CN114437169B - 一种屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，公开了一种屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，具体为3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮的合成方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)在球磨罐中，加入3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7β‑羟基‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮、路易斯酸、溴代试剂及硅胶，在一定的机械研磨频率下进行反应；(2)反应液经后处理得到屈螺酮关键中间体溴代物3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮。本发明所述的制备方法具有收率高、选择性好、成本低、三废少等优点，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种屈螺酮关键中间体溴代物3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的合成方法。
背景技术
3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮是合成屈螺酮的关键中间体。屈螺酮是一种高效、低毒、安全性好的新一代孕激素，具有良好的天然孕酮活性。在临床上，屈螺酮通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药。
目前，3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的合成通过以3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮作为原料，通过磺酰化/溴代(ZL200710043722.5)或三苯基膦催化溴代(广东化工,2010,135.)方法制备3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮。上述方法的缺点如下：需要使用大量有机溶剂和有机碱；反应选择性较差，杂质分离难度高，产物的纯度不高；产物的分离采用水析的方法，产生大量含溴、磷废液，不符合绿色环保要求。
无有机溶剂参与的机械球磨法不仅可以降低反应过程中的溶剂用量，且通过机械力促进的反应过程强化可在一定程度上解决传统合成方法中反应时间长、选择性差及收率低等问题。因此，开发一种机械力促进无溶剂参与的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法所存在的选择性差、有机碱用量大及含磷废液量多等缺陷，提供一种高效绿色的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成的新方法。
为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：
一种屈螺酮关键中间体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的结构式如式(Ⅱ)所示，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
1)在球磨罐中，一并加入式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、路易斯酸、溴代试剂、不锈钢球及硅胶，置于球磨机中室温下进行机械研磨反应，不锈钢球的直径为5-10mm；
2)反应混合物经后处理及重结晶分离得到式(Ⅱ)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：
作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与路易斯酸投料物质的量之比为1：0.1-1。
作为优选，所述的路易斯酸为氯化铁、氯化铝、三氟甲磺酸镱及三氟甲磺酸镧中的一种。
作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：1-2。
作为优选，所述的溴代试剂为溴化锂、溴化钠、三溴吡啶嗡盐及三乙胺氢溴酸盐中的一种。
作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与硅胶的投料质量比为1：5-20。
作为优选，所设定的球磨机运行频率为5-20Hz，优选为12-20Hz。
作为优选，所述球磨反应的总时间为0.5-2h，优选为0.5-1.5h。
所述的反应混合物后处理方法为：将反应混合物从球磨罐转移至烧杯，加入有机溶剂浸泡，过滤后有机层直接浓缩至干。
作为优选，所述的后处理过程中的浸泡溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿及丙酮中的一种，有机溶剂的体积与反应混合物的质量比为5-10:1，体积单位为mL,质量单位为g。
作为优选，所述的重结晶溶剂采用甲醇、乙醇、水及乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂，重结晶溶剂的体积与反应混合物的质量比为8-20:1，体积单位为mL,质量单位为g。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1)本发明在反应过程中无需溶剂参与，大大降低了有机溶剂的使用量，降低了经济成本，减少了三废污染，符合绿色环保要求；
2)本发明采用路易斯酸作为催化剂，原子经济性高，无需使用有机碱、磺酰氯等试剂；
3)本发明后处理方便、分离操作简单，通过重结晶的方式分离纯化产品，可避免水析导致的废液量大等问题，减少了三废污染，符合绿色环保要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1在球磨罐中加入2.08g(5mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.13g(1mmol)氯化铝、0.65g(7.5mmol)溴化锂及15g硅胶，再加入直径8mm的不锈钢球置于球磨机中，设定球磨机运行频率为12Hz，机械研磨0.5h后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至烧杯中，加入15mL二氯甲烷浸泡1小时，过滤，将滤液浓缩至干后，加入33mL乙醇与水的混合溶剂(体积比为10:1)重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮2.03g，收率85％。
经检测，产物的具体特性如下：
熔点：198-201℃,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.86-4.75(m,1H),4.74-4.71(m,1H),3.43(d,1H,J＝2.4Hz),2.15-2.03(m,3H),1.94-1.83(m,3H),1.75-1.70(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.57-1.36(m,7H),1.26-1.19(m,1H),1.15(s,9H),1.13-1.09(m,1H),1.04(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)215.1,177.8,70.6,65.2,64.2,55.1,48.6,43.6,42.0,38.6,37.3,36.0,35.4,35.1,31.9,27.1,26.8,25.7,20.8,20.6,20.0,17.5,17.0。
实施例2
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将原料与路易斯酸的摩尔比调整为1:0.5，收率为88％。
实施例3
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将原料与溴代试剂的摩尔比调整为1:1，收率为74％。
实施例4
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将路易斯酸调整为三氟甲磺酸镱，收率为89％。
实施例5
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将溴代试剂调整为三溴吡啶嗡盐，收率为80％。
实施例6
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为2h，收率为59％。
实施例7
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将球磨机运行频率调整为18Hz，收率为90％。
实施例8
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将浸泡溶剂改为氯仿，收率为86％。
实施例9
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将原料与硅胶的质量比调整为1:3，收率为65％。
实施例10
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将原料与硅胶的质量比调整为1:25，收率为49％。
实施例11
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将球磨机运行频率设为3Hz，收率为56％。
实施例12
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将球磨机运行频率设为25Hz，收率为67％。
实施例13
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为5h，收率为48％。
实施例14
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为0.3h，收率为72％。
实施例15
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将机械球磨反应时间调整为1.5h，收率为94％。
实施例16
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将球磨机运行频率调整为20Hz，收率为92％。
实施例17
在球磨罐中加入2.08g(5mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、2.5mmol三氟甲磺酸镧、9mmol三乙胺氢溴酸盐及20g硅胶，再加入直径10mm的不锈钢球置于球磨机中，设定球磨机运行频率为10Hz，机械研磨1h后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至烧杯中，加入12mL丙酮浸泡1小时，过滤，将滤液浓缩至干后，加入20mL乙腈重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮2.08g，收率87％。
实施例18
在球磨罐中加入2.08g(5mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、1.5mmol氯化铁、6mmol三溴吡啶嗡盐及40g硅胶，再加入直径5mm的不锈钢球置于球磨机中，设定球磨机运行频率为18Hz，机械研磨1.2h后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至烧杯中，加入20mL乙酸乙酯浸泡1小时，过滤，将滤液浓缩至干后，加入20mL乙腈重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮2.15g，收率87％。
实施例19
在球磨罐中加入2.08g(5mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、2.5mmol三氟甲磺酸镱、7.5mmol溴化锂及20g硅胶，再加入直径8mm不锈钢球置于球磨机中，设定球磨机运行频率为18Hz，机械研磨0.8h后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至烧杯中，加入18mL丙酮浸泡1小时，过滤，将滤液浓缩至干后，加入30mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮2.25g，收率94％。
实施例20
在球磨罐中加入2.08g(5mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、2.5mmol三氟甲磺酸镱、7.5mmol溴化锂及20g硅胶，再加入直径8mm不锈钢球置于球磨机中，设定球磨机运行频率为18Hz，机械研磨0.8h后停止。将全部反应混合物从研磨罐转移至烧杯中，加入实施例19回收的丙酮浸泡1小时，过滤，将滤液浓缩至干后，加入实施例19回收的乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮2.20g，收率92％。
Claims (9)
1.一种屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，所述屈螺酮关键中间体为3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其结构式如式（Ⅱ）所示，其特征在于其合成方法包括以下步骤：
1）在球磨罐中，加入式（I）所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、路易斯酸、溴代试剂及硅胶，再加入不锈钢球，置于球磨机中室温下进行机械研磨反应，得到反应混合物，所述路易斯酸选自氯化铁、氯化铝、三氟甲磺酸镱或三氟甲磺酸镧中的一种，所述的溴代试剂选自溴化锂、溴化钠、三溴吡啶嗡盐或三乙胺氢溴酸盐中的一种，球磨机运行频率为5-20Hz，球磨反应时间为0.5-1.5h；
2）将步骤1）的反应混合物经后处理得到3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于式（I）所示3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与路易斯酸的投料物质的量比为1：0.1-1。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于式（I）所示3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：1-2。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于式（I）所示3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与硅胶的投料质量比为1：5-20。
5.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于球磨机运行频率为12-20Hz。
6.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于步骤2）中的后处理过程为：反应混合物从球磨罐转移至烧杯，加入有机溶剂浸泡，过滤后有机层直接浓缩至干；再经重结晶得到。
7.根据权利要求6所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或丙酮中的一种，有机溶剂的体积与反应混合物的质量比为5-10:1，体积单位为mL,质量单位为g。
8.根据权利要求6所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、水及乙腈中的一种或多种混合溶剂，重结晶溶剂的体积与反应混合物的质量比为8-20:1，体积单位为mL,质量单位为g。
9.根据权利要求1-8任一所述的屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法，其特征在于不锈钢球的直径为5-10mm。
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