FI95711B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI95711B FI95711B FI904036A FI904036A FI95711B FI 95711 B FI95711 B FI 95711B FI 904036 A FI904036 A FI 904036A FI 904036 A FI904036 A FI 904036A FI 95711 B FI95711 B FI 95711B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- androst
- difluoro
- cyclopropyloxy
- preparation
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0029—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
1 95711
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoi-tujen 176-(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17_20-lyaasi-inhi-biittoreina 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa 4-substituoituja 176-(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisia. Yksityiskohtaisemmin käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 10 4-substituoitujen 176-(syklopropyylioksi)androst-5-eeni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 15 0
.... Y
20 Γ
F F
jossa R on vety tai metyyli, Y on vety tai metyyli, Z on " 25 =0, 6-OH tai 6-OZ', jossa Z' on asetyyli, 2-tetrahydropy- ranyyli, syklopentaanipropionyyli, bentseenipropionyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli.
Esimerkkejä käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavista spesifisistä yhdisteistä ovat seuraavat: 30 4,4-difluori-176-( syklopropyylioksi )androst-5-38-
• I
4.4- difluori-176-(syklopropyylioksi)androst-5-3- oni, 4.4- difluori-176 - (1-metyylisyklopropyylioksi ) -35 androst-5-36-oli, 2 95711 4.4- dif luori-17B- (syklopropyylioksi ) -17a-metyyli-androst-5-3B-oli, 4.4- difluori-17B-(1-metyylisyklopropyylioksi)-17a-metyyliandrost-5-3B-oli, 5 17B-(syklopropyylioksi)-4-metyyliandrost-4-3-oni.
Edellä olevan kaavan mukaisten eettereiden saamiseksi sopivasti substituoidun androst-5-17B-olin 17-vinyy-lieetterin annetaan reagoida metyleenijodidin ja sinkki-kupari-parin kanssa Simmons-Smith-reaktiossa vinyylieette- 10 ri-ryhmän konvertoimiseksi syklopropyylieetteri-ryhmäksi. Mikä tahansa androsteenin 3-asemassa oleva funktionaalinen ryhmä suojataan sopivasti tämän reaktion aikana käyttämällä suojaryhmää, joka poistetaan helposti tavanomaisilla menetelmillä, heti kun sykiopropyyliryhmä on viety sisään.
15 Täten 3B-hydroksiryhmä voidaan suojata sellaisilla ryhmillä, kuten t-butyylimetyylisilyylieetteri, tetrahydropyra-nyylieetteri tai asetaattiesteri. 3-keto-ryhmän suojaaminen on valinnaista ja ketaalia, kuten etyylienedioksike-taalia, voidaan käyttää. Käytetyt määrätyt suojaryhmät 20 voivat riippua sisältävän lähtöaineen saatavuudesta ja suojausreaktion sopivuudesta. Kun esimerkiksi t-butyylidi- metyylisilyylieetteriä käytetään suojaryhmänä, voidaan tämä ryhmä poistaa helposti, kun halutaan, käsittelemällä silyylieetteriä tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Kun si- ·. 25 lyylieetteriä käytetään, kyseessä oleva prosessi voidaan • · kuvata seuraavalla reaktiolla.
CH3 CH=CH2 "y7 30 H3C-C-CH3 0 0 I JL i) CH2I2, Zn(Cu)
H3c-Si-CH3 ΓΤ I -► III
-1 2> (C4H9)4N-F- -1
HoVV
35 F F F F
II
3 95711
Itse asiassa koska steroidi-lähtöaine myös sisältää kaksoissidoksen 5-asemassa, Simmons-Smith-reaktio voi tapahtua tuossa asemassa reaktion 17-vinyylieetterin kaksoissidoksen lisäksi tai sijasta. Kuitenkin saatu päätuote 5 on 17-syklopropyylieetteri, joka muodostuu reaktiossa 17-vinyylieetterin kaksoissidoksessa vain ja mitkä tahansa 5-kaksoissidoksessa muodostuneet 5,6-syklopropaani-steroidit poistetaan puhdistuksen aikana.
Vaikkakin yllä esitettyä menetelmää voidaan käyt-10 tää 3-keto-yhdisteiden saamiseksi suoraan, voidaan tällaisia yhdisteitä saada myös sopivista vastaavista 36-hydroksi-yhdisteistä. Täten 36-hydroksisyklopropyylieet-teri-tuote voidaan konvertoida vastaavaksi 3-keto-A5-yh-disteeksi Oppenauer hapetuksen avulla käyttämällä alumii-15 ni-isopropoksidia. Esimerkiksi 4,4-difluori-176-(syklo- propyylioksi)androst-5-36-oli alumiini-isopropoksidin kanssa antaa 4,4-difluori-176-(syklopropyylioksi)androst- 5-3-onin. Päinvastoin, jos 3-ketoni saadaan alkuperäisellä yleisellä menetelmällä, ketoni voidaan pelkistää käyttä-20 mällä hydridipelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, vas taavien 36-hydroksi-yhdisteiden saamiseksi. Lisäksi voidaan vastaavia 3-esteröityjä hydroksi-yhdisteitä saada antamalla 3-hydroksi-A5-yhdisteen reagoida sopivan asyloivan aineen, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa.
25 Edellä käytettyjen vinyylieetteri-lähtöaineiden saamiseksi annetaan androst-5-176-olin reagoida etyylivi-nyylieetterin kanssa elohopea-asetaatin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu vinyylieetteri. Mikä tahansa 3-ase-massa läsnä oleva androsteenin funktionaalinen ryhmä suo-30 jataan, kuten edellä on selitetty vinyylieetterin lisä-reaktion yhteydessä. Tässä menetelmässä hyödylliset yhdisteet ovat joko sinänsä tunnettuja tai ne saadaan helposti tunnetuista yhdisteistä tavanomaisilla tavoilla. Täten esimerkiksi 4,4-difluori-176-hydroksiandrost-5-3-onin an-35 netaan reagoida asetyylikloridin kanssa inertissä liuot- 4 95711 timessa, kuten metyleenikloridissa, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa 17-asetaatin saamiseksi. Sitten tämä esteri pelkistetään käyttämällä nat-riumboorihydridiä etanolissa vastaavan 33-hydroksi-yhdis-5 teen saamiseksi. Tämän alkoholin reaktio dihydropyraanin ja suolahapon metyleenikloridissa kanssa antaa vastaavan 3-(2-tetrahydropyranyyli)oksisteroidin. Sitten 17-esteri-ryhmä hydrolysoidaan käyttämällä litiumhydroksidia seoksessa dioksaanin ja veden kanssa, jolloin saadaan haluttu 10 4, 4-fluori-3-( 2-tetrahydropyranyylioksi )androst-5-176-oli.
Vaihtoehtoisessa toteutuksessa aikaisemmin viitatun 4,4-difluori-176-hydroksiandrost-5-3-onin annetaan reagoida etyleeniglykolin kanssa eetterissä happokatalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 3,3-etyleenidioksi-yh-15 diste ja sitten tuossa yhdisteessä olevan hydroksi-ryhmän annetaan reagoida 17-syklopropyylieetterin saamiseksi aikaisemmin kuvatuilla menetelmillä. Samankaltaisia menetelmiä voidaan käyttää vain yhden 4-asemassa olevan metyyli-tai halogeenisubstituentin saamiseksi.
20 Käsillä olevalla keksinnöllä saatavat yhdisteet ovat hyödyllisiä steroidi-C17_20-lyaasi-inhibiittoreina. Steroidi-C17_20-lyaasi-entsyymi katalysoi C21-steroidien pregnenolonin ja progesteronin konversiota C19-steroideiksi dehydroepiandrosteroni ja androsteenidioni, jotka ovat .. 25 androgeenien, testosteronin ja 5a-dihydrotestosteronin • · prekursoreita. Toisaalta androsteenidioni ja testosteroni ovat estrogeenien, estronin ja estradiolin prekursoreita. Näin ollen C17_20-lyaasin inhibitio käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi vähentää estrogeenien sa-30 moin kuin androgeenien muodostusta. Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä siis erilais-ten androgeeniin liittyvien häiriöiden hoidossa. Erityisemmin käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat hyödyllisiä eturauhassyövän, hyvänlaatuisen etu-35 rauhasen liikakasvun, miesmäisen kaljuuntumisen ja viri-
II
5 95711 lismin sekä karvaisuuden (naisilla) hoidossa. Yhdisteet ovat hyödyllisiä myös estrogeeniin liittyvien sairauksien, kuten estrogeeniin liittyvän rintasyövän hoidossa.
On hyvin tunnettua, että seerumin testosteroni-5 tasojen alentaminen on hyödyllistä monien eturauhassyöpä-tapausten hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa tämä on toteutettu kiveksen poistolla tai dietyylistilbestrolihoi-dolla, mutta ensimmäinen vaihtoehto on usein psykologisesti ei-hyväksytty, kun taas toiseen vaihtoehtoon liit-10 tyy useita sivuvaikutuksia. Näin ollen vaihtoehtoinen menetelmä testosteronin alentamiseksi on toivottava ja tämä voidaan saavuttaa käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käyttämällä. Siinä määrin kuin eturauhassyöpä on androgeenista riippuvainen, sulkisivat käsillä 15 olevan keksinnön mukaiset yhdisteet androgeenien lähteen ja näin olisivat tämän tilan sopiva hoito.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille läheistä tekniikan tasoa olevia yhdisteitä tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 88 397. Keksinnön mukaisesti valmis-20 tetut yhdisteet eroavat kuitenkin ko. FI-patenttijulkaisusta tunnetuista yhdisteistä 4-aseman substituenttien osalta. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 4-aseman substituentit, kaksi fluoriatomia, ovat ratkaisevan tärkeät sikäli, että niiden läsnäolo es-25 tää metabolisoitumisen androgeenisiksi yhdisteiksi. Primäärinen androgeeninen yhdiste ja muiden androgeenien pre-kursori, androst-4-eeni-3,17-dioni, sisältää kaksoissi-doksen 4-asemassa. FI-patenttijulkaisusta 88 379 tunnetut yhdisteet sisältävät kaksoissidoksen joko 4- tai 5-ase-30 massa. A5-yhdisteet voivat isomeroitua A4-yhdisteiksi joko spontaanisti tai entsyymiaktivaation kautta. 3- ja 17-ase- « missä voi samanaikaisesti ja/tai toisistaan riippumatta tapahtua isomeroituminen oksoryhmiksi, niin että muodostuu androgeeninen yhdiste. Siten FI-patenttijulkaisusta 88 397 35 tunnetut yhdisteet, vaikka ne voivatkin inhiboida C17_20- 6 95711 lyaasientsyymiä, eivät ole täysin tehokkaita estämään and-rogeenin muodostumista, koska ne itse annosteltuina voivat metabolian kautta muuttua androgeenisiksi.
Koska 4-asemassa olevat fluoriatomit estävät isome-5 roitumisen, jonka tuloksena muodostuisi 4-kaksoissidos, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät voi meta-bolisoitua androgeeneiksi. Tämän vuoksi näillä yhdisteillä on yllättäviä arvokkaita ominaisuuksia ja ne ovat edullisempia kuin FI-patenttijulkaisusta 88 379 tunnetut yhdis-10 teet käytettäviksi lyaasi-inhibiittoreina.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden aktiivisuus steroidi Cl7_20-lyaasin inhibiittoreina osoitetaan käyttämällä steroidi C17_20-lyaasi-entsyy-min mikrosomaalisia valmisteita ihmis- tai laboratorio-15 eläinkokeista; tähän tarkoitukseen käytetyt ihmisnäytteet saadaan terapeuttisista kiveksenpoistoista. Entsyymiä inkuboidaan NADPH:n kanssa ja koeyhdiste pitoisuusvälillä 5 x 10‘8M - 3 x 10'6M ja entsyymi-inhibition laajuus määritetään osoitetun inhibition aikariippuvuutena entsyymiak-20 tiivisuuden alenemisena annosajan kanssa koeyhdisteesen.
Inhibition aikariippuvuus usein edellyttää entsyymin irreversiibeliä inaktivointia ja irreversiibeliys osoitetaan spesifisesti kykenemättömyytenä varastoida entsyymiaktiivisuutta dialyysillä olosuhteissa, jotka säilyttivät na-.. 25 tiivin entsyymin aktiivisuuden.
* i«
Erilaisten aikaisemmin kuvattujen androgeenista riippuvaisten häiriöiden hoidossa voidaan käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä antaa oraalisesti hoidettavana olevalle potilaalle ja hoidettavan tilan va-30 kavuus, annettavan yhdisteen tehokas määrä vaihtelee välillä noin 0,625 - 62,5 mg painokiloa kohden päivässä ja on edullisesti 5 - 30 mg painokiloa kohden päivässä. Yk-sikköannokset oraalisessa annossa voivat sisältää esimerkiksi 25 - 500 mg keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistet-35 tä. Vaihtoehtoisesti käsillä olevan keksinnön mukaisesti
II
7 95711 saatavia yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai implantaatteina (siirrännäinen).
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamisessa aktiivinen ainesosa liitetään edullisesti sellaiseen 5 koostumukseen, joka sisältää farmaseuttisen kantajan ja noin 5 - noin 90 paino-% syklopropyyliaminosteroidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka ovat hyödyllisiä muodostettaessa 10 farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä sisäiseen antoon eläimille ja jotka ovat oleellisesti myrkyttömiä ja her-kistämättömiä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tablettien tai kapseleiden valmistamiseksi ja ne voivat sisältää sopivia täy-15 teaineita, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä halutun tietyn tyyppisen koostumuksen valmistamisessa. Sopivia farmaseuttisia kantajia formulointitekniikassa löytyy perusteoksista, kuten teoksesta Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
20 Seuraavat esimerkit esitetään käsillä olevan kek sinnön kuvaamiseksi, mutta niitä ei pidä tulkita sitä rajoittavina millään lailla.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 4 g 4,4-difluori-30-(2-tetra-” 25 hydropyranyylioksi)androst-5-eeni-176-olia 50 ml:ssa vi- nyylietyylieetteriä, lisätään 0,25 g elohopea-asetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia, jäähdytetään trietyyliamiinilla ja sitten se kaadetaan laimeaan vesipitoiseen kaliumkarbonaattiliuokseen. Vesi-30 pitoista seosta uutetaan kolme kertaa 100 ml:n annoksilla dietyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja sitten kuivataan natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan liekkikroma- 8 95711 tografialla, jolloin saadaan 4,4-difluori-36-(2-tetrahyd-ropyranyylioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eenia.
Esimerkki 2
Suspensioon, jossa on 0,3 g sinkkipölyä 3 ml:ssa 5 dietyylieetteriä, lisätään 50 mg kuprokloridia. Näin saatua seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja sitten lisätään 1,06 g dijodimetaania. Näin saatua liuosta refluksoidaan 30 minuuttia ja 0,3 g 4,4-difluori-36-(2-tetrahydropy-ranyylioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eeniä lisätään.
10 Näin saatua seosta refluksoidaan 16 tuntia ja sitten se laimennetaan 10 ml:11a dietyylieetteriä ja suodatetaan. Erotettu kiinteä aine pestään etyyliasetaatilla (3 kertaa, 50 ml) ja yhdistetyt suodokset ja pesunesteet pestään kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla ja kuiva- 15 taan magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin jäljelle jää kiinteä sakka, joka on raaka 4,4-difluori-36-(2-tetrahydropyranyylioksi)-176-(syklopropyylioksi)androst-5-eeni, joka sisältää hieman 176-(syklopropyylioksi)syklopropaani[5,6)androstaani-tuo- 20 tetta. Tätä ainetta käsitellään katalyyttisellä määrällä suolahappoa vesipitoisessa dioksaanissa tetrahydropyranyy-li suojaryhmän poistamiseksi. Sitten liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin jäljelle jää raaka kiinteä sakka, joka puhdistetaan käänteisfaasikorkeapainenestekromatogra-.. 25 fialla, jolloin saadaan 4,4-difluori-176-(syklopropyy- * m \ lioksi)androst-5-36-olia. Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava:
V
30 1 0 H°
F F
35
II
9 95711
Esimerkki 3
Jos esimerkin 1 mukainen menetelmä toistetaan käyttämällä 2-propenyylietyylieetteriä vinyylietyylieet-terin sijasta ja näin saadun tuotteen annetaan reagoida 5 dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, kuten esimerkissä 2 on kuvattu, saadaan tuote 4,4-difluori-17ö-(1-metyylisyklopropyylioksi)androst-5-36-oli.
Vastaavasti annetaan 4,4-difluori-36-(2-tetrahyd-ropyranyylioksi)-17a-metyyliandrost-5-176-olin reagoida 10 vinyylietyylieetterin kanssa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti ja näin saadun tuotteen annetaan reagoida dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, kuten esimerkissä 2 on kuvattu. Tällä tavoin saatu tuote on 4,4-difluori-17a-metyyli-176-(syklopropyylioksi)androst-5-38-15 oli.
Esimerkki 4 4,4-dif luori-176-( syklopropyylioksi )androst-5-36-olia käsitellään etikkahappoanhydridillä ja pyridiinillä. Seos kaadetaan veteen ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla. 20 Etyyliasetaattikerros erotetaan ja kuivataan ja liuotin haihdutetaan, jolloin jäljelle jää sakka, 36-asetyylioksi- 4,4-difluori-176-(syklopropyylioksi)androst-5-eeni. 36- ( syklopentaanipropionyylioksi)-4,4-difluori-176-(syklopropyylioksi )androst-5-eenia ja 36-(bentseenipropionyyli-25 oksi)-4,4-difluori-176-(syklopropyylioksi)androst-5-eenia saadaan vastaavasti käyttäen sopivia happoklorideja.
Esimerkki 5
Liuos, jossa on 1,5 g 4,4-difluori-176-(syklopropyylioksi )-androst-5-36-olia 80 mlrssa tolueenia, konsent-30 roidaan 75 %:iin sen alkuperäisestä tilavuudesta ja 20 ml sykloheksanonia lisätään. Seos konsentroidaan uudelleen 75 %:iin sen tilavuudesta ja 1,5 g alumiini-isopropok-sidia lisätään. Reaktioseosta refluksoidaan 45 minuuttia, se jäähdytetään huoneenlämpöön ja 50 ml vettä ja 5 ml kon-35 sentroitua suolahappoa lisätään. Sitten liuosta käsitel- ,0 95711 lään 11 g:11a natriumhydroksidia ja kaksi faasia erotetaan. Vesifaasi uutetaan 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la. Liuotin poistetaan in vacuo ja jäljelle jääneestä sa-5 kasta kiteyttämällä saadaan 4,4-difluori-178-(syklopro-pyylioksi)androst-5-3-oni.
II
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-substi-tuoitujen 17S-(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava y. o
10 Y 15 F F jossa R on vety tai metyyli, Y on vety tai metyyli, Z on *0, β-OH tai β-ΟΖ', jossa Z’ on asetyyli, 2-tetrahydropy-20 ranyyli, syklopentaanipropionyyli, bentseenipropionyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CR=CH_ I 2 0 25 - F F jossa R ja Y ovat edellä määritellyt ja X on sopiva suoja-ryhmä, saatetaan reagoimaan Simmons-Smith-reagenssin kans- 12 95711 sa, minkä jälkeen haluttaessa poistetaan 3-aseman hydrok-syylin suojaryhmä ja edelleen haluttaessa (a) hapetetaan saatu 3-hydroksiyhdiste vastaavaksi 3-ketoyhdisteeksi Oppenauer-hapetuksella; 5 (b) pelkistetään 3-ketoyhdiste vastaavaksi 3-hyd- roksiyhdisteeksi hydridipelkistimellä ja/tai (c) esteröidään 3-hydroksiyhdiste sopivalla asy-lointiaineella vastaavaksi esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4- 10 difluori-17S-(syklopropyylioksi)androst-5-en-3S-olin val mistamiseksi, tunnettu siitä, että 4,4-difluori-33-(2-tetrahydropyranyylioksi)-178-etenyylioksiandrost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, minkä jälkeen lisätään katalyyttinen määrä 15 vetykloridia dioksaanissa tetrahydropyranyyliryhmän pois tamiseksi .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4-difluori-173-(syklopropyylioksi)androst-5-en-33-olin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4,4-difluori- 20 33- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)-173-etenyylioksiand- rost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupariparin kanssa, minkä jälkeen tuotetta käsitellään tetrabutyyliammoniumf luoridilla silyylisuojaryhmän poistamiseksi .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4- • · ·· difluori-17S-(syklopropyylioksi)androst-5-en-33-onin val mistamiseksi, tunnettu siitä, että 4,4-difluori-173-(syklopropyylioksi)androst-5-en-3-oli saatetaan reagoimaan alumiini-isopropoksidin kanssa. 1 li · ♦ 13 9571 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/394,026 US4966897A (en) | 1989-08-15 | 1989-08-15 | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US39402689 | 1989-08-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904036A0 FI904036A0 (fi) | 1990-08-15 |
| FI95711B true FI95711B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95711C FI95711C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=23557245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904036A FI95711C (fi) | 1989-08-15 | 1990-08-15 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966897A (fi) |
| EP (1) | EP0413269B1 (fi) |
| JP (1) | JP2879702B2 (fi) |
| KR (1) | KR910004650A (fi) |
| CN (1) | CN1050195A (fi) |
| AT (1) | ATE138930T1 (fi) |
| AU (1) | AU628210B2 (fi) |
| CA (1) | CA2023008C (fi) |
| DD (1) | DD298106A5 (fi) |
| DE (1) | DE69027262T2 (fi) |
| DK (1) | DK0413269T3 (fi) |
| ES (1) | ES2090064T3 (fi) |
| FI (1) | FI95711C (fi) |
| GR (1) | GR3020797T3 (fi) |
| HU (1) | HUT55030A (fi) |
| IE (1) | IE902941A1 (fi) |
| IL (1) | IL95359A (fi) |
| NO (1) | NO903565L (fi) |
| NZ (1) | NZ234855A (fi) |
| PH (1) | PH27549A (fi) |
| PT (1) | PT94994B (fi) |
| ZA (1) | ZA906307B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| WO1994020520A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
| ATE242635T1 (de) * | 1996-04-26 | 2003-06-15 | Magainin Pharma | Squalamin in kombination mit anderen antikrebs- mittelen zur behandlung von tumoren |
| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| DE60123939T2 (de) * | 2000-04-12 | 2007-05-31 | Genaera Corp. | Ein verfahren zur herstellung von 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituierten sterol-verbindungen, ohne schutz der 7.alpha.-hydroxy-gruppe |
| JP2007297879A (ja) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Central Glass Co Ltd | 電磁波吸収板 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
| US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
-
1989
- 1989-08-15 US US07/394,026 patent/US4966897A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-09 AU AU60878/90A patent/AU628210B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 JP JP2209388A patent/JP2879702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 ZA ZA906307A patent/ZA906307B/xx unknown
- 1990-08-09 CA CA002023008A patent/CA2023008C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 DK DK90115390.8T patent/DK0413269T3/da active
- 1990-08-10 NZ NZ234855A patent/NZ234855A/xx unknown
- 1990-08-10 AT AT90115390T patent/ATE138930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 DE DE69027262T patent/DE69027262T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 ES ES90115390T patent/ES2090064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 EP EP90115390A patent/EP0413269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-13 IL IL9535990A patent/IL95359A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 KR KR1019900012534A patent/KR910004650A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-14 IE IE294190A patent/IE902941A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 PT PT94994A patent/PT94994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 HU HU905005A patent/HUT55030A/hu unknown
- 1990-08-14 NO NO90903565A patent/NO903565L/no unknown
- 1990-08-15 PH PH41035A patent/PH27549A/en unknown
- 1990-08-15 FI FI904036A patent/FI95711C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-15 CN CN90107578A patent/CN1050195A/zh active Pending
- 1990-08-15 DD DD90343475A patent/DD298106A5/de unknown
-
1996
- 1996-08-14 GR GR960402177T patent/GR3020797T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69027262D1 (de) | 1996-07-11 |
| CA2023008A1 (en) | 1991-02-16 |
| HU905005D0 (en) | 1991-01-28 |
| GR3020797T3 (en) | 1996-11-30 |
| NZ234855A (en) | 1992-11-25 |
| CN1050195A (zh) | 1991-03-27 |
| US4966897A (en) | 1990-10-30 |
| NO903565D0 (no) | 1990-08-14 |
| HUT55030A (en) | 1991-04-29 |
| PH27549A (en) | 1993-08-18 |
| DD298106A5 (de) | 1992-02-06 |
| ZA906307B (en) | 1991-06-26 |
| EP0413269A2 (en) | 1991-02-20 |
| NO903565L (no) | 1991-02-18 |
| AU6087890A (en) | 1991-02-21 |
| PT94994A (pt) | 1991-04-18 |
| CA2023008C (en) | 2001-05-15 |
| JPH0383996A (ja) | 1991-04-09 |
| KR910004650A (ko) | 1991-03-29 |
| EP0413269B1 (en) | 1996-06-05 |
| IE902941A1 (en) | 1991-02-27 |
| FI95711C (fi) | 1996-03-11 |
| DE69027262T2 (de) | 1996-10-02 |
| ATE138930T1 (de) | 1996-06-15 |
| PT94994B (pt) | 1997-05-28 |
| DK0413269T3 (da) | 1996-06-24 |
| EP0413269A3 (en) | 1992-05-20 |
| IL95359A0 (en) | 1991-06-30 |
| FI904036A0 (fi) | 1990-08-15 |
| IL95359A (en) | 1995-08-31 |
| ES2090064T3 (es) | 1996-10-16 |
| AU628210B2 (en) | 1992-09-10 |
| JP2879702B2 (ja) | 1999-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95711C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| US4071625A (en) | 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido | |
| US3580937A (en) | 7alpha- and 7beta-methyl-3alpha,5alpha-cycloandrostanes,6-methyl derivatives thereof and the 19-nor analogues of the foregoing | |
| CA1173431A (en) | 10-alkynyl steroids | |
| JPS6069096A (ja) | 新規ステロイド | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| FI95804C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| US4139617A (en) | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido | |
| US4022769A (en) | Androst-4-en-19-ones | |
| US4087524A (en) | Androst-4-en-19-ols for the enhancement of libido | |
| JPH0121158B2 (fi) | ||
| US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
| JPS63280097A (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| FI87791C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| IE66338B1 (en) | 19-Subsitituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| US4052421A (en) | 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture | |
| JP2002539135A (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| JPH089633B2 (ja) | 新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その製造方法及び薬剤組成物 | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| IE73240B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| JP2001526621A (ja) | １−メチル−３−ケト−δ▲上１，４▼−ステロイドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |