CN115947773A - 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种屈螺酮关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115947773A CN115947773A CN202211695632.5A CN202211695632A CN115947773A CN 115947773 A CN115947773 A CN 115947773A CN 202211695632 A CN202211695632 A CN 202211695632A CN 115947773 A CN115947773 A CN 115947773A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- pregn
- pivaloyloxy
- dimethylene
- epoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，即3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)在溶剂中，3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7β‑羟基‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮、硫脲催化剂及溴代试剂发生取代反应；(2)取代反应混合液经后处理得到目标产物3‑特戊酰氧基‑5β,6β‑环氧‑7‑溴‑15β,16β‑二亚甲基‑孕甾‑17‑酮。本发明方法采用硫脲作为催化剂，反应条件温和，避免了化学当量含磷试剂的使用，具有成本低、三废少等优点，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，具体为一种3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。
背景技术
3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮是合成屈螺酮的关键中间体。屈螺酮是由德国先灵公司开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素。临床上，通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药，商品名又称为优思明。除了能高效避孕，优思明还具有抗盐皮质激素活性，预防体液潴留而引起的体重增加、改善皮肤和毛发等临床应用。
目前，3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的合成，采用3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮作为原料，通过磺酰化/溴代(ZL200710043722.5)或三苯基膦催化溴代(广东化工,2010,135.)方法制备。磺酰化/溴代工艺存在吡啶、磺酰化试剂用量大，消除副产物多等缺陷；三苯基膦催化溴代工艺存在含磷试剂用量大，反应液颜色深，产物分离困难等缺点。
开发“无磷、无吡啶”的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法可以从工艺源头大幅度减少高污染、高毒试剂的使用，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
为了解决现有3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法所存在含磷试剂、有机碱吡啶用量大及三废排放量多等缺陷，本发明的目的是提供一种一种屈螺酮关键中间体的制备方法，即为高效绿色的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：
本发明公开的一种屈螺酮关键中间体(3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮)的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中加入式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮及催化剂硫脲，滴加溴代试剂溶液，室温下发生取代反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅱ)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：其反应过程如下所示：
作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与催化剂硫脲的投料物质的量比为1：0.2-0.5；所述催化剂硫脲为下述化合物中的一种。
作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2；所述的溴代试剂选自溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种。
作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2。
作为优选，所述的步骤(1)中溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一种，有机溶剂的体积与3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的质量比为6-10:1，体积单位为mL,质量单位为g。
作为优选，所述的取代反应时间为1-10h，优选为2-6h。
作为优选，所述的步骤2)中后处理过程为：取代反应液加入饱和碳酸氢钠溶液碱洗，再加入有机溶剂萃取。分液，有机层真空下浓缩至干，并加入有机溶剂重结晶得到目标产物。
作为优选，所述的萃取有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种。
作为优选，所述的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及水中的一种或多种混合溶剂，重结晶溶剂的体积与浓缩物的质量比为10-20:1，体积单位为mL,质量单位为g。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1)本发明在反应过程中无需大量含磷试剂的参与，只需采用少量廉价的硫脲作为催化剂，降低了经济成本，减少了三废污染，符合绿色环保要求；
2)本发明在反应过程中革除了高毒、高污染试剂吡啶的使用，符合绿色环保要求，利于工业化生产；
3)本发明技术分离操作简单，通过重结晶的方式即可分离得到产品，生产效率高、周期短。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.26g(2mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.91g，收率85％。
经检测，产物的具体特性如下：
熔点：198-201℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89-4.71(m,2H),3.53-3.44(m,1H),2.22-2.07(m,3H),2.00-1.87(m,3H),1.83-1.74(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.61-1.41(m,7H),1.37-1.27(m,1H),1.20(s,9H),1.18-1.13(m,1H),1.09(s,3H),0.98(s,3H).
实施例2
在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.66g(5mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮4.00g，收率为87％。
实施例3
在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.26g(2mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加2.14g(12mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.77g，收率为82％。
实施例4
在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.21g(2mmol)催化剂2及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.22g，收率为70％。
实施例5
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将溴代试剂调整为二溴海因，收率为86％。
实施例6
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将搅拌反应时间调整为2h，收率为65％。
实施例7
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将取代反应溶剂改为乙腈，收率为76％。
实施例8
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(2)中将重结晶溶剂改为乙醇与水的混合溶剂(乙醇：水，9：1)，收率为86％。
Claims (8)
1.一种屈螺酮关键中间体的制备方法，所述屈螺酮关键中间体为3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其特征在于在有机溶剂中加入式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮及催化剂硫脲，滴加溴代试剂溶液，室温下发生取代反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅱ)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：
2.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于式(I)所示3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与催化剂硫脲的投料物质的量比为1：0.2-0.5；所述催化剂硫脲为下述化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于所述的溴代试剂选自溴代丁二酰亚胺或二溴海因，式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一种，有机溶剂的体积与原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的质量比为6-10:1，体积单位为mL,质量单位为g。
5.根据权利要求1-4任一项所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于取代反应时间为1-10h，优选为2-6h。
6.根据权利要求1-4任一项所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于后处理过程为：取代反应液先用饱和碳酸氢钠溶液碱洗，再加入有机溶剂萃取，分液，有机层真空浓缩至干，重结晶得到目标产物3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮。
7.根据权利要求6所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于萃取用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种。
8.根据权利要求6所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于重结晶用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合溶剂，重结晶溶剂的体积与浓缩物的质量比为10-20:1，体积单位为mL,质量单位为g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695632.5A CN115947773A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695632.5A CN115947773A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115947773A true CN115947773A (zh) | 2023-04-11 |
Family
ID=87291029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211695632.5A Pending CN115947773A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115947773A (zh) |
-
2022
- 2022-12-28 CN CN202211695632.5A patent/CN115947773A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
| CN113943336B (zh) | 一种以ba为原料合成胆固醇的方法 | |
| CN107312055A (zh) | 一种罗库溴铵新的制备方法 | |
| CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
| CN114315942B (zh) | 一种雌酚酮的合成方法 | |
| CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| CN106883227B (zh) | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 | |
| CN105367618A (zh) | 氢化可的松的制备方法 | |
| KR20100028543A (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| CN115611962A (zh) | 胆酸的合成方法 | |
| CN110669089B (zh) | 一种6-酮雌二醇的合成方法 | |
| CN111018936B (zh) | 一种氟维司群有关物质e的合成方法 | |
| CN114195844A (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
| CN111944004A (zh) | 一种卤米松的制备方法 | |
| CN114437169B (zh) | 一种屈螺酮关键中间体溴代物的合成方法 | |
| WO2015063408A2 (fr) | Procede de preparation de derives steroidiens | |
| EP1841778A1 (en) | Method for preparing medrogestone | |
| CN112390840B (zh) | 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法 | |
| CN114437163B (zh) | 一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法 | |
| CN115109111B (zh) | 一种孕激素的生产工艺 | |
| CN117946199A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| DE4018828C2 (de) | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |