经缩合反应得到，
Figure FDA0001931277720000024
其中X为Br、Cl或其他卤素。
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