CN112390840B - 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法 - Google Patents

一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用雄甾‑5‑烯‑17‑酮化学还原反应固体废弃物中分离得到的雄甾烷‑3β‑羟基‑17‑酮‑6α‑硼酸经酯化、氧化、磺酸酯化、消除四步反应制备3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮的方法。本发明的方法可将甾体固体废弃物有效回收再利用，合成方法高效、反应条件温和，降低环境污染的同时使得相关产品的成本相应降低。

Description

一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及雄甾-5-烯-17-酮化学还原反应固体废弃物中分离得到的雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸的再利用。具体涉及一种副产物雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法。
背景技术
化合物3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮是系列重磅甾体药物，如醋酸阿比特龙、屈螺酮等的起始合成原料；重要甾体药物，包括米非司酮、特拉司酮、诺孕美特等，以及炔诺酮、雌酚酮、雌二醇、雌三醇等雌激素类药物的起始原料或者中间体；在甾体新药发现领域，包括肿瘤、关节炎、抑郁症、生育控制等领域均发挥着极其重要的作用(WO9925192)
3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的传统合成方法是以从植物黄姜中提取的薯蓣皂素经降解获得的16-DPA为原料进行合成(IntJPharmPharm Sci,2013,5,suppl 2,728-732；J Am Chem Soc,1940,62,3349-3350；Mediterr J Chem,2014,3,796-830等)，合成路线如下：
Figure BDA0002165032880000011
随着生物技术的发展，植物甾醇经生物发酵可获得雄甾-4-烯-3,17-二酮，是目前甾体药物合成的重要原料之一。以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经化学法(CN102603841)和化学-生物催化结合法(Org Process Res Dev,2016,20,1520-1528)制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的合成路线分别如下所示：
Figure BDA0002165032880000021
化学-生物催化结合法路线是目前制造3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的最新方法，但该方法依然存在副产物多、总收率不高的缺陷。
发明内容
本发明提出的从雄甾烷-5-烯-17-酮化学还原反应固体废弃物中获得的副产物雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法，从雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸出发，经酯化、氧化、磺酸酯化、消除反应，即可制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。
本发明上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：
Figure BDA0002165032880000031
本发明方法包括如下步骤：
(1)酯化反应：在碱存在下，雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸与醋酐经酯化反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸；反应过程如反应式(1)为：
Figure BDA0002165032880000032
(2)氧化反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸经双氧水氧化得3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮；反应过程如反应式(2)为：
Figure BDA0002165032880000033
(3)磺酸酯化反应：在碱存在下，3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮与对甲苯磺酰氯反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯；反应过程如反应式(3)为：
Figure BDA0002165032880000041
(4)消除反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯进行消除反应得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮；反应过程如反应式(4)为：
Figure BDA0002165032880000042
步骤(1)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲胺基吡啶、醋酸钠、醋酸钾等中的一种或几种；优选地，为吡啶。
步骤(1)中，所述雄甾烷-3β-醇-17-酮-6α-硼酸、醋酐的质量比为1:0.5～1:5；优选地，为1:3。
步骤(1)中，所述酯化反应的温度为70-90℃；优选地，为80℃。
步骤(1)中，所述酯化反应的时间为0.5-2小时；优选地，为1小时。
步骤(2)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤(2)中，所述3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸、双氧水的质量比为1:0.25～1:3；优选地，为1:0.4。
步骤(2)中，所述氧化反应的温度为10-25℃；优选地，为20℃。
步骤(2)中，所述氧化反应的时间为1.5-3小时；优选地，为2小时。
步骤(3)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲胺基吡啶、醋酸钠、醋酸钾等中的一种或几种；优选地，为吡啶。
步骤(3)中，所述3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮、对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.6～1:3；优选地，为1:0.85。
步骤(3)中，所述磺酸酯化反应的温度为20-30℃；优选地，为25℃。
步骤(3)中，所述磺酸酯化反应的时间为8-15小时；优选地，为12小时。
步骤(4)中，所述有机溶剂为醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯等中的一种或几种；优选地，为醋酸。
步骤(4)中，所述3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯、有机溶剂的质量比为1:2-1:20；优选地，为1:7.5。
步骤(4)中，所述消除反应的温度为100-120℃；优选地，为110℃。
步骤(4)中，所述消除反应的时间为2.5-4小时；优选地，为3小时。
本发明还提供了雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸，其结构如式(A)所示：
Figure BDA0002165032880000051
本发明还提供了3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸，其结构如式(B)所示：
Figure BDA0002165032880000052
本发明的有益效果在于：本发明对雄甾-5-烯-17-酮化学还原反应固体废弃物中分离得到的雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸进行再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮，属于甾体固废的再利用，符合环境保护的形势需求；副产物的有效再利用同时可以降低雄甾-5-烯-17-酮还原反应生产线的相应成本，提升相关产品的市场竞争力；本发明再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法新颖，操作方便。
附图说明
图1为3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸的1HNMR谱图。
图2为3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸的13C NMR谱图。
图3为3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮的1HNMR谱图。
图4为3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮的13C NMR谱图。
图5为3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯的1HNMR谱图。
图6为3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯的13C NMR谱图。
图7为3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的1HNMR谱图。
图8为3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的13C NMR谱图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1 3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸的制备
在100ml的三口烧瓶中加入10g化合物雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸、30ml醋酐和10ml吡啶，搅拌下升温至80℃反应1小时，原料反应完全。降至室温，加入70ml水，固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗至中性，烘干得11g白色固体化合物3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.39(s,2H),4.58-4.52(m,1H),2.35(dd,J＝19.2,8.7Hz,1H),2.04-1.99(m,1H),1.96(s,3H),1.86-1.79(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.64-1.53(m,4H),1.46-1.40(m,3H),1.27-1.10(m,5H),0.99-0.90(m,2H),0.87-0.81(m,1H),0.80(s,3H),0.77(s,3H),0.72-0.66(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 219.8,169.7,72.9,53.650.6,47.0,44.8,36.1,35.3,34.9,34.7,33.2,32.4,31.3,27.1,26.4,21.3,21.0,20.0,13.4,12.3.
实施例2 3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮的制备
100ml三口烧瓶中加入11g化合物3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸、25ml甲醇，搅拌溶解，降温至10℃，加入含量30％双氧水4g，搅拌反应30分钟，升温至20℃反应2小时，原料反应完全，用10％亚硫酸氢钠萃灭。减压回收甲醇，蒸干后加入40ml水和50ml二氯甲烷搅拌洗涤5分钟分层，水洗(10ml×3)至pH＝7，加入10g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压回收二氯甲烷，得9.7g油状物3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71-4.65(m,1H),3.51-3.38(m,1H),2.46(dd,J＝19.2,8.7Hz,1H),2.26-2.21(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.03(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.76-1.72(m,1H),1.69-1.61(m,3H),1.56-1.46(m,2H),1.38-1.21(m,4H),1.13-1.05(m,2H),1.02-0.93(m,1H),0.86(s,6H),0.78-0.70(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ220.82,170.59,73.38,69.08,53.74,51.62,51.07,47.75,40.42,36.96,36.40,35.79,33.88,31.34,28.28,27.14,21.76,21.42,20.35,13.79,13.32。
实施例3 3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯的制备
在100ml的三口烧瓶中加入9.7g上述油状物3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮和30ml吡啶，搅拌溶解。降温至0℃加入8g对甲苯磺酰氯，室温搅拌反应12小时，反应完全。加入100ml水，搅拌，固体析出，抽滤，水洗，烘干得白色固体13.0g 3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),4.58-4.51(m,1H),4.45-4.39(m,1H),2.47-2.40(m,4H),2.19-2.16(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.99(s,3H),1.85-1.78(m,4H),1.73-1.60(m,2H),1.52-1.15(m,8H),1.08-0.95(m,2H),0.84(s,6H),0.74-0.69(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ220.2,170.3,144.6,134.4,129.7(2C),127.7(2C),81.2,72.4,53.3,50.9,48.7,47.7,37.7,37.2,36.7,35.7,34.0,31.2,28.2,26.8,21.7,21.6,21.3,20.2,13.8,13.1。
实施例4 3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备
三口烧瓶中加入13.0g 3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯、100ml冰醋酸和13.7g无水醋酸钠，回流3小时，原料反应完全。降至室温加入100ml水，固体析出，抽滤、水洗，烘干得5.9g类白色固体产物3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.41(d,J＝4.9Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),2.46(dd,J＝19.3,8.8Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),2.20-2.04(m,5H),1.99-1.83(m,4H),1.70-1.43(m,6H),1.33-1.25(m,2H),1.18-1.11(m,1H),1.05-0.99(m,4H),0.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ221.0,170.5,139.9,121.9,73.7,51.7,50.1,47.5,38.1,36.9,36.7,35.8,31.5,31.4,30.8,27.7,21.9,21.4,20.3,19.3,13.5。

Claims (10)

1.一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)酯化反应：在碱存在下，雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸与醋酐经酯化反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸；
(2)氧化反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸经双氧水氧化得3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮；
(3)磺酸酯化反应：在碱存在下，3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮与对甲苯磺酰氯反应得3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯；
(4)消除反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯进行消除反应得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮；
所述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：
Figure FDA0002165032870000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲胺基吡啶、醋酸钠、醋酸钾中的一种或几种；所述雄甾烷-3β-醇-17-酮-6α-硼酸、醋酐的质量比为1:0.5～1:5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酯化反应的温度为70-90℃；所述酯化反应的时间为0.5-2小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；所述3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸、双氧水的质量比为1:0.25～1:3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氧化反应的温度为10-25℃；所述氧化反应的时间为1.5-3小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为有机碱，选自三乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲胺基吡啶、醋酸钠、醋酸钾中的一种或几种；所述3β-乙酰氧基雄甾-6α-羟基-17-酮、对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.6～1:3。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述磺酸酯化反应的温度为20-30℃；所述磺酸酯化反应的时间为8-15小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或几种；所述3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-醇对甲苯磺酸酯、有机溶剂的质量比为1:2-1:20。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述消除反应的温度为100-120℃；所述消除反应的时间为2.5-4小时。
10.雄甾烷-3β-羟基-17-酮-6α-硼酸和3β-乙酰氧基雄甾-17-酮-6α-硼酸，其特征在于，其结构分别如式(A)和式(B)所示：
Figure FDA0002165032870000021
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