NO146865B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO146865B NO146865B NO762483A NO762483A NO146865B NO 146865 B NO146865 B NO 146865B NO 762483 A NO762483 A NO 762483A NO 762483 A NO762483 A NO 762483A NO 146865 B NO146865 B NO 146865B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- dehydro
- compound
- androsta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical class C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 alkanesulfonyl halide Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- WLOIWTCOFHCSCL-SXYSDOLCSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C[C@]21C WLOIWTCOFHCSCL-SXYSDOLCSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N (8alpha,9beta,10alpha,13alpha,14beta)-Androsta-4,6-dien-3-one Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C=CC4)C4C3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N androstadienone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- PQQMORBZASUZNX-XNPNQNQESA-N (6S,8S,9S,10R,13R,14S)-6-chloro-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Cl[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(C=CC(C=C12)=O)C PQQMORBZASUZNX-XNPNQNQESA-N 0.000 description 3
- HDFQYTRENUASCT-PRRIXCOJSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-4-chloro-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl HDFQYTRENUASCT-PRRIXCOJSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QUKZBUCPOSYYFO-FPRQENGNSA-N (5r,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QUKZBUCPOSYYFO-FPRQENGNSA-N 0.000 description 2
- HJSRLNOJUZKKRW-YRJWVXGYSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-6-chloro-3-ethoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=C(Cl)C[C@H]2[C@@H]2CC=C[C@]21C HJSRLNOJUZKKRW-YRJWVXGYSA-N 0.000 description 2
- FBDVOEZFUNNGND-CXQPBAHBSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13,16-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FBDVOEZFUNNGND-CXQPBAHBSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(C#N)=C1C#N QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNHYGPENBSWNC-KEPBYGSZSA-N (6S,8S,9S,10R,13R,14S)-6,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C12)=O)C DRNHYGPENBSWNC-KEPBYGSZSA-N 0.000 description 1
- MIQXIGLLXUPVNF-XNPNQNQESA-N (6S,8S,9S,10R,13R,14S)-6-bromo-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Br[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C12)=O)C MIQXIGLLXUPVNF-XNPNQNQESA-N 0.000 description 1
- LRDIHAYEPKUHKE-ZHAUUAPESA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S)-6-chloro-10,13,16-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Cl[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC(=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C12)=O)C)C LRDIHAYEPKUHKE-ZHAUUAPESA-N 0.000 description 1
- CFOFPRNYBQSOAT-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15-hexahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 CFOFPRNYBQSOAT-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QMGPYCMSAJJYER-PRRIXCOJSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-4-bromo-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Br QMGPYCMSAJJYER-PRRIXCOJSA-N 0.000 description 1
- MTTAFETXPZPSLY-PRRIXCOJSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-4-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O MTTAFETXPZPSLY-PRRIXCOJSA-N 0.000 description 1
- PLOPWAVSHLCAKI-CTWRKMMKSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-16-propan-2-yl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(C(C)C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PLOPWAVSHLCAKI-CTWRKMMKSA-N 0.000 description 1
- NFJXPTRAMSNSQA-IFLJBQAJSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-16-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(CC)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NFJXPTRAMSNSQA-IFLJBQAJSA-N 0.000 description 1
- NIXYTFDYZVSHPN-ORZNMBHWSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-13-ethenyl-10-methyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCCC3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C=C NIXYTFDYZVSHPN-ORZNMBHWSA-N 0.000 description 1
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- VSVZWJKDKUJVBS-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 VSVZWJKDKUJVBS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N tetrachlorohydroquinone Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1Cl STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
• Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive stero-ider i androstanserien. Steroidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nye 16-dehydro-androstanderivater med den generelle formel:
hvor R^, R_ og R,, hver er et hydrogenatom eller en metylgruppe eller R-^ og R2 sammen er en metylengruppe, R^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksylgruppe, R^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en metylgruppe eller R^ er sammen med R,, en metylengruppe, Rg er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, idet de stiplede linjer mellom 1-2- og 6-7-stillingene angir eventuelt nærvær av én eller to dobbeltbindinger i tillegg, men når alle symbolene R er hydrogen, er det minst én dobbeltbinding i én av disse stillinger og bølgelinjene i 6-7-stilling angir at R^ og R,, enten er i a- eller 3-stilling.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 og R^ hver er et hydrogenatom, R^ er et hydrogen- eller halogenatom, R^ er et hydrogen- eller kloratom eller en metylgruppe eller R. og R^ er sammen en metylengruppe, Rg er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe og også de forbindelser hvor det er en dobbeltbinding mellom 1-2- og/eller 6-7-stillingen.
Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel I hvor Rg er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe mens de andre symbolene R hver er et hydrogenatom og hvor eventuelt én eller to dobbeltbindinger i tillegg er til-
stede i 1-2- og 6-7-stillingene.
Av enestående interesse er androsta-1,4,16-trien-3-on, 6a-klor-androsta-l,4,16-trien-3-on, la-metyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6a-metyl-androsta-4,16-dien-3-on, 66-metyl-androsta-4,16-dien-3-on, 4-klor-androsta-4,16-dien-3-on og 63,73-metylen-androsta-4,16-dien-3-on som alle er i den foretrukne klasse av forbindelser.
Androstanderivatene med den generelle formel I er terapeutisk viktige forbindelser. Forbindelsene viser lokal antiandrogenisk aktivitet mens den systemiske antiandrogen-iske aktivitet er meget svak eller fraværende. Forbindel-
sene har en meget lav toksisitet (akutt LD^^ i mus intraperi-tonealt: over 1000 mg/kg) og er uten progesteron- og corti-co-steroidlignende aktivitet og anti-gonodotrofinaktivitet. Forbindelsene kan anvendes i behandlingen av forskjellige dermatologiske lidelser, deriblant hårvekst, akne, seborr-hoea, alopecia androgenetica og skallethet. 16-dehydro-androstanderivatene med den generelle formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra fremstillingen av analoge forbindelser.
Ifølge én side ved den foreliggende oppfinnelse fremstilles androstanderivatene med den generelle formel I
ved dehydrering i 16-17-stilling av et 17g-hydroksy-androstanderivat med den generelle formel:
hvor R-^, R2, R5 og Rg er som definert ovenfor, R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe eller R^ er sammen med R,- en etylengruppe og hvor det er en dobbeltbinding i 6-7-stilling, R^ er videre et halogenatom og den bølgede linje i 16-stilling antyder at posisjonen av en eventuell 16-alkylsubstituent" kari være "i~"a-~eller B-konf iguras jon.
Dehydreringen kan utføres f.eks. ved å omdanne
ved kjente fremgangsmåter et 17-hydroksy-androstanderivat med den generelle formel II ved hjelp av et alkansulfonylhalogenid (f.eks. mesylklorid) til det korresponderende 17-alkansulfonyloksyderivat. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert organisk medium i nærvær av en organisk base såsom pyridin. Det resulterende 17-alkansulfonyloksyderi-vat kan deretter omdannes ved oppvarming i et passende organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid i nærvær av litiumklorid til et 16-dehydro-androstanderivat med den generelle formel I.
Noen av 17-hydroksy-androstanderivatene med den generelle formel II er kjente forbindelser. Et 17-hydroksyderivat med formel II hvor Rg er en alkylgruppe, kan fremstilles ved først å omdanne en forbindelse med den generelle formel:
hvor R' er en beskyttelsesgruppe såsom 2-tetrahydropyranyl-gruppen til det korresponderende 16-(karboetoksy-hydroksy)-metylenderivat. Denne omdannelse kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel III med dietyloksalat i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen i nærvær av en sterk* base såsom natriumhydrid. 16-(karboetoksy-hydroksy)-metylen-derivatet kan deretter alkyleres med et alkyljodid med formelen Rg'I/ hvor Rg' er en alkylgruppe med fra 1-3 karbon-
atomer. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel såsom åceton og i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat. Etter at reaksjonen er avsluttet må beskyt-telsesgruppen fjernes igjen f.eks. ved hjelp av saltsyre. 3 8-hydroksy-16-alkyl-androst-5-en-l7-onderivatet således tilveiebragt kan deretter omdannes til det korresponderende 3-keto-A 4-derivat ved oksydering, f.eks. etter Oppenauers fremgangsmåte ved omsetning med aluminiumisopropoksyd i et passende oppløsningsmiddel såsom cykloheksanon.
16-alkyl-androsta-3,17-dionderivatet tilveiebragt på denne måte kan deretter selektivt reduseres til det korresponderende 178-hydroksy-androstanderivat med den generelle formel II. Reduksjonen kan utføres f.eks. ved hjelp av natri-umborhydrid i metanol ved en temperatur under værelsestempe-raturen, fortrinnsvis mellom 0 og 5°C.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen fremstilles androstanderivatene med den generelle formel' I ved først å omdanne et dehydro-epi-androsteronderivat med den generelle formel: hvor Ro, er som definert ovenfor, til det korresponderende 16-dehydroderivat med den generelle formel:
hvor Rg er som definert ovenfor og R^ er et hydrogen- eller halogenatom for deretter å omdanne 16-dehydroderivatet tilveiebragt på denne måte til et androstanderivat med formel I på i og for seg kjent måte.
Noen av dehydro-epi-androstanderivatene med den generelle formel IV er kjente forbindelser; derivatene hvor Rg er en alkylgruppe kan tilveiebringes ved alkylering av dehydro-epi-androsteron ifølge fremgangsmåten som tidligere er beskrevet.
For- å tilveiebringe et 16-dehydroderivat med formelen V hvor R^ er et jodatom omdannes et dehydro-epi-androsteronderivat med formelen IV først til 17-hydrazonet. Denne omsetningen utføres fortrinnsvis ved å koke ved tilbakeløp en forbindelse med formel IV med en oppløsning av hydrazinhydrat i 96% etanol. 17-hydrazonderivatet kan deretter omdannes til det korresponderende 17-jodderivat ved omsetning med jod i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen.
Et 17-halogenderivat med den generelle formel V
som er tilveiebragt ifølge én av disse fremgangsmåter kan omdannes til det korresponderende 17-hydrogenderivat ved re-duksjon f.eks. ved hjelp av natrium <p>g tørr etanol og dette tilveiebringer et 16-dehydroderivat med formelen V hvor R 7
er et hydrogenatom.
3-hydroksy-A^-16-dehydroderivatene med den generelle formel V tilveiebragt ifølge én av disse fremgangsmåter kan omdannes til de korresponderende 3-keto-A^-dehydro-androstanderivater med den generelle formel I ved oksydasjon f.eks. etter Oppenauers metode som tidligere er nevnt, eventuelt fulgt av innføring av én eller flere dobbeltbindinger i 1-2-eller 6-7-stillingene på i og for seg kjent måte.
16-dehydro-androstanderivatene med den generelle formel I tilveiebragt ifølge én av disse fremgangsmåter kan også anvendes for å fremstille andre 16-dehydro-androstanderivater med formelen I ved å innføre ytterligere substituenter og/eller ytterligere dobbeltbindinger som vil bli beskrevet i det følgende.
Ifølge en annen side av oppfinnelsen fremstilles androstanderivater med den generelle formel I hvor R^ er et halogenatom eller en hydroksylgruppe ved først å omdanne en forbindelse med formelen I hvor R^ er et hydrogenatom til det korresponderende 4,5-oksidoderivat med den generelle formel:
hvor R^, R2 / R-jr R^ og Rg er som tidligere definert f. eks. ved hjelp av hydrogenperoksyd og et inert organisk medium såsom metanol.
Et 4,5-oksidoderivat med formelen VI tilveiebragt på denne måte kan omdannes til et korresponderende 4-halogen- eller 4-hydroksyderivat med den generelle formel I på
i og for seg kjent måte.
Et androstanderivat med den generelle formel I hvor R3 er et halogenatom kan tilveiebringes ved å omsette det korresponderende 4,5-oksidoderivat med formelen VI med et hydrogenhalogenid, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre.
Androstanderivater med den generelle formel I hvor R^ er en hydroksylgruppe kan fremstilles ved å hydrolysere et 4,5-oksidoderivat med formelen VI med en fortynnet mineralsyre såsom svovelsyre eller perklorsyre.
Ifølge ennå en annen side ved foreliggende oppfinnelse fremstilles androstanderivater med den generelle formel I hvor R^ er et halogenatom ved ført å omdanne en forbindelse med formelen I hvor R4 er et hydrogenatom til det korresponderende 3-alkoksy-A3 '' 5-derivat med den generelle formel:
hvor R^, R2, R3, R5 og Rg er som definert ovenfor og hvor Rg er en lavere alkyl-(fortrinnsvis metyl-eller etyl-)gruppe ved hjelp av et ortoformat med formelen -HCMORg)^-, hvor Rg er som definert ovenfor i et passende oppløsningsmiddel såsom dioksan. Reaksjonen katalyseres av syrer såsom p-tolu-ensulfonsyre.
For å tilveiebringe et androstanderivat med den generelle formel I hvor R^ er et halogenatom, omsettes deretter et derivat med formelen VII med et halogenamid såsom N-halogenacetamid eller N-halogen-succinimid i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. aceton. Innføringen av et halogenatom i 6-stilling følges deretter av omdanning av 3-alkoksy-A '^-konfigurasjonen til 3-keto-A^-konfigurasjonen av androstanderivatene med formelen I.
Denne reaksjonen resulterer vanligvis i 6-halogen-androstanderivater med formelen I, fortrinnsvis i 3-konfigu-rasjonen. De korresponderende 6a-halogenisomerer kan deretter tilveiebringes ved å omdanne et 63-halogenderivat til en 3-enoleter som beskrevet foran og deretter omsette 3-enoleteren med en konsentrert mineralsyre såsom saltsyre. På denne mate omdannes 3-alkoksy-A 3 ' 5-klorderivatet til det korresponderende 3-keto-A 4-"6a-klorandrostanderivat med formelen I.
En vtterliaere dobbeltbinding i 1-2-stilling eller 6-7-stilling eller dobbeltbindinger i begge stillinger, kan innføres på en måte som i og for seg er kjent under forskjellige trinn i de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor for © 16 16
å tilveiebringe de korresponderende A , A eller A ' -deri-vater. En ytterligere dobbeltbinding kan f .eks. innføres i et 178-hydrosyderivat med den generelle formel II eller et 16-dehydro-androstanderivat med den generelle formel I hvor minst én av 1-2- og 6-7-stillingene er mettet.
En dobbeltbinding kan innføres i 6-7-stillingen
ved omsetning med kloranil, fortrinnsvis ved oppvarming i et oppløsningsmiddel såsom t-butanol i nærvær av iseddiksyre.
En dobbeltbinding i 1-2-stilling kan innføres ved omsetning med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ) i et oppløsningsmiddel såsom benzen eller dioksan eller mikrobio-logisk ved behandling med en passende mikroorganisme såsom Corynebacterium simplex.
For innføring av dobbeltbindinger i 1-2- og 6-7-stillingene samtidig omdannes først den relevante 3-keto-A 4-forbindelse til det korresponderende 3-alkoksy-A 3 ' 5-derivat som beskrevet foran. Enoleteren kan deretter omdannes til det korresponderende 3-keto-A 1' 4 ' 6-derivat ved hjelp av DDQ som beskrevet ovenfor.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
Eksempel I
(a) Til en omrørt oppløsning av 20 g 176-hydroksy-androsta-1,4-dien-3-on i 120 ml tørr pyridin nedkjølt til -5°C tilsettes 12 ml metansulfonylklorid (mesylklorid) på en slik måte at temperaturen i reaksjonsblandingen holder seg under 0°C. Etter at tilsatsen var avsluttet, ble isbadet fjernet og temperaturen i reaksjonsblandingen fikk stige til værelsestemperatur. Etter at reaksjonen var avsluttet ble blandingen helt over i 1,5 1 vann, det utfelte produkt oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum. Det urensede produkt 17$-mesyloksy-androsta-1,4-dien-3-on (35 g) ble ikke renset videre, men anvendt som sådant. (b) En oppløsning av 25 g 176-mesyloksy-androsta-l,4-dien-3-on og 28 g litiumklorid i 280 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 130°C under nitrogenatmosfære under omrøring. Etter 75 min. ble blandingen avkjølt til ca. 50°C og deretter helt over i 3 1 vann. Den oljeaktige utfelling ble oppløst i metylisobutylketon og den organiske oppløsning konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi r: på silikagel, impregnert med sølvnitrat (1600 g SiC^ som inneholder 12% AgNO^; eluering med toluen + 2% aceton). Fraksjonene som inneholdt produktet ble slått sammen og vas-
ket med 25% ammoniakk og vann. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og residuet krystallisert fra metanol. Utbyttet var 4,3 g rent androsta-1,4,16-trien-3-on med smeltepunkt 123 - 125°C, mol.-topp i massespektrum (m/e):268.
Eksempel II
Under anvendelse av den fremgangsmåte som er be-
skrevet i eks. I(a) og (b) ble 10 g av hver av de følgende 176-hydroksy-androstanderivater omdannet via de korrespon-
derende 17-mesylater til de korresponderende androst-16-
oner gjengitt i tabellen:
Eksempel III
(a) Til en omrørt oppløsning av 23 g 33-(2<1->tetrahydro-pyranyloksy)-androst-5-en-17-on (tetrahydropyraneteren av dehydro-epi-androsteron) i 630 ml benzen og 31,5 ml dietyloksalat, 10,5 g natriumhydrid (50%-ig suspensjon i mineralolje)
ble tilsatt porsjonsvis under nitrogenatmosfære. Etter tilsatsen ble blandingen omrørt over natten under nitrogenatmosfære og i værelsestemperatur. Overskudd av reaktantene ble deretter dekomponert ved tilsats av 8 ml vannfri etanol, og blandingen ble helt over i 420 ml vann som inneholdt 8 ml
eddiksyre. Det organiske lag ble utskilt og vannfasen ekstrahert to ganger med benzen. Ekstraktene ble slått sammen, vasket godt med vann og konsentrert under redusert trykk til ca. 50 ml. Etter tilsats av 150 ml heptan krystalliserte produktet. Krystallene ble oppsamlet og tørket i vakuum. Utbyttet var 21 g 3g- (2'-tetrahydropyranyloksy)-16-(karbo-etoksy-hydroksy) metylen-androst-5-en-17-on med smeltepunkt 124 - 125°C. (b) 5 g av det ovenfor nevnte produkt ble oppløst i 100 ml aceton. Til denne oppløsning ble tilsatt 5 g pulveri-sert kaliumkarbonat og 5 ml metyljodid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Etter 21 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med metylisobutylketon. Det organiske ekstrakt ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt en frisk oppløsning av 0,5 g natrium i 50 ml vannfri etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet, residuet behandlet med vann og ekstrahert med metylisobutylketon. Ekstraktet ble konsentrert, og residuet oppløst i 50 ml kokende metanol. Til denne oppløsningen ble tilsatt 3 ml 2N saltsyre og blandingen ble kokt under til-bakeløp i 30 min., og deretter satt til side i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og etter tilsats av vann til residuet, krystalliserte produktet. Krystallene ble samlet opp, vasket med kald metanol og tørket. Produktet ble rekrystallisert fra aceton, og dette ga 1,6 g rent 3g-hydroksy-16\-metyl-androst-5-en-17-on med smeltepunkt 167 - 170°C.
Mol.-topp i massespektrum (m/e): 302.
(c) En oppløsning av 16,3 g 33-hydroksy-16j-metyl-androst-5-en-17-on i 160 ml 96%-ig etanol, 64 ml trietylamin og 13 ml hydroazinhydrat ble kokt under tilbakeløp i 56 timer. Deretter ble mesteparten av oppløsningsmidlene fjernet med destillasjon hvoretter steroidet krystalliserte ut. Etter avkjøling ble krystallene samlet ved filtrering, vasket med kald etanol og tørket og man oppnådde 11,1 g rent 3(5-hydroksy-
16j-metyl-androst-5-en-17-on-17-hydrazon med smeltepunkt 198 - 200°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 316.
(d) En oppløsning av 2,5 g jod i 235 ml vannfritt benzen ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 15,8 g 3g-hydroksy-16j-metyl-androst-5-en-17-on-17-hydrazon. i 790 ml benzen og 160 ml trietylamin. Etter ferdig reaksjon (når jod ikke lenger ble avfarget) ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av 630 g is og 160 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble fortynnet med 1,25 1 benzen. Etter separering av vannsjiktet ble oppløsningen ekstrahert to ganger med benzen. De kombinerte benzenekstrakter ble deretter vasket suksessivt med 5%-ig vandig natriumhydrogensulfitt-oppløsning, vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann (3 ganger). Opp-løsningen ble konsentrert til tørr tilstand og resten krystallisert fra metylenklorid/metanol. Det ble oppnådd 17 g 3$-hydroksy-16-metyl-17-jod-androsta-5,16-dien med smeltepunkt 197,5 - 199°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 412.
(e) Til en oppløsning av 4,5 g 3B-hydroksy-16-metyl-17-jod-androsta-5,16-dien i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 3 g natrium (i små stykker). Under omrøring ble 9 ml 96%-ig etanol tilsatt. I løpet av 3 timer ble ytterligere 30 ml etanol tilsatt dråpevis, natrium forsvant deretter totalt. Oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand og resten oppløst i 200 ml metylisobutylketon. Oppløsningen ble suksessivt vasket med vann, 5%-ig vandig natriumhydrogensul-fitt-oppløsning og med vann (3 ganger) og deretter igjen konsentrert til tørr tilstand. Resten ble krystallisert ut fra metanol og det ble oppnådd 3,15 g av så og si rent 36-hydroksy-16-metyl-androsta-5,16-dien som fremdeles inneholdt noe metanol. Omkrystallisering fra heptan ga 1,60 g rent produkt med smeltepunkt 135 - 136°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 286.
(f) En oppløsning av 2,87 g 3S-hydroksy-16-metyl-androsta-5,16-dien og 2,15 g aluminiumisopropoksyd i 90 g toluen og 15 ml N-metyl-piperidinon-4 ble destillert langsomt.
Etter 3 timer var oksydasjonen ferdig og reaksjonsblandingen ble avkjølt og blandet med metylisobutylketon og fortynnet saltsyreoppløsning. Det organiske sjikt ble separert og suksessivt vasket med 5%-ig vandig saltsyreoppløsning, vann, 1-molar natriumbikarbonatoppløsning og med vann (3 ganger). Oppløsningen ble konsentrert til en olje. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med toluen + 2% aceton. Fraksjonene som inneholdt produktet ble kombinert og konsentrert til en krystallinsk rest som ble omkrystalli-sert fra metanol. Det ble oppnådd 1,74 g 16-metyl-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 107 - 108°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 284.
Eksempel IV
(a) Under anvendelse av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel III (a) og (b) ble 10 g 3 3-(21-tetrahydropyranyl-oksy)androst-5-en-17-on omdannet via 3 3-(21-tetrahydropyranyl-oksy)-16-(karboetoksy-hydroksy)metylen-androst-5-en-17-on til 3 g 33-hydroksy-16j-etyl-androst-5-en-17-on med smeltepunkt 152 - 155°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 316.
(b) Under anvendelse av de fremgangsmåter som er beskrevet i eks. III (a), (b), (c) og (d) ble 10 g 33-hydroksy-16j<5->etyl-androst-5-en-17-on omdannet til 3,1 g 16-etyl-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 104 - 105,5°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 298.
Eksempel V
(a) Under anvendelse av fremgangsmåter som er beskrevet i eks. III (a) og (b) ble 10 g 33-(2'-tetrahydropyranyloksy)-androst-5-en-17-on omdannet via sitt 16-(karboetoksy-hydroksy )metylenderivat til 1,2 g 33_hydroksy-16j-isopropyl-androst-5-en-17-on med smeltepunkt 117 - 120°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 330.
(b) Under anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eks. III (a), (b), (c) og (d) ble 10 g 3g-hydroksy-16j -isopropyl-andrdst-5-en-17-on omdannet til 2,8 g 16-isopropyl-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 96 - 97°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 312.
Eksempel VI
(a) 90 ml 31% hydrogenperoksyd og 36 ml 10% vandig natriumhydroksyd ble tilsatt suksessivt til en omrørt suspensjon av 22,5 g androsta-4,16-dien-3-on i 560 ml metanol ved værelsestemperatur. Etter 2 timer var omdanningen full-stendig og reaksjonsblandingen ble helt over i 1 liter vann. Det krystallinske produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Krystallisasjonen fra metanol ga 10,9 g rent 4a,5a-oksido-androst-16-en-3-on med smeltepunkt 117 - 118°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 286.
(b) Til en oppløsning av 2,3 g 4a,5a-oksido-androst-16-en-3-on i 23 ml aceton, ble tilsatt 2,3 ml 37% saltsyre. Etter 20 min. ble reaksjonsblandingen helt over i 1-molar vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det urensede produktet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck "Fertigsaule", størrelse C; eluering med toluen). Fraksjonene som inneholder produktet ble slått sammen og oppløs-ningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra metanol. Utbyttet var 1,2 g rent 4-klor-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 123 - 125°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 304,5.
Eksempel VII
Under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eks. VI (b) ble 5 g 4a,5a-oksido-androst-16-en-3-on omdannet med hydrobromsyre til 3,8 g 4-brom-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 130 - 131°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 349.
Eksempel VIII
Til en omrørt oppløsning av 5 g 4a,5a-oksido-an-drost-16-en-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eks. VI (a)) i 50'ml propionsyre ble tilsatt 5 ml konsentrert svovelsyre. Etter 5 min. blir reaksjonsblandingen helt over i 1 liter 2-molar vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Krystallene ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørket. Produktet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (100 g silikagel; eluering med toluen). De tilhørende fraksjoner ble slått sammen og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble krystalliert fra aceton. Utbyttet var 1,2 g rent 4-hydroksy-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 154 - 156°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 286.
Eksempel IX
(a) En blanding av 60 ml dioksan, 6 ml trietylortoformat og 0,3 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble omrørt ved værelsestemperatur. Etter 30. min. ble 6 g androsta-4,16-dien-3-on og 6 ml trietylortoformat tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur hvoretter omdanningen var ufullstendig. 1 ml pyridin ble tilsatt og blandingen ble deretter helt over i 500 ml vann. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Krystallisasjon fra etanol som inneholdt 0,1% pyridin ga 5,4 g rent 3-etoksy-androsta-3,5,16-trien med smeltepunkt 108 - 109°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 298.
(b) En oppløsning av 3 g 3-etoksy-androsta-3,5,16-trien og 2,4 g N-klor-succinimid i 25 ml aceton og 5 ml vann, ble omrørt i 25 min. ved værelsestemperatur. Deretter ble 16 ml av en 0,5-molar vandig natriumsulfittoppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 250 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med en molar vandig natriumkarbonatoppløsning og vann og deretter fordampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra metanol-vann noe som ga 2,4 g rent 6B-klor-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 96 - 98°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 304,5.
Eksempel X
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eks. IX (b) ble 3 g 3-etoksy-androsta-3,5,16-trien omdannet med N-brom-succinimid til 1,9 g rent 6B-brom-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 112 - 113°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 349.
Eksempel XI
Under anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet
i eks. IX (b) ble 3 g 3-etoksy-androsta-3,5,16-trien omdannet
med N-jod-succinimid til 2,5 g rent 66-jod-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 88 - 89°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 396.
Eksempel XII
Under anvendelse av fremgangsmåter i eks. IX (a)
og (b) ble 2,5 g 16-metyl-androsta-4,16-dien-3-on (frem-
stilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. II (d)) omdan-
net til 2,0 g 6B-klor-16-metyl-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 119 - 123°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 318,5.
Eksempel XIII
Under anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i
eks. IX (a) og (b) ble 2,5 g la-metyl-androsta-4,16-dien-3-
on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. II
(g)) omdannet til 1,9 g la-metyl-68-klor-androsta-4,16-dien-
3-on tilveiebragt som en olje.
NMR (6 i CDC13): 0,87, 0,91 (dublett), 1,56, 4,78 (dublett), 5,80 (multiplett), 5,89 ppm.
Mol^-topp i massespektrum (m/e): 318.
Eksempel XIV
(a) Under anvendelse av fremgangsmåten som er beskrevet
i eks. IX (a) ble 4 g 6 B-klor-androsta-4,16-dien-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. IX (b)) omdannet til 2,4 g 3-etoksy-6-klor-androsta-3,5,16-trien med smelte-
punkt 111 - 111,5°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 332,5.
(b) 2,4 g 3-etoksy-6-klor-androsta-3,5,16-trien ble tilsatt under oppløsning av 1,25 ml konsentrert saltsyre i 50 ml aceton forvarmet til 50°C. Etter tilsatsen ble blandingen holdt i ytterligere 10 min. ved 50°C og deretter av-
kjølt i is og nøytralisert med 40 ml 0,5-molar vandig ammo-niumacetatoppløsning. Etter tilsats av 40 ml vann krystalliserte produktet. Produktet ble renset ved kromatografi (Merck "Fertigsaule", Si02 60C eluering med benzen + 1% ace-
ton) . Fraksjonene som inneholdt produktet ble slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble krystallisert fra aceton-vann. Utbyttet var 1,5 g 6a-klor-androsta-4,16-
dien-3-on med smeltepunkt 148 - 150°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 304,5.
Eksempel XV
Under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eks. XIV (a) og (b) ble 3,6 g 6B-brom-androsta-4,16-dien-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. X) omdannet til 0,9 g 6a-brom-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 133 - 133,5°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 349.
Eksempel XVI
Under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eks. XIV (a) og (b) ble 3 g la-metyl-6B-klor-androsta-4,16-dien-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. XIII) omdannet til 1,2 g lcc-metyl-6a-klor-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 157,5 - 158°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 318.
Eksempel XVII
Under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eks. XIV (a) og (b) ble 3 g 6B-klor-16-metyl-androsta-4,16-dien-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. XII) omdannet til 6a-klor-16-metyl-androsta-4,16-dien-3-on med smeltepunkt 186 -;187°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 318,5.
Eksempel XVIII
7,7 g 6ct-klor-androsta-4 ,16-dien-3-on (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eks. XIV) og 8,4 g 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon ble oppløst i 100 ml vannfri dioksan og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter koking under tilbakeløp i 3 timer var omdanningen avsluttet og reaksjonsblandingen ble avkjølt i is. Det krystalliserte diklor-dicyanohydrokinon ble frafiltrert og vasket med metylenklorid. Filtratet og vaskevannet ble slått sammen og kromatografert på en silikagelkolonne (Merck "Fertigsåule", SiC^ C? eluering med benzen som inneholdt 1,5% aceton). Fraksjonene som inneholdt produktet ble slått sammen og opp-løsningsmidlet destillert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra metanol. Utbyttet var 1,7 g rent
6a-klor-androsta-l,4,16-trien-3-on med smeltepunkt 148 - 149°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 302,5.
Eksempel XIX
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i
eks. XVII ble 5 g androsta-4,16-dien-3-on omdannet til 2,5 g androsta-1,4,16-trien-3-on med smeltepunkt 123 - 125°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 268.
Eksempel XX
En blanding av 5,4 g androsta-4,16-dien-3-on,
14,8 g kloranil, 600 ml t-butanol og 10 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til værelsestemperatur og det krystalline tetraklorhydrokinon ble frafiltrert og vasket med t-butanol. Filtratet og vaskevannet ble slått sammen og fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med toluen (200 ml), filtrert og toluenoppløs-ningen ble vasket tre ganger med en 15%-ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd og med vann til nøytralitet. Toluenopp-løsningen ble konsentrert til tørrhet og residuet krystalliserte gradvis fra metanol, benzen og heptan. Utbyttet var 2,4 g androsta-4,6,16-trien-3-on med smeltepunkt 122,5 - 124°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 268.
Eksempel XXI
5 g 3-etoksy-androsta-3,5,16-trien (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel IX (a)) ble oppløst i 50 ml vannfri dioksan. Til denne oppløsning ble tilsatt 4,6 g 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 min. ved værelsestemperatur. Det utfelte diklor-dicyanohydrokinon ble deretter frafiltrert og vasket godt med metylenklorid. Filtratet og vaskevannet ble slått sammen og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset på en silikagelkolonne (100 g SiO^, eluering med benzen som inneholdt 1,5% aceton). De tilhørende fraksjoner, ble slått sammen og opp-løsningsmidlet fordampet. Residuet ble krystallisert fra metanol og ga 1,5 g androsta-1,4,6,16-tetraen-3-on med smeltepunkt 100,5 - 102°C.
Moltopp i massespektrum (m/e): 266-16-dehydro-androstanderivatene med den generelle formel I kan anvendes som antiandrogene midler i mennesker og dyr. Den daglige dose og den foretrukne konsentrasjon varierer etter tilførselsmåten. For terapeutiske formål kan forbindelsene anvendes i form av farmasøytiske preparater som vanligvis anvendes for tilførsel av terapeutisk aktive midler. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan benyttes i farmasøytiske preparater som omfatter som aktiv bestanddel forbindelser med den generelle formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Farmasøy-tiske preparater som omfatter androsta-1,4,16-trien-3-on, la-me ty l-androsta-4 ,16-dien-3-on, 4-klor-androsta-4,16-dien-3-on, 6B-metyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6a-metyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6a-klor-androsta-l,4,16-trien-3-on og 6 8,7 6-metyl-en-androsta-4,16-dien-3-on er spesielt foretrukne.
Forbindelsene med formelen I anvendes fortrinnsvis lokalt. Foretrukne farmasøytiske preparater er følgelig de som kan anvendes for lokal bruk såsom geler, væsker, kremer, salver, plastere og emulsjoner. Den foretrukne konsentrasjon av den aktive bestanddel i preparatene for lokal tilførsel er 0,01 - 10 vekt-%.
Den aktive bestanddel kan også fremstilles i en form som passer for parenteral tilførsel f.eks. som en opp-løsning eller som en suspensjon eller emulsjon i en organisk væske som vanligvis anvendes for å sprøyte inn preparater f.eks. en vegetabilsk olje såsom olivenolje. Preparatene for parenteral tilførsel såsom oppløsning eller suspensjoner inneholder fortrinnsvis fra 5 - 250 mg/ml og foretrukne daglige doseringer er fra 1-5 mm.
For anvendelse i veterinærmedisinen er parenteral tilførsel foretrukket. Veterinærpreparater for parenteral tilførsel inneholder fortrinnsvis fra 1 - 100 mg/ml og den foretrukne daglige dosering er fra 1 - 10 ml.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater med den generelle formelder R^, R2 og R^ hver betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe eller R^ og R2 sammen betyr en metylengruppe, R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, eller en hydroksylgruppe, R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metylgruppe eller R^ sammen med R,, betyr en metylengruppe, Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, idet de stiplede linjer mellom 1-2- og 6-7-stilling antyder eventuelt nærvær av én eller to ytterligere dobbeltbindinger, men når alle symboler R betyr et hydrogenatom, så er det minst én dobbeltbinding i én av disse stillinger, og de bølgede linjer i 6-7-stilling antyder at R^ og R^ enten er i a- eller (3-stillingen,karakterisert ved at man a. omsetter et 176-hydroksy-androstanderivat med den generelle formelder R^, R^, R^ og R^ er som angitt ovenfor, R^ betyr ethydrogenatom eller en metylgruppe eller R^ sammen med Rj-betyr en metylengruppe og der det er en dobbeltbinding i 6-7-stilling, R^ videre betyr et halogenatom og bølge-linjen i 16-stilling angir at stillingen for en eventuell 16-alkylsubstituent kan være i a- eller 3-konfigurasjon, med et alkansulfonylhalogenid i det tilsvarende 17-alkan-sulfonyloksyderivat og oppvarming av den således oppnådde forbindelse i et organisk medium i nærvær av litiumklorid; eller b. omsetter et dehydro-epi-androsteronderivat med formelmed hydrazinhydrat til det tilsvarende 17-hydrazon med etterfølgende omdanning av 17-hydrazonet -ned jod til et 16-dehydroderivat med formelhvori R^ betyr et jod-atom, og redusering av denne forbindelse for å oppnå det tilsvarende 16-dehydroderivat med formel V, hvori R^ betyr et hydrogenatom og omdanning ved oksydasjon av denne forbindelse til det tilsvarende 3-keto-A 4-16-dehydro-androstanderivat med formel I; eller c. omsetter en forbindelse med den generelle formelhvori R^, , R^, R^ og Rg er som angitt ovenfor, med hydrogenperoksyd i et inert organisk medium til det tilsvarende 4,5-oksidoderivat med den generelle forme!og omdanning av denne forbindelse med et hydrogenhalogenid til et tilsvarende 16-dehydro-androstahderivat med formel I hvori R^ betyr et halogenatom; eller hydrolyser-ing av et 4,5-oksidoderivat med formel VI for å oppnå et 16-dehydro-androstanderivat med formel I hvori R^ betyr en hydroksylgruppe; eller d. omsetter en forbindelse med den generelle formelhvori R^, R2, R^, R^ og Rg er som angitt ovenfor, med et ortoformat med formelen HCfORg)^ hvori Rg betyr en lavere alkylgruppe, for å oppnå det tilsvarende 3-alkoksy-A 3 ' 5-derivat med den generelle formelog etterfølgende omsetning av en således oppnådd forbindelse med et halogenamid for å oppnå et 16-dehydro-androstanderivat med formel I hvori R^ betyr et halogenatom,og eventuelt omdanning av et således oppnådd 6 6_halogen-16-dehydro-androstanderivat til det tilsvarende 3-alkoksy-A 3 ' 5-6-halogenderivat og etterfølgende omdanning av denne forbindelse til det tilsvarende 6a-halogen-16-dehydro-androstanderivat med formel I hvori R^ betyr et halogenatom i ct-stilling,og eventuelt innføring av en ytterligere dobbeltbinding i 1-2-og/eller 6-7-stilling i forbindelser som er oppnådd som angitt i de ovenfor angitte prosesser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB29898/75A GB1550343A (en) | 1975-07-16 | 1975-07-16 | Androstane derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762483L NO762483L (no) | 1977-01-18 |
| NO146865B true NO146865B (no) | 1982-09-13 |
| NO146865C NO146865C (no) | 1982-12-22 |
Family
ID=10298992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762483A NO146865C (no) | 1975-07-16 | 1976-07-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075233A (no) |
| JP (1) | JPS5212159A (no) |
| AT (1) | AT362085B (no) |
| AU (1) | AU506101B2 (no) |
| BE (1) | BE844169A (no) |
| CH (1) | CH626379A5 (no) |
| DE (1) | DE2631915A1 (no) |
| DK (1) | DK142877B (no) |
| FI (1) | FI55851C (no) |
| FR (1) | FR2317934A1 (no) |
| GB (1) | GB1550343A (no) |
| HU (1) | HU175369B (no) |
| IE (1) | IE43693B1 (no) |
| IT (1) | IT1063150B (no) |
| LU (1) | LU75394A1 (no) |
| NL (1) | NL7607824A (no) |
| NO (1) | NO146865C (no) |
| NZ (1) | NZ181482A (no) |
| SE (1) | SE7608092L (no) |
| ZA (1) | ZA764195B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1566905A (en) * | 1977-03-28 | 1980-05-08 | Gist Brocades Nv | Steroids of the a-nor-androstane and a-nor-estrane series |
| DE3115995A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-homo-4,17-androstadien-3-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPS58185406A (ja) * | 1982-04-20 | 1983-10-29 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 過硼酸塩の製造方法 |
| GR80020B (en) * | 1983-08-02 | 1984-12-11 | Research Corp | Steroids useful as anti-cancer,anti-obesity,anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents |
| DE3514272A1 (de) * | 1985-04-17 | 1986-10-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dermatica |
| US5175154A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| US5028631A (en) * | 1987-11-25 | 1991-07-02 | Schwartz Arthur G | Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones |
| US5883087A (en) * | 1991-01-07 | 1999-03-16 | Pherin Corporation | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US5969168A (en) * | 1991-01-07 | 1999-10-19 | Pherin Corporation | Androstanes for inducing hypothalamic effects |
| US5925774A (en) * | 1991-01-07 | 1999-07-20 | Pherin Corporation | Estrenes for inducing hypothalamic effects |
| EP0711169B1 (en) * | 1993-06-15 | 2003-12-10 | Pherin Corporation | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US6117860A (en) * | 1994-08-04 | 2000-09-12 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to treat paroxistic tachycardia |
| US6066627A (en) * | 1994-08-04 | 2000-05-23 | Pherin Corporation | Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of LH |
| US6331534B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-12-18 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain |
| US6057439A (en) * | 1994-08-04 | 2000-05-02 | Pherin Corporation | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety |
| CN112778390B (zh) * | 2021-01-22 | 2022-09-30 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种雄烯酮的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501462A (en) * | 1966-05-02 | 1970-03-17 | Sterling Drug Inc | 17-cyclopropyl steroids |
-
1975
- 1975-07-16 GB GB29898/75A patent/GB1550343A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-07-15 DE DE19762631915 patent/DE2631915A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-15 AU AU15938/76A patent/AU506101B2/en not_active Expired
- 1976-07-15 ZA ZA764195A patent/ZA764195B/xx unknown
- 1976-07-15 BE BE168949A patent/BE844169A/xx unknown
- 1976-07-15 NO NO762483A patent/NO146865C/no unknown
- 1976-07-15 LU LU75394A patent/LU75394A1/xx unknown
- 1976-07-15 NL NL7607824A patent/NL7607824A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 SE SE7608092A patent/SE7608092L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 IT IT68774/76A patent/IT1063150B/it active
- 1976-07-15 US US05/705,446 patent/US4075233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-15 AT AT519776A patent/AT362085B/de active
- 1976-07-15 HU HU76GI247A patent/HU175369B/hu unknown
- 1976-07-15 DK DK321676AA patent/DK142877B/da unknown
- 1976-07-15 JP JP51084455A patent/JPS5212159A/ja active Pending
- 1976-07-15 NZ NZ181482A patent/NZ181482A/xx unknown
- 1976-07-15 FR FR7621674A patent/FR2317934A1/fr active Granted
- 1976-07-15 IE IE1572/76A patent/IE43693B1/en unknown
- 1976-07-15 FI FI762058A patent/FI55851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 CH CH910976A patent/CH626379A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI55851B (fi) | 1979-06-29 |
| BE844169A (fr) | 1977-01-17 |
| ZA764195B (en) | 1977-07-27 |
| FI762058A (no) | 1977-01-17 |
| DK321676A (no) | 1977-01-17 |
| FR2317934B1 (no) | 1980-11-07 |
| FR2317934A1 (fr) | 1977-02-11 |
| SE7608092L (sv) | 1977-01-17 |
| GB1550343A (en) | 1979-08-15 |
| JPS5212159A (en) | 1977-01-29 |
| DE2631915A1 (de) | 1977-02-03 |
| AT362085B (de) | 1981-04-27 |
| DK142877C (no) | 1981-09-28 |
| NO146865C (no) | 1982-12-22 |
| NZ181482A (en) | 1978-12-18 |
| ATA519776A (de) | 1980-09-15 |
| HU175369B (hu) | 1980-07-28 |
| IE43693L (en) | 1977-01-16 |
| FI55851C (fi) | 1979-10-10 |
| NO762483L (no) | 1977-01-18 |
| IT1063150B (it) | 1985-02-11 |
| IE43693B1 (en) | 1981-05-06 |
| AU1593876A (en) | 1978-01-19 |
| DK142877B (da) | 1981-02-16 |
| AU506101B2 (en) | 1979-12-13 |
| LU75394A1 (no) | 1977-02-28 |
| US4075233A (en) | 1978-02-21 |
| CH626379A5 (no) | 1981-11-13 |
| NL7607824A (nl) | 1977-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater | |
| Wilds et al. | The facile synthesis of 19-nortestosterone and 19-norandrostenedione from estrone | |
| AU618350B2 (en) | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| FI95711B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| US3705179A (en) | Antiandrogenic steroids | |
| Counsell et al. | Anabolic agents. Derivatives of 5α-androst-1-ene | |
| Bach et al. | Steroids and related products. XXV. Cardiotonic steroids. II. The synthesis of 17β-substituted 14 (15)-unsaturated steroids of the A/B-cis series. Part I | |
| US3445489A (en) | 9beta,10alpha-steroids,intermediates therefor and pharmaceutical preparations containing these compounds as an active ingredient | |
| AU605575B2 (en) | 17 beta-(cyclopropyloxy) androst-5-en-3 beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors | |
| Soloway et al. | Some Reactions of Epoxides of Steroid Enol Acetates1 | |
| Gaši et al. | Synthesis and anti-aromatase activity of some new steroidal D-lactones | |
| Numazawa et al. | Synthesis and some reactions of 6-bromoandrogens: Potential affinity ligand and inactivator of estrogen synthetase | |
| US4102884A (en) | 14 β-Hydroxy 3-deoxycardenolides | |
| DE2534911C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten | |
| Lippman et al. | Steroidal Free Radicals as Possible Intermediates in the Biosynthesis of C19-△ 16-Steroids | |
| HU185419B (en) | Process for producing halogenated steroide derivatives | |
| Numazawa et al. | 6α, 7 ga-Cyclopropane derivatives of androst-4-ene: A novel class of competitive aromatase inhibitors | |
| Hirschmann et al. | A SYNTHESIS OF 16α-HYDROXY-20-KETOSTEROIDS AND THEIR CORRELATION WITH OTHER RING D SUBSTITUTED STEROIDS. THE CONFIGURATION OF THE SAPOGENIN SIDE CHAIN1, 2 | |
| Schaub et al. | The synthesis of certain α-nitro keto steroids | |
| US4059630A (en) | Anti-androgenic steroids | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| US3083199A (en) | delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof | |
| JPS60252494A (ja) | エストロゲン合成阻害剤 | |
| Williams et al. | Chemistry of 3α-hydroxy-Δ5-androstene-17-one | |
| US4096142A (en) | 14,19-Dioxygenated steroid compounds and their 14-dehydro analogs and process for the preparation thereof |