DE4018828C2 - Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses VerfahrenInfo
- Publication number
- DE4018828C2 DE4018828C2 DE4018828A DE4018828A DE4018828C2 DE 4018828 C2 DE4018828 C2 DE 4018828C2 DE 4018828 A DE4018828 A DE 4018828A DE 4018828 A DE4018828 A DE 4018828A DE 4018828 C2 DE4018828 C2 DE 4018828C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- hydrogen atom
- general formula
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung C7-α-substitu
ierter 8α- und 8β-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-α-substituierter Estra-
1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
worin entweder
(Iaα) X eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbindungen aufweisen kann und Y und Z je ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Iaβ) X dieselbe Bedeutung wie unter (Iaα) hat und Y ein β-ständiges und Z ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Ib) X ein Wasserstoffatom, Y eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbin dungen aufweisen kann und 2 ein α-ständiges Wasserstoffatom,
bedeuten,
und R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen sowie
die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
(Iaα) X eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbindungen aufweisen kann und Y und Z je ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Iaβ) X dieselbe Bedeutung wie unter (Iaα) hat und Y ein β-ständiges und Z ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Ib) X ein Wasserstoffatom, Y eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbin dungen aufweisen kann und 2 ein α-ständiges Wasserstoffatom,
bedeuten,
und R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen sowie
die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
worin
(IIa) A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie
R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
(IIa) A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie
R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
Steroide mit einem Substituenten am C7- bzw. C8-Atom des Steroidgerüstes stel
len eine Klasse von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften dar.
Es wurde festgestellt, daß in manchen Fällen beispielsweise die Einführung ei
ner 7α-Methylgruppe eine Erhöhung der biologischen Aktivität verglichen mit der
entsprechenden unsubstituierten Verbindung mit sich bringt (J. Am. Chem. Soc.
81, 4069 (1959); Chimia 20, 434 (1966); Helv. 50, 281 (1967); Helv. 50, 289
(1967); Helv. 50, 1453 (1967); US-A 3,944,576). 8α-Methylestradiol ist dem
Estradiol hinsichtlich der estrogenen Aktivität um ca. 25% überlegen [Bull.
Soc. Chim. France, 272 (1972)].
Das in der britischen Patentanmeldung GB 832 72 56 beschriebene 11-(3,17β-Dihy
droxyestra-1,3,5(10)-trien-7α-yl)-undecansäure-(N-butyl-N-methyl)-amid stellt
ein starkes Antiestrogen dar, das erstmals keine estrogene Partialwirkung mehr
besitzt (reines Antiestrogen).
Da also dem Substituenten in der 7α- bzw. 8α-Position offensichtlich eine be
sondere Bedeutung zukommt, hat es in der Vergangenheit nicht an Versuchen ge
fehlt, leistungsfähige Verfahren zur Herstellung dieser Stellungsisomere zu
entwickeln (vgl. hierzu beispielsweise für 7α-Methylestratriene Helv. 50, 289
(1967) und für 8α-Methylestratriene Bull. Soc. Chim. France. 272 (1972) sowie
US-A-3,709,878).
Den bisher bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß sie nicht ausschließlich das
gewünschte 7α-substituierte Produkt ergeben, so daß bisher nach Einführung des
Substituenten am C7-Atom eine aufwendige Trennung der beiden angefallenen 7α-
und 7β- Isomeren erfolgen muß.
Außerdem ist, insbesondere wenn 7α-substituierte-1,3,5(10)-Estratriene als
Endprodukt gewünscht sind, eine mehrstufige Synthese erforderlich; ausgehend
vom entsprechenden 1,3,5(10)-Estratrienderivat wird beispielsweise durch Birch-
Reduktion das zugehörige 19-Nortestosteronderivat hergestellt, in welches der
7-Substituent unter Umständen ebenfalls in mehreren Reaktionsschritten einge
führt wird; daran anschließend muß der A-Ring wieder rearomatisiert werden.
Beide Umstände beeinträchtigen die Gesamtausbeute des jeweiligen Verfahrens
erheblich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das die
stereoselektive Einführung einer gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe in
7α- oder 8α-Stellung des Estradiolgerüstes gestattet, wobei bei den 7α-substi
tuierten Verbindungen das Wasserstoffatom am C8-Atom wahlweise α- oder β-stän
dig sein kann.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst. Bei diesem Ver
fahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin entweder
(IIIa) G und K gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C7 und C8 und L ein Wasserstoffatom oder
(IIIb) G ein Wasserstoffatom, K und L gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 bedeuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allge meinen Formel II
(IIIa) G und K gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C7 und C8 und L ein Wasserstoffatom oder
(IIIb) G ein Wasserstoffatom, K und L gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 bedeuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allge meinen Formel II
(IIa) worin A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine
zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom
oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe ste hen, umgesetzt und anschließend entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe ste hen, umgesetzt und anschließend entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin R1' und R2' jeweils für eine Hydroxyschutzgruppe,
wobei R1' = R2' oder R1' ≠ R2' sein kann, stehen,
(Iaα) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaα, in welcher X aus schließlich für die Hydroxymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, oder
(Iaβ) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaβ, in welcher X ausschließ lich für eine Hydroxymethylgruppe steht, unter Bedingungen einer Birch- Reaktion reduziert oder
(Ib) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
wobei R1' = R2' oder R1' ≠ R2' sein kann, stehen,
(Iaα) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaα, in welcher X aus schließlich für die Hydroxymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, oder
(Iaβ) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaβ, in welcher X ausschließ lich für eine Hydroxymethylgruppe steht, unter Bedingungen einer Birch- Reaktion reduziert oder
(Ib) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin R1' und R2' die bereits angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel Ib, in welcher X ausschließlich für eine Hydroxymethyl
gruppe steht, katalytisch hydriert, und anschließend gegebenenfalls die Hydro
xymethylverbindung in gewünschter Weise zur entsprechenden Tosyloxymethyl-, Me
thyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketal-, oder in eine Verbindung der allgemei
nen Formel I mit einem linearen oder verzweigten C2-C8-Alkyl- oder C2-C8-Alk-
1,2-enylsubstituenten in 7- oder 8-Stellung, der noch weitere Doppelbindungen
aufweisen kann, überführt und die Schutzgruppen R1' und R2' werden gegebenen
falls sukzessive entfernt.
Schlüsselschritt dieses neuen Verfahrens ist die Lewis-Säure katalysierte Addi
tion von Paraformaldehyd (Prins-Reaktion) an das C7- bzw. C8-Atom einer Verbin
dung der allgemeinen Formel IIIa oder IIIb; diese Reaktion verläuft überra
schenderweise stereoselektiv unter Bildung einer 7α- oder 8α-Hydroxymethyl-sub
stituierten Verbindung.
Die Reaktion wird in einem trockenen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform,
Dichlormethan oder Dichlorethan unter Feuchtigkeitsausschluß mit Paraformalde
hyd in Gegenwart einer Lewis-Säure bei einer Temperatur zwischen +5 und -20°C,
vorzugsweise zwischen -5 bis -10°C, durchgeführt. Als Lewis-Säure hat sich Di
methylaluminiumchlorid in Hexan-Lösung als besonders geeignet erwiesen.
Bei Addition an eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIa, d. h. bei Addition
an das C7-Atom, entsteht neben einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa in
geringer Ausbeute noch ein Δ8,14-Doppelbindungsisomeres.
Dieses Nebenprodukt kann problemlos chromatographisch abgetrennt werden, oder
aber gemeinsam mit dem Δ8,9-Isomeren erfindungsgemäß weiterverarbeitet werden.
Durch den stereoselektiven Reaktionsverlauf entfällt eine aufwendige Trennung
der bei den bisherigen Verfahren anfallenden 7α- und 7β-Isomeren. Die benötig
ten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III sind außerdem gängige Zwischen
produkte aus diversen Estradioltotalsynthesen (D. Taub in "The Total Synthesis
of Natural Products", J. ApSimon, Ed.; Wiley-Interscience, New York 1973, Vol. 2,
Chapter 4, R. T. Blickenstaff, A. C. Ghosh, G. C. Wolf, Total Synthesis of Ste
roids, Academic Press, New York, 1974). Beim vorliegenden Verfahren ist eine
Aufhebung der Aromatizität des A-Ringes vor Einführung des 7-Substituenten und
nachfolgende Rearomatisierung nicht erforderlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa lassen sich entweder zu 7α-substi
tuierten 8a oder zu 7α-substituierten 8β-1,3,5(10)-Estradiolderivaten und die
jenigen der allgemeinen Formel IIb zu 8α-substituierten 1,3,5(10)-Estradiolde
rivaten weiterverarbeiten. Zuerst wird die Doppelbindung zwischen dem C8- und
C9- bzw. C9- und C11-Atom entfernt; anschließend kann die α-ständige Hydroxy
methylgruppe nach gängigen Verfahren in eine Vielzahl weiterer Substituenten
umgewandelt werden.
Bei katalytischer Hydrierung am Palladium/Aktivkohle-Kontakt erfolgt der An
griff des Wasserstoffs mit hoher Selektivität, unterstützt durch die Hydroxy
methyl Seitenkette am C7- bzw. C8-Atom, auf der α-Seite des Steroidmoleküls.
Sowohl die Δ8,9- als auch die Δ8,14-Verbindung führen zur 8α,9α-Dihydroverbin
dung.
Dagegen erhält man bei der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel
IIa (8,9-Doppelbindung) unter den Bedingungen einer Birch-Reaktion (fl. Ammo
niak, Lithium, THF) in guter Ausbeute 7α-substituierte 1,3,5(10)-Estradiolderi
vate der natürlichen Reihe (8β,9α-Dihydroverbindung).
In den 1,3,5(10)-Estratrienderivaten der allgemeinen Formel I, die am C3- und
C17-Sauerstoffatom noch Schutzgruppen aufweisen und in 7α- bzw. 8α-Stellung die
Hydroxymethylgruppe tragen, kann nun letztere nach Routineverfahren in zahlrei
che andere Funktionen umgewandelt werden und die Schutzgruppen können, gegebe
nenfalls auch bereits auf der Hydroxymethylstufe, entfernt werden.
Sind die Schutzgruppen R1' und R2' identisch, so wird im allgemeinen R1' schnel
ler als R2' abgespalten. Eine derartige sukzessive Abspaltung der Schutzgruppen
kann auch durch unterschiedliche Schutzgruppen am C3- und C17-Sauerstoffatom
erreicht werden. Beispielsweise kann eine Trialkylsilylschutzgruppe am C17-Sau
erstoffatom durch Behandlung mit wäßriger Salzsäure in Tetrahydrofuran (z. B. 6
Stunden bei 22°C) zuerst und danach eine Methylgruppe am C3-Sauerstoffatom
durch Einwirkung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (z. B. 3 Stunden bei
120°C) oder von Natriummethanthiolat in Dimethylformamid (16 Stunden bei 120°C)
entfernt werden.
Nachfolgend seien die im Rahmen der Erfindung bedeutsamsten Möglichkeiten für
die Umwandlung der Hydroxymethylgruppe kurz erläutert:
- 1. Das 7α- oder 8α-Methylderivat wird aus der entsprechenden Hydroxymethylver bindung durch Tosylierung, beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in einem Lösungsmittel wie Chloroform und in Gegenwart einer Base wie Pyridin bei Raumtemperatur und Reduktion des erhaltenen Sulfonats mit Zink, Wasser und Natriumjodid in Dimethoxyethan (16 Stunden bei 80°C) hergestellt. Die Schutzgruppen sind wie bereits angegeben zu entfernen (vergl. hierzu Bei spiele 5, 8, 9, 15, 19, 21).
- 2. Zum 7α- oder 8α-Methylderivat kommt man auch durch Oxidation der Hydroxyme thyl- zur Formylgruppe mit beispielsweise Pyridin/SO3 in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin (ca. 1,5 Stunden bei Raumtemperatur), Thioketali sierung des Aldehyds (in Methylenchlorid mit Ethanthiol/Bortrifluorid-Ether at; 2,5 Stunden bei -20°C) unter gleichzeitiger Abspaltung von gegenüber Le wis-Säuren labilen Schutzgruppen und nachfolgender Entschwefelung mit Raney- Nickel, z. B. in Ethanol (16 Stunden bei Raumtemperatur); noch vorhandene Schutzgruppen können anschließend abgetrennt werden. Diese Reaktionsfolge ist stellvertretend für den Fall der Überführung der 8α-CH2OH- in die 8α- CH3-Gruppe in den Beispielen 18, 19 wiedergegeben.
- 3. Nach Oxidation zur Formylgruppe wie unter 2) beschrieben, kann diese als
Ausgangspunkt für den Zugang zu kettenverlängerten Derivaten dienen:
- a) Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz führt zur entsprechenden Alk-1,2-enyl
verbindung. Als Beispiel sei die Umwandlung der Formylgruppe mit Methyl
triphenylphosphoniumbromid/Kalium-tert.-butylat zur entsprechenden Vinyl
verbindung genannt, Beispiele 11 und 20.
Bei Verwendung eines längerkettigen, mehrfach ungesättigten Ylens für die Wittig-Reaktion können auch Derivate mit einem entsprechend mehrfach ungesättigten Substituenten in 7α- oder 8α-Position hergestellt werden. - b) Hydrierung des Produkts aus der Wittig-Reaktion 3a) ergibt die entspre chende gesättigte 7α- oder 8α-Alkylverbindung, Beispiel 22.
- c) Bei Addition einer Metall-alkylverbindung gelangt man zu 7α- oder 8α-ket tenverlängerten Produkten, die am α-C-Atom nach wäßriger Aufarbeitung eine Hydroxygruppe aufweisen; beispielsweise ergibt Addition von n-Butyl lithium an die Formylgruppe die 7α- oder 8α-(1-Hydroxypentyl)-Seitenkette
- a) Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz führt zur entsprechenden Alk-1,2-enyl
verbindung. Als Beispiel sei die Umwandlung der Formylgruppe mit Methyl
triphenylphosphoniumbromid/Kalium-tert.-butylat zur entsprechenden Vinyl
verbindung genannt, Beispiele 11 und 20.
- 4. Die 7α- oder 8α-Tosyloxymethylverbindung kann ebenfalls als Ausgangsprodukt für eine Kettenverlängerung dienen, indem diese mit C-Nucleophilen, bei spielsweise mit Lithiumalkylcupraten, umgesetzt werden. So führt Umsetzung obiger Tosylverbindungen mit (CH3)2Culi in einem Lösungsmittel wie Ether direkt zur entsprechenden 7α- oder 8α-Ethylverbindung. Diese Verbindungen sind auch durch Hydrierung der Vinylverbindungen wie unter 3a) erhalten, zugänglich.
Bei den aus den 7α- bzw. 8α-Hydroxyverbindungen hergestellten Produkten handelt
es sich ebenfalls um neue Verbindungen (ausgenommen die 7α- bzw. 8α-Methyl-
sowie einige 7α-Alkenylverbindungen); diese gehören deshalb ebenfalls zum
Gegenstand der Erfindung.
Es versteht sich von selbst, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. bei
den erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Verbindungen, die am 17-C-Atom die
Hydroxygruppe aufweisen, nach hinlänglich bekannten Verfahren in die entspre
chenden 17-Ketoverbindungen überführt und am C-17-Atom wie ebenfalls dem Fach
mann vertraut, funktionalisiert werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
Das Ausgangsmaterial 3 (17-Hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10),7(8)-tetraen) ist
aus Equilin (1) (3-Hydroxyestra-1,3,5(10),7(8)-tetraen-17α) durch Methylierung
(Aceton, Kaliumcarbonat, Dimethylsulfat, Rückfluß, 8 Stunden) (2) und Reaktion
der Carbonylgruppe am C17-Atom (Methanol, Natriumborhydrid, Raumtemperatur)
zugänglich, (3).
Das Olefin 6 als Ausgangsmaterial für die 8α-substituierten Verbindungen kann
durch Silylierung von 3-Methoxyestra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,17β-diol, (5),
einem gängigen Zwischenprodukt aus verschiedenen Estradioltotalsynthesen, mit
tert.-Butyldimethylchlorsilan in Gegenwart von Imidazol in Dimethylformamid
hergestellt werden.
Man löst das Ausgangsmaterial 3 (11 g, 38,7 mmol) in 150 ml trockenem Dimethyl
formamid und versetzt diese Lösung mit tert.-Butyldimethylchlorsilan (6,34 g,
42 mmol) und Imidazol (6,60 g, 97 mmol). Das Reaktionsgemisch läßt man unter
Feuchtigkeitsausschluß 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung
wird die Reaktionslösung in 1 l Eiswasser eingetragen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über wasserfreiem Na2SO4 wird
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert,
(Hexan/Essigester, 19 : 1), Ausbeute 14,81 g (96% der Theorie), Fp.: 60-63°C.
Die Darstellung von 6 wird analog vorgenommen, Fp.: 83-85°C.
Unter Argonatmosphäre legt man unter Feuchtigkeitsausschluß das Equilinderivat
4 (10 g, 25,1 mmol), Paraformaldehyd (2,20 g, 73 mmol) und 50 ml trockenes Di
chlorethan vor. Man kühlt diese Suspension unter Rühren auf -10°C und tropft
bei einer Innentemperatur von -10°/-5°C dann langsam eine Lösung von Dimethyl
aluminiumchlorid in Hexan (100 ml, 1 molare Lösung) zu. Nach vollständiger Zu
gabe rührt man noch 1 Stunde bei dieser Temperatur und gießt das Reaktionsge
misch vorsichtig unter Rühren in 1 l Eiswasser. Nach Extrahieren mit Essigester
wird die organische Phase zunächst mit wäßriger Weinsäure und dann mit Wasser
gewaschen und schließlich über Na2SO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren und Einen
gen wird das Rohprodukt an Kieselgel im Gradienten (Methylenchlorid/Essigester,
9 : 1) chromatographiert. Man erhält 7,00 g (65% der Theorie) des Δ8(9)-Isomeren
7 als Schaum. [α] 22|D + 55.6° (c 0,52, CHCl3).
Ferner fallen 1,29 g (12%) des Δ8(14)-Isomeren 8 an, Fp.: 149-150°C (Hexan),
[α] 22|D + 60.0° (c 0,51, CHCl3).
Der Homoallylalkohol 7 (5,50 g, 12,8 mmol) wird in 100 ml Essigester gelöst,
mit 2,7 g Palladium auf Kohle versetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur
unter Schütteln hydriert. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab,
der anschließend mit Essigester (500 ml) nachgewaschen wird. Das Rohprodukt
wird nach Abziehen des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert (Hexan/
Essigester, 7 : 3), Ausbeute 3,09 g (56% der Theorie), Fp.: 84-86% (Hexan),
[α] 22|D + 43,5° (c 0,52, CHCl3)
Eine Lösung des Olefins 8 (0,90 g, 2,1 mmol) in 40 ml Essigester wird mit 0,9 g
Palladium/Kohle versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck unter kräftigem
Schütteln hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, der anschließend mit 200
ml Essigester nachgewaschen wird und engt im Wasserstrahl-Vakuum ein. Das Re
duktionsprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Hexan/ Es
sigester, 7 : 3). Man 0,41 g (45% der Theorie) Produkt, Fp.: 85-86°C (Hexan).
Eine Lösung des Silylethers 9 (1,21 g, 2,8 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran wird
mit 10 ml wäßriger Salzsäure (3 molar) versetzt und 6 Stunden bei Raumtempera
tur belassen. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswas
ser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird zunächst mit wäß
riger Natriumhydrogencarbonatlösung, danach mit Wasser gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird nach Abfiltrieren vom Trockenmittel und
Einengen im Vakuum an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton,
7 : 3). Man erhält 0,80 g (90% der Theorie) kristallines Produkt Fp.: 166-167°C
(Aceton), [α] 22|D = +46,3° (c 0.52, CHCl3).
Zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid (1,91 g, 10 mmol) in 2,4 ml
trockenem Pyridin und 30 ml trockenem Chloroform gibt man den Alkohol 9 (2,00
g, 4,64 mmol) und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung ver
dünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Methylenchlorid, wäscht mit ver
dünnter Salzsäure (1 molar), mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird eingeengt und
das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, 8 : 2). Man
erhält das Tosylat als weiße kristalline Masse (2,58 g, 95% der Theorie),
Fp.: 135-136°C (Methanol),
[α] 22|D + 21,8° (c 0,50, CHCl3).
[α] 22|D + 21,8° (c 0,50, CHCl3).
Zu einer Lösung des Tosylates 12 (1,70 g, 2,91 mmol) in 30 ml Dimethoxyethan
gießt man 3 ml Wasser, 3,5 g (23,3 mmol) Natriumjodid und 3 g (46 mmol) Zink.
Dieses Gemisch erhitzt man unter kräftigem Rühren 16 Stunden am Rückfluß. Man
verdünnt mit 100 ml Essigester und filtriert vom Rückstand ab. Der Rückstand
wird mit weiteren 300 ml Essigester gründlich gewaschen. Die vereinigten orga
nischen Phasen wäscht man mit Wasser, wäßriger Natriumthiosulfatlösung und
wieder mit Wasser. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird filtriert und eingeengt.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, 9 : 1),
Ausbeute 1,01 g (84% der Theorie), Öl, [α] 22|D + 37,8° (c 0,52, CHCl3).
Man löst den Silylether 13 (1,00 g, 2,41 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran, ver
setzt mit 8 ml wäßriger Salzsäure (3 molar) und läßt einen Tag bei Raumtempera
tur reagieren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und dann mit
100 ml Essigester verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und
über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen wird das Rohprodukt an Kieselgel
chromatographiert (Hexan/Essigester, 1 : 1), Ausbeute 0,69 g (95% der Theorie),
Fp.: 93-95°C, [α] 22|D + 43,0° (c 0.50, CHCl3).
Man löst den Methylether 14 (0.15 g, 0,5 mmol) in 1 ml trockenem Toluol, ver
setzt mit 4 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (1, 2 molare
Lösung) und erhitzt das Gemisch unter Rühren in einer Argonatmosphäre unter
Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden bei 120°C Badtemperatur. Zur Aufarbeitung
gießt man das Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren in Eiswasser, bringt den
Niederschlag mit verdünnter Salzsäure in Lösung und extrahiert das Steroid mit
Essigester. Nach Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Na2SO4 ge
trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (7 : 3)
chromatographiert und aus Ether/Pentan umkristallisiert. Ausbeute 0,109 g
(76% der Theorie), Fp.: 189-190°C, [α] 22|D + 22,9° (c 0.52, Pyridin).
Man löst den Alkohol 9 (4,70 g, 10,9 mmol) in 100 ml trockenem Dimethylsulfo
xid, versetzt mit 18,8 ml trockenem Triethylamin und gibt dann unter Rühren bei
Raumtemperatur portionsweise 8,93 g (56,2 mmol) Pyridin SO3 zu. Das Reaktions
gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß insgesamt 45 Minuten gerührt. Zur
Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung in 500 ml Eiswasser und extrahiert
das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit ver
dünnter Salzsäure (1 molar), wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Abziehen des Lösungsmittels wird
das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, 9 : 1), Ausbeute
3,97 g (85% der Theorie), Öl, [α] 22|D + 19,8° (c 0.55, CHCl3).
Aus 0,92 g (2,6 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml trockenem Dime
thylsulfoxid wird durch Zugabe von 0,29 g (2,6 mmol) Kalium-tert.-butylat bei
Raumtemperatur das entsprechende Wittig-Reagenz hergestellt. Zu dieser Lösung
tropft man dann eine Lösung des Aldehyds 16 (0,34 g, 0,79 mmol) in Dimethylsulf
oxid/Tetrahydrofuran (6 ml/4 ml). Nach 90 Minuten Reaktionszeit wird das Reakti
onsgemisch unter Rühren in 100 ml Eiswasser gegossen, mit Essigester extra
hiert, die organische Phase mit wäßriger Weinsäurelösung und Wasser gewaschen
und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen chromatographiert man an Kiesel
gel (Hexan/Essigester, 19 : 1), Ausbeute 0,317 g (94% der Theorie), Öl,
[α] 22|D + 8,6° (c 0.5, CHCl3).
Zu 30 ml mit Natrium getrocknetem und dann in das Reaktionsgefäß destilliertem
Ammoniak gibt man 0,20 g (0,47 mmol) Silylether 7, gelöst in 15 ml trockenem
Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man anschließend 0,2 g (29 mmol) Lithium
in kleinen Stücken und rührt kräftig 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei
-50°/-45°C Badtemperatur. Dann versetzt man vorsichtig mit 5 g festem Ammoni
umchlorid, entfernt das Kältebad und treibt das Ammoniak im Argonstrom unter
Rühren ab. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml Wasser und 100 ml Essigester,
trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Na
triumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essig
ester, 7 : 3), Ausbeute 0,11 g (55% der Theorie), Fp.: 149-150°C (Hexan),
[α] 22|D + 43,3° (c 0.51, CHCl3).
Zu einer Lösung von 0,54 g (2,8 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 20 ml troc
kenem Chloroform und 2 ml trockenem Pyridin läßt man 1,06 g (2,32 mmol) des Al
kohols 18 48 Stunden lang regieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methy
lenchlorid verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhy
drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird
eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester,
9 : 1); Ausbeute 1,25 g (92% der Theorie); Fp.: 139-140°C (Hexan),
[α] 22|D + 33,5° (c 0.51, CHCl3).
Zu einer Lösung von 0,80 g (1,37 mmol) des Tosylates 19 in 15 ml Dimethoxyethan
gibt man 2 ml Wasser, 1,70 g (26,2 mmol) Zink, 2,00 g (13,3 mmol) Natriumjodid
und hält unter kräftigem Rühren das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 100°C
Badtemperatur. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 100 ml Essigester, filtriert
vom Rückstand ab und wäscht diesen gründlich mit weiteren 200 ml Essigester.
Die vereinten organischen Phasen wäscht man zunächst mit Wasser, dann mit wäß
riger Natriumthiosulfatlösung, erneut mit Wasser und trocknet schließlich über
Na2SO4. Nach dem Einengen chromatographiert man das Rohprodukt an Kieselgel
(Hexan/tert.-Butylmethylether, 19 : 1); Ausbeute 0,40 g (71% der Theorie), Fp.:
66-68°C (Methanol), [α] 22|D + 47,7° (c 0.51, CHCl3).
Eine Lösung von 0,18 g (0,43 mmol) des Silylethers 20 in 7 ml Tetrahydrofuran
und 2 ml Salzsäure (3-molar) läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die
Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, mit 100 ml Essigester versetzt, mit
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich
über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an
Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, 1 : 1); Ausbeute 0,116 g (90% der
Theorie), Fp.: 129-130°C (Aceton/Hexan); [α] 22|D + 64,2° (c 0.51, CHCl3).
Das Olefin 6 (18,00 g, 45,15 mmol) wird in einem trockenen Reaktionsgefäß in
75 ml Dichlorethan gelöst, mit 36 g (120 mmol) Paraformaldehyd versetzt und
unter Rühren bei einer Innentemperatur im Reaktionsgefäß von -10°/-5°C langsam
mit 180 ml einer 1 molaren Lösung von Dimethylaluminiumchlorid in Hexan ver
setzt. Nach vollständiger Zugabe der Lewissäure rührt man noch 30 Minuten bei
0°C nach. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1000 ml eiskalte 5%ige
wäßrige Weinsäurelösung. Das organische Material wird mit Essigester extra
hiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wird eingeengt und durch Chromatographie (Cy
clohexan/tert.-Butylmethylether, 8 : 2) gereinigt. Man erhält 13,74 g (71% der
Theorie) an 22, amorph.
IR (KBr) 3420, 2958, 2930, 2884, 2860, 1608, 1570, 1495, 1467, 1472, 1258,
1120, 1033, 883, 838, 775 cm-1.
Als weitere Komponente wird 17β-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-9α-hydroxymethyl-
3-methoxyestra-1,3,5(10),8(14)-tetraen (23) (0,77 g, 4%) isoliert, amorph.
IR (KBr) 3440, 2955, 2938, 2855, 1607, 1575, 1498, 1470, 1462, 1258, 1230,
1115, 1045, 908, 875, 835, 775 cm-1.
Man versetzt eine Lösung von 7,30 g (17,03 mmol) des Olefins 22 in 130 ml Es
sigester mit 2,5 g Palladium/Kohle und hydriert unter einer Wasserstoffatmos
phäre bei Normaldruck, Raumtemperatur und kräftigem Schütteln. Anschließend
filtriert man vom Katalysator ab, wäscht den Rückstand sorgfältig mit 300 ml
Essigester und engt die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein. Das Roh
produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Aceton, 9 : 1); Ausbeute 5,28
g (72% der Theorie), amorph, [α] 22|D + 50,0° (c 0.51, CHCl3).
Der Alkohol 24 (2,40 g, 5,57 mmol) wird in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid in
Gegenwart von 13,8 ml Triethylamin und 5,50 g (34,6 mmol) Pyridin. SO3 unter
kräftigem Rühren innerhalb von 90 Minuten bei Raumtemperatur zum Aldehyd 25
oxidiert. Zur Aufarbeitung gibt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser
und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird zunächst mit verdünn
ter Salzsäure (1 molar), dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und
schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wird eingeengt und
chromatographiert (Hexan/Essigester, 9 : 1); Ausbeute 1,96 g (82% der Theorie),
Fp.: 129-130°C (Methylenchlorid/Methanol),
[α] 22|D + 68,0° (c 0.52, CHCl3).
[α] 22|D + 68,0° (c 0.52, CHCl3).
Zu einer Lösung von 1,39 g (3,24 mmol) des Aldehyds 25 und 0,42 g (6,80 mmol)
Ethanthiol in 25 ml trockenem Dichlorethan gibt man unter einer Argonatmosphäre
bei -20°C Badtemperatur tropfenweise die Lewissäure Bortrifluorid-Etherat (1,00
g, 7 mmol). Man rührt 2,5 Stunden bei -20°C, verdünnt die Reaktionsmischung
dann mit 100 ml Essigester und arbeitet wäßrig auf. Nach dem Trocknen über Na
triumsulfat wird eingeengt und das Rohprodukt 26 in 30 ml Ethanol gelöst, mit
15 g Raney -Nickel versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden kräftig gerührt.
Zur Aufarbeitung verdünnt man die Reaktionslösung mit 100 ml Ethanol und dekan
tiert die organische Phase. Das Metall wird dann noch mehrmals mit insgesamt
500 ml warmem Ethanol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, im Va
kuum eingeengt und das Rohprodukt chromatographiert (Toluol/tert.-Butylmethyl
ether, 8 : 2); Ausbeute 0,68 g (70% der Theorie) Produkt, Fp.: 145-146°C (Aceton/
Hexan),
[α] 22|D + 50,8° (c 0.51, CHCl3).
[α] 22|D + 50,8° (c 0.51, CHCl3).
Aus 4,46 g (12,50 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 24 ml trockenem
Dimethylsulfoxid wird durch Zugabe von 1,40 g (12,50 mmol) Kalium-tert.-butylat
bei Raumtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß unter Argonatmosphä
re das entsprechende Wittig-Reagenz hergestellt. Zu dieser Lösung tropft man
dann eine Lösung des Aldehyds 25 (1,66 g; 3,87 mmol) in 30 ml trockenem Tetra
hydrofuran zu. Man läßt 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren, gießt unter Rüh
ren in Eiswasser (300 ml), säuert mit Weinsäure an und extrahiert mit Essig
ester. Die organische Phase wird zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter wäß
riger Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und
Einengen unter Vakuum wird an Kieselgel (Hexan/Essigester, 19 : 1) chromatogra
phiert.
Ausbeute: 1,63 g (98% der Theorie),
Fp.: 76-78°C (Methanol), [α] 22|D + 5,5° (C 0.51, CHCH3).
Fp.: 76-78°C (Methanol), [α] 22|D + 5,5° (C 0.51, CHCH3).
Man löst den Silylether 28 (1,50 g; 3,52 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran, ver
setzt mit 10 ml wäßriger Salzsäure (3 molar) und läßt einen Tag bei Raumtempe
ratur reagieren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und dann in
Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit wäßriger Bicarbonatlösung
gewaschen, gefolgt von gesättigter wäßriger Sole und schließlich über Na2SO4
getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird an Kieselgel (Hexan/Essigester, 7 : 3)
chromatographiert. Ausbeute 1,05 g (95% der Theorie), Schaum.
0,84 g (2,69 mmol) des resultierenden Methylesters 29 werden in 20 ml trockenem
Dimethylformamid mit 0,95 g Natriummethanthiolat versetzt und unter Argonatmos
phäre und Ausschluß von Feuchtigkeit insgesamt 12 Stunden bei 130°C Badtempera
tur gerührt. Nach 4 und 8 Stunden Reaktionszeit setzt man nocheinmal jeweils
0,95 g Thiolat zu. Die abgekühlte Reaktionslösung verdünnt man mit 200 ml Es
sigester, wäscht mit halbmolarer wäßriger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter
wäßriger Sole und trocknet über Na2SO4. Nach Filtration vom Trockenmittel und
Einengen im Vakuum wird chromatographisch (Hexan/Essigester, 3 : 2) gereinigt,
Ausbeute 0,79 g (98% der Theorie), Schaum, [α] 22|D - 8,2° (C 0,51, Dioxan).
Eine Lösung des Olefins 30 (0,52 g; 1,74 mmol) in 70 ml Methanol wird im Schüt
telgefäß mit 150 mg Palladium/Kohle (10%ig) versetzt und bei Normaldruck unter
einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Kata
lysator ab, der mit insgesamt 300 ml Methanol nachgewaschen wird, engt im Vaku
um ein und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel (Methylenchlorid/Es
sigester, 4 : 1), Ausbeute 0,49 g (94% der Theorie), amorph, [α] 22|D + 51,2° (C
0,51, Dioxan).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin entweder
(Iaα) X eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbindungen auf weisen kann und Y und Z je ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Iaβ) X dieselbe Bedeutung wie unter (Iaα) hat und Y ein β-ständiges und Z ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Ib) X ein Wasserstoffatom, Y eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxyme thyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch wei tere Doppelbindungen aufweisen kann und Z je ein α-ständiges Wasser stoffatom,
bedeuten,
und R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der all gemeinen Formel III
worin
(IIIa) G und K gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C7 und C8 und L ein Wasserstoffatom oder
(IIIb) G ein Wasserstoffatom, K und L gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 bedeuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(IIa) worin A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen, umsetzt und anschließend entweder eine Verbindung der allge meinen Formel IIa
worin R1' und R2' jeweils für eine Hydroxyschutzgruppe,
wobei R1' = R2' oder R1' ≠ R2' sein kann, stehen,
(Iaα) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaα, in welcher X aus schließlich für die Hydroxymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, oder
(Iaβ) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaβ, in welcher X aus schließlich für eine Hydroxymethylgruppe steht, unter Bedingungen einer Birch-Reaktion reduziert oder
(Ib) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin R1' und R2' die bereits angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbin dung der allgemeinen Formel Ib, in welcher X ausschließlich für eine Hydro xymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, und anschließend gegebenen falls die Hydroxymethylverbindung in gewünschter Weise zur entsprechenden Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketal-, oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem linearen oder verzweigten C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylsubstituenten in 7- oder 8-Stellung, der noch weitere Doppelbindungen aufweisen kann, überführt und die Schutzgruppen und R1' und R2' gegegebenenfals sukzessive entfernt.
worin entweder
(Iaα) X eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch weitere Doppelbindungen auf weisen kann und Y und Z je ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Iaβ) X dieselbe Bedeutung wie unter (Iaα) hat und Y ein β-ständiges und Z ein α-ständiges Wasserstoffatom, oder
(Ib) X ein Wasserstoffatom, Y eine α-ständige Hydroxymethyl-, Tosyloxyme thyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketyl-, eine lineare oder verzweigte C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylgruppe, die noch wei tere Doppelbindungen aufweisen kann und Z je ein α-ständiges Wasser stoffatom,
bedeuten,
und R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der all gemeinen Formel III
worin
(IIIa) G und K gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C7 und C8 und L ein Wasserstoffatom oder
(IIIb) G ein Wasserstoffatom, K und L gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 bedeuten,
mit Formaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(IIa) worin A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen, umsetzt und anschließend entweder eine Verbindung der allge meinen Formel IIa
worin R1' und R2' jeweils für eine Hydroxyschutzgruppe,
wobei R1' = R2' oder R1' ≠ R2' sein kann, stehen,
(Iaα) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaα, in welcher X aus schließlich für die Hydroxymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, oder
(Iaβ) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iaβ, in welcher X aus schließlich für eine Hydroxymethylgruppe steht, unter Bedingungen einer Birch-Reaktion reduziert oder
(Ib) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin R1' und R2' die bereits angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbin dung der allgemeinen Formel Ib, in welcher X ausschließlich für eine Hydro xymethylgruppe steht, katalytisch hydriert, und anschließend gegebenen falls die Hydroxymethylverbindung in gewünschter Weise zur entsprechenden Tosyloxymethyl-, Methyl-, Formyl-, Formyldithioalkylketal-, oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem linearen oder verzweigten C2-C14-Alkyl- oder C2-C14-Alk-1,2-enylsubstituenten in 7- oder 8-Stellung, der noch weitere Doppelbindungen aufweisen kann, überführt und die Schutzgruppen und R1' und R2' gegegebenenfals sukzessive entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Dimethylalumini
umchlorid als Lewis-Säure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei -5 bis
-10°C mit einer Lewis-Säure umsetzt.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
(IIa) A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie
R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
worin
(IIa) A eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und B und D gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C8 und C9 sowie E ein Wasserstoffatom oder
(IIb) A ein Wasserstoffatom, B eine α-ständige Hydroxymethylgruppe und D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen C9 und C11 bedeuten, sowie
R1' und R2' jeweils unabhängig voneinander für eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R1' und R2' unabhängig voneinander für
eine C1-C5-Alkyl-, eine C1-C10-Acyl-, eine Arylalkyl-, Trialkylsilyl- oder
Tetrahydropyranylgruppe stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5:
17β-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7α-hydroxymethyl-3-methoxyestra- 1,3,5(10),8(9)-tetraen,
17β-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8α-hydroxymethyl-3-methoxyestra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen.
17β-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7α-hydroxymethyl-3-methoxyestra- 1,3,5(10),8(9)-tetraen,
17β-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8α-hydroxymethyl-3-methoxyestra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4018828A DE4018828C2 (de) | 1989-06-08 | 1990-06-08 | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3918931 | 1989-06-08 | ||
DE4018828A DE4018828C2 (de) | 1989-06-08 | 1990-06-08 | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4018828A1 DE4018828A1 (de) | 1990-12-13 |
DE4018828C2 true DE4018828C2 (de) | 1999-05-12 |
Family
ID=6382461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4018828A Expired - Fee Related DE4018828C2 (de) | 1989-06-08 | 1990-06-08 | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4018828C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0300335A2 (hu) * | 2000-04-12 | 2003-07-28 | Schering Ag. | 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709878A (en) * | 1970-07-20 | 1973-01-09 | Sandoz Ag | 8 alpha-methyl-substituted-steroids |
-
1990
- 1990-06-08 DE DE4018828A patent/DE4018828C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709878A (en) * | 1970-07-20 | 1973-01-09 | Sandoz Ag | 8 alpha-methyl-substituted-steroids |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Bull. Soc. Chim. France, 272 (1972) * |
Helv. 50, 289 (1967) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4018828A1 (de) | 1990-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2426528C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen Derivate | |
DE60310723T2 (de) | Verfahren und neue zwischenprodukte für die herstellung von sterolen mit einer progesteronischen aktivität | |
DE4018828C2 (de) | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
CH618182A5 (de) | ||
WO1991018918A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN | |
CH624684A5 (de) | ||
DE4218743C2 (de) | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren | |
EP0044495B1 (de) | 16-Beta-Ethylsteroide, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2212589C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta-R-4,9,11-gonatrienen und 13 beta-R-4,5-seco-9,l 1-gonadiene als Z wise henproduk te | |
EP0290378B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
DE2526372C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-D-Homo-20-ketosteroiden | |
DE2602891A1 (de) | Neue 13-aethinyl-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE4319998A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols | |
EP1056769B1 (de) | 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung | |
DE4301461A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols | |
DE2137557C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen | |
DE2222544C3 (de) | Neue 16,17-Secoöstradi- und triene Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
CH626095A5 (de) | ||
DE2110140B2 (de) | ||
DE2018087A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 alpha - Propadienylsteroiden | |
DE2733116A1 (de) | 3 alpha, 5 alpha-cyclo-6 beta- alkoxy- delta hoch 22 -25-hydroxy- und -acyloxysterinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2116211B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2 a , 3 a -Epithio-5 a -steroiden | |
DD295856A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 21-acyloxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion | |
DE4102244A1 (de) | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene | |
CH481906A (de) | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
|
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |