FI95804C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI95804C FI95804C FI904035A FI904035A FI95804C FI 95804 C FI95804 C FI 95804C FI 904035 A FI904035 A FI 904035A FI 904035 A FI904035 A FI 904035A FI 95804 C FI95804 C FI 95804C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- androst
- difluoro
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 title claims 2
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001434 androst-5-enes Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyclopropylimino Chemical group 0.000 claims description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 12
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N (3s,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical class CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JKWKFBUUNGGYBP-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylcyclopropanamine Chemical compound C1CC1NC1CC1 JKWKFBUUNGGYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
χ 95804
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substi-tuoituja 17B-(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannai-sia, jotka ovat hyödyllisiä C17.20-lyaasi-inhibiittoreina 5 Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä te rapeuttisesti aktiivisten 4-substituoitujen 17B-(syklopro-pyyliamino)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
F F
20 jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, Z on =0, B-OH tai B-OZ', jossa Z’ on asetyyli, 2-tetrahydropyranyyli, syklopentaanipropionyyli tai bentseenipropionyyli. Edellä olevassa rakennekaavassa Z on esitetty divalenttina ryhmänä ja niissä Z:n määrittelyis-.. 25 sä, jotka käsittävät vain yhden substituentin (β), toinen valenssi on vety.
Edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat ekvivalentteja yllä olevien amiinien kanssa tämän keksinnön 30 tarkoituksiin. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat epä-.< orgaanisten happojen suolat, kuten esimerkiksi suolaha pon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ja vastaavien happojen suolat, orgaanisten karboksyylihappojen suolat, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon, gly-35 kolihapon, maitohapon, palorypälehapon, malonihapon, me- 2 95804 ripihkahapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, hydroksimale-iinihapon ja dihydroksimaleiinihapon, bentsoehapon, fe-nyylietikkahapon, 4-aminobentsoehapon, 4-hydroksibent-5 soehapon, antraniilihapon, kanelihapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyylihapon, 2-fenoksibentsoehapon, manteliha-pon ja vastaavien happojen suolat, ja orgaanisten sul-fonihappojen suolat, kuten metaanisulfonihapon ja g-tolu-eenisulfonihappojen suolat.
10 Esimerkkejä käsillä olevalla keksinnöllä saatavista spesifisistä yhdisteistä ovat seuraavat: 17Ö-(syklopropyyliamino)-4,4-difluoriandrost-5-eeni-3B-oli, 4.4- difluori-17B- (metyylisyklopropyyliamino) -and- 15 rost-5-3S-oli, 3B-asetoksi-17fi-(syklopropyyliamino)-4,4-difluori-androst-5-eeni, 4.4- dif luori-17B- [N-metyyli( syklopropyyliamino) ] -androst-5-3B-oli, 20 17S-( syklopropyyliamino) -4,4-dif luoriandrost-5-3- oni.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet valmistetaan pelkistämällä sopiva steroidinen imiini tai enamiini, jossa käytetty yhdiste on 3-hydroksi tai 3- .. 25 alkanoyylihydroksi-A5-steroidi, hydridipelkistimen kanssa.
• ·
Kun lähtöaine on imiini, voidaan reaktio kuvata seuraavasti :
v Y
30 N '
NH
AJA/ -
35 A
HO X KO
F F X F
il Itt-f grill I M « 1 · s 95804 3 Tässä tapauksessa pelkistys suoritetaan käyttämällä hyd-ridipelkistintä, edullisesti natriumboorihydridiä, alkano-liliuottimessa. Jotta saataisiin sellaisia yhdisteitä, jotka sisältävät esteröidyn 3-hydroksiryhmän, edellä esi-5 tetty amiini saatetaan reagoimaan karbobentsoksikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava N-karbobentsoksiyhdiste. Sitten tämä asyloidaan käyttäen esimerkiksi etikkahappoan-hydridillä, jolloin saadaan vastaava 3-asetoksisteroidi. Sitten N-karbobentsoksi-suojaryhmä poistetaan käsittele-10 mällä bromivedyllä ja etikkahapolla tai katalyyttisellä siirtohydrauksella. Vaihtoehtoisesti 3-asetoksiryhmä tai jokin muu suojattu happiryhmä, kuten 3-(2-tetrahydropyra-nyylioksi)-ryhmä, voi olla läsnä steroidiytimessä, ennenkuin 17-imino-ryhmä lisätään. Kaikissa tapauksissa saatu 15 tuote on sekundäärinen amiini, joka voidaan muuttaa vastaavaksi N-metyyli-yhdisteeksi käsittelemällä formaldehydillä ja muurahaishapolla Eschweiler-Clarke-reaktiossa tai reaktiossa vesipitoisen formaldehydin ja natriumboorihyd-ridin kanssa. Reaktioissa, joissa 3-hydroksi-ryhmä on 20 läsnä esterin tai tetrahydropyraanieetterin muodossa, voidaan nämä ryhmät poistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esteri-ryhmä voidaan poistaa emäshydrolyysillä tai eetteri voidaan poistaa käsittelemällä laimealla hapolla.
Ne yhdisteet, joissa R' on C2_4 alkyyli, voidaan .. 25 saada 17-syklopropyyliaminosteroidista. Tämän annetaan • < .
reagoida esimerkiksi asetyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava asetamidi, joka sitten pelkistetään nat-riumsyanoboorihydridillä N-etyyliyhdisteen saamiseksi. Niissä tapauksissa, joissa edellä oleva reaktio asetyyli-30 kloridin kanssa antaa myös 3-esterin, voidaan esteriryhmä poistaa pelkistyksen jälkeen emäshydrolyysillä, kuten ka- • · liumkarbonaatin, metanolin ja tetrahydrofuraanin yhdistelmällä, tai happohydrolyysillä, kuten suolahapolla. Jälkimmäisessä tapauksessa saadaan hydrokloridisuola.
o 95804
Yllä saatu 3-hydroksi-A5-yhdiste voidaan konvertoida haluttaessa vastaavaksi 3-keto-A5-yhdisteeksi Oppenauer-hapetuksella käyttäen alumiini-isopropoksidia.
5 Tässä menetelmässä käytetty imino-lähtöaine voi daan saada sopivan 4-substituoidun 3-hapetetun androst-5-17-onin reaktiosta sopivan syklopropyyliamiinin kanssa refluksoituvassa metanolissa. Reaktio suoritetaan veden-poistoaineen kanssa veden poistamiseksi reaktioseoksesta, 10 kun se muodostuu. Termi "3-hapetettu" käytettynä lähtöaineen yhteydessä tarkoittaa sitä, että se voi sisältää vapaan hydroksi-ryhmän 3-asemassa tai 3-hydroksi-ryhmä voi olla läsnä esterin muodossa 1-6 hiiliatomia sisältävän alkaanihapon kanssa tai 3-hydroksi-ryhmä voi olla suojatun 15 alkoholi-ryhmän, kuten tetrahydropyranyylioksi-ryhmän, muodossa.
Edellisessä kappaleessa viitattu 17-ketoni voidaan saada vastaavasta alkoholista hapettamalla pyridiinikloo-rikromaatin kanssa metyleenikloridissa. Spesifisesti 4,4-20 difluori-3ö-(2-tetrahydropyranyylioksi)androst-5-17B-olin hapetus antaa tällä tavoin 4,4-difluori-36-(2-tetrahydropyranyylioksi )androst-5-17-onin. 4,4-difluori-3B-(2-tetrahydropyranyylioksi )androst-5-17B-olin saamiseksi annetaan 4,4-difluori-17B-hydroksiandrosta-3-onin reagoida .. 25 asetyylikloridin kanssa metyleenikloridissa trietyyliamii- nin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 17-asetaatti-esteri, joka sitten pelkistetään käyttämällä natriumboo-rihydraattia etanolissa vastaavan 3B-hydroksi-yhdisteen saamiseksi. Sitten tämän 36-hydroksi-yhdisteen annetaan 30 reagoida dihydropyraanin ja kloorivedyn kanssa metyleeni kloridissa, jolloin saadaan vastaava 3-(2-tetrahydropyra- • · · nyylioksi)-yhdiste, joka sitten hydrolysoidaan käyttämällä litiumhydroksidia dioksaanin ja veden seoksessa halutun 4,4-difluori-3B-(2-tetrahydropyranyylioksi)androst-5-17B-35 olin saamiseksi. Samanlaisia menetelmiä voidaan käyttää 4-
Il I · l«rt 141« liM ** .
5 95804 asemassa vain yhden metyyli- tai halogeeni-substituentin omaavien yhdisteiden saamiseksi.
Kun alussa viitattu pelkistys suoritetaan enamii-nia, boraania tai boorihydridiä pelkistävällä aineella, 5 natriumboorihydridiä käytetään pelkistävänä aineena. Tar peellinen enamiini-lähtöaine saadaan dehydroepiandroste-ronin kondensaatioreaktiolla sopivan sekundäärisen amiinin, kuten disyklopropyyliamiinin, kanssa. Tässä prosessissa saatu alkoholi-lopputuote voidaan asyloida sopivan 10 anhydridin, kuten asetanhydridin, kanssa vastaavan 3-ase-toksi-yhdisteen saamiseksi tai se voidaan hapettaa Oppenauer hapetuksella vastaavan 3-keto-A5-yhdisteen saamiseksi .
Käsillä olevalla keksinnöllä saatavat yhdisteet 15 ovat hyödyllisiä steroidi-C17_20-lyaasin inhibiittoreina.
Steroidi-C17_20-lyaasi-entsyymi katalysoi C21-steroidien pregnenolonin ja progesteronin konversiota C19-steroideiksi dehydroepiandrosteroni ja androsteenidioni, jotka ovat androgeenien, testosteronin ja 5a-dihydrotestosteronin 20 prekursoreita. Toisaalta androsteenidioni ja testosteroni ovat estrogeenien, estronin ja estradiolin prekursoreita.
Näin ollen C17_20-lyaasin inhibitio käsillä olevalla keksinnöllä saatavilla yhdisteillä voi vähentää estrogeenien samoin kuin androgeenien muodostusta. Käsillä olevalla kek- • 25 sinnöllä saatavat yhdisteet ovat hyödyllisiä siis erilais- • .
ten androgeeniin liittyvien häiriöiden hoidossa. Käsillä olevalla keksinnöllä saatavia yhdisteitä voidaan siten käyttää androgeeniin liittyvien häiriöiden hoitamiseen, joka menetelmä sisältää käsillä olevalla keksinnöllä saa-30 tavan yhdisteen tehokkaan määrän antamisen henkilölle, * joka kärsii sellaisesta häiriöstä. Erityisemmin käsillä • * olevalla keksinnöllä saatavat yhdisteet ovat hyödyllisiä eturauhassyövän, hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun, miesmäisen kaljuuntumisen ja virilismin sekä karvaisuuden 35 (naisilla) hoidossa. Käsillä olevalla keksinnöllä saatavat 6 95804 yhdisteet ovat hyödyllisiä myös estrogeeniin liittyvien sairauksien, kuten estrogeeniin liittyvän rintasyövän hoidossa.
On hyvin tunnettua, että seerumin testosteroni-5 tasojen alentaminen on hyödyllistä monien eturauhassyöpä-tapausten hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa tämä on toteutettu kiveksen poistolla tai dietyylistilbestrolihoi-dolla, mutta ensimmäinen vaihtoehto on usein psykologisesti ei-hyväksytty, kun taas toiseen vaihtoehtoon liit-10 tyy useita sivuvaikutuksia. Näin ollen vaihtoehtoinen menetelmä testosteronin alentamiseksi on toivottava ja tämä voidaan saavuttaa käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käyttämällä. Siinä määrin kuin eturauhassyöpä on androgeenista riippuvainen, sulkisivat käsillä 15 olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet androgee-nien lähteen ja näin olisivat tämän tilan sopiva hoito.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille läheistä tekniikan tasoa olevia yhdisteitä tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 88 397. Keksinnön mukaisesti valmiste-20 tut yhdisteet eroavat kuitenkin ko. FI-patenttijulkaisusta tunnetuista yhdisteistä 4-aseman substituenttien osalta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 4-aseman substituentit, kaksi fluoriatomia, ovat ratkaisevan tärkeät sikäli, että niiden läsnäolo estää metabolisoitumisen .. 25 androgeenisiksi yhdisteiksi. Primäärinen androgeeninen • « yhdiste ja muiden androgeenien prekursori, androst-4-eeni-3,17-dioni, sisältää kaksoissidoksen 4-asemassa. Fl-pa-tenttijulkaisusta 88 379 tunnetut yhdisteet sisältävät kaksoissidoksen joko 4- tai 5-asemassa. A5-yhdisteet voivat 30 isomeroitua A4-yhdisteiksi joko spontaanisti tai entsyymi-aktivaation kautta. 3- ja 17-asemissa voi samanaikaisesti » · ja/tai toisistaan riippumatta tapahtua isomeroituminen oksoryhmiksi, niin että muodostuu androgeeninen yhdiste.
Siten FI-patenttijulkaisusta 88 397 tunnetut yhdisteet, 35 vaikka ne voivatkin inhiboida C17_20-lyaasientsyymiä, eivät 7 95804 ole täysin tehokkaita estämään androgeenin muodostumista, koska ne itse annosteltuina voivat metabolian kautta muuttua androgeenisiksi.
Koska 4-asemassa olevat fluoriatomit estävät isome-5 roitumisen, jonka tuloksena muodostuisi 4-kaksoissidos, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät voi meta-bolisoitua androgeeneiksi. Tämän vuoksi näillä yhdisteillä on yllättäviä arvokkaita ominaisuuksia ja ne ovat edullisempia kuin FI-patenttijulkaisusta 88 379 tunnetut yhdis-10 teet käytettäviksi lyaasi-inhibiittoreina.
Käsillä olevalla keksinnöllä saatavien yhdisteiden aktiivisuus steroidi-C17_20-lyaasin inhibiittoreina osoitetaan käyttämällä steroidi-C17_20-lyaasi-entsyymin mikroso-maalisia valmisteita ihmis- tai laboratorioeläinkokeista; 15 tähän tarkoitukseen käytetyt ihmisnäytteet saadaan terapeuttisista kiveksenpoistoista. Entsyymiä inkuboidaan NADPH:n kanssa ja koeyhdiste pitoisuusvälillä 5 x 10'8M-3 x 10'6M ja entsyymi-inhibition laajuus määritetään osoitetun inhibition aikariippuvuutena entsyymiaktiivisuuden 20 alenemisena annosajan kanssa koeyhdisteesen. Inhibition aikariippuvuus usein edellyttää entsyymin irreversiibeliä inaktivointia ja irreversiibeliys osoitetaan spesifisesti kykenemättömyytenä varastoida entsyymiaktiivisuutta dialyysillä olosuhteissa, jotka säilyttivät natiivin entsyy- ·· 25 min aktiivisuuden.
• ·
Erilaisten aikaisemmin kuvattujen androgeenista riippuvaisten häiriöiden hoidossa voidaan käsillä olevalla keksinnöllä saatavia yhdisteitä antaa oraalisesti hoidettavana olevalle potilaalle ja hoidettavan tilan vakavuus, 30 annettavan yhdisteen tehokas määrä vaihtelee välillä noin " 0,625 - 62,5 mg painokiloa kohden päivässä ja on edulli sesti 5 - 30 mg painokiloa kohden päivässä. Yksikköannok-set oraalisessa annossa voivat sisältää esimerkiksi 25 -500 mg keksinnön mukaista yhdistettä. Vaihtoehtoisesti 35 käsillä olevalla keksinnöllä saatavia yhdisteitä voidaan β 95804 antaa parenteraalisesti tai implantaatteina (siirrännäinen).
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamisessa aktiivinen ainesosa liitetään edullisesti sellaiseen 5 koostumukseen, joka sisältää farmaseuttisen kantajan ja noin 5 - noin 90 paino-% syklopropyyliaminosteroidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka ovat hyödyllisiä muodostettaessa 10 farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä sisäiseen antoon eläimille ja jotka ovat oleellisesti myrkyttömiä ja her-kistämättömiä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tablettien tai kapseleiden valmistamiseksi ja ne voivat sisältää sopivia täy-15 teaineita, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä halutun tietyn tyyppisen koostumuksen valmistamisessa. Sopivia farmaseuttisia kantajia formulointitekniikassa löytyy perusteoksista, kuten teoksesta Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
20 Seuraavat esimerkit esitetään käsillä olevan kek sinnön kuvaamiseksi, mutta niitä ei pidä tulkita sitä rajoittavina millään lailla.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 21 g 4,4-difluori-3B-(2-tetra- ·· 25 hydropyranyylioksi)androst-5-17-onia syklopropyyliamiinin • « (175 ml) ja metanolin (150 ml) seoksessa, lisätään 5 g molekyyliseulaa. Reaktioseosta refluksoidaan 48 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpöön ja se suodatetaan magnesium-sulfaatin läpi. Magnesiumsulfaatti pestään etyyliasetaa-30 tiliä ja liuotin poistetaan yhdistetyistä suodoksista ali-*' paineessa, jolloin saadaan 17-(syklopropyyli-imino)-4,4- difluori-38-(2-tetrahydropyranyylioksi)androst-5-eeni.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa on 9,1 g 17-(syklopropyyli-imi-35 no)-4,4-difluori-38-(2-tetrahydropyranyylioksi)androst-5- (I · Hl·-» MK lii=t M ' - } 9 95804 eenia 200 ml:ssa kuivaa etanolia, lisätään 2 g natrium-boorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia ja sitten 100 ml liuotinta poistetaan seoksesta alipaineessa. Sitten reaktioseos jäähdytetään laimealla 5 etikkahapolla, laimennetaan 600 ml:aan vettä, ja pH säädetään 14 lisäämällä natriumhydroksidia. Vesipitoista seosta uutetaan 3 kertaa 600 ml:n annoksilla etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnee-siumsulfaatilla. Liuottimen poisto alipaineessa antaa ha-10 lutun 17B-(syklopropyyliamino)-4,4-difluori-3B-(2-tetra-hydropyranyylioksi)androst-5-eenin kiinteänä. Tätä ainetta käsitellään katalyyttisellä määrällä suolahappoa diok-saanissa tetrahydropyranyyli-suojaryhmän poistamiseksi.
Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava: 15
V
NH
20 H0
25 F F
*·«
Esimerkki 3 4,4-difluori-3B-(2-tetrahydropyranyylioksi)and-rost-5-17-onin reaktio 1-metyylisyklopropyyliamiinin kans-30 sa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan antaa 4,4-di-“ f luori-17-(1-metyylisyklopropyyli-imino) -3B-(2-tetra hydropyranyylioksi )androst-5-3B-olin. Sitten tämä pelkistetään natriumboorihydridillä ja tetrahydropyranyyli-ryhmä poistetaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, 95804 10 jolloin saadaan 4,4-difluori-176-(1-metyylisyklopropyyli-amino)-androst-5-36-oli.
Esimerkki 4 17-( syklopropyyli-imino )-4, 4-difluori-3- ( 2-tetra-5 hydropyranyylioksi )androst-5-36-olin reaktio etikka-anhyd- ridin ylimäärän kanssa emäksen (pyridiinin) läsnäollessa, anhydridin ja etikkahapon ylimäärän poiston jälkeen antaa 36-asetoksi-17-(syklopropyyli-imino)-4,4-difluori-3-(2-tetrahydropyranyylioksi)androst-5-eenin. Tämän esterin 10 pelkistys natriumboorihydridillä ja esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukainen tetrahydropyranyyli-ryhmän poisto antaa 38-asetoksi-176-(syklopropyyliamino)-4,4-difluori-androst-5-eenin. 36-(syklopentaanipropionyylioksi)-176-(syklopropyyliamino)-4,4-difluoriandrost-5-eeni ja 38-15 (bentseenipropionyylioksi )-176- (syklopropyyliamino )-4,4- difluoriandrost-5-eeni saadaan samanlaisella tavalla käyttäen sopivia happoklorideja.
Esimerkki 5
Seokseen, jossa on 10 ml muurahaishappoa ja 5 ml 20 formaldehydiä, lisätään 1,4 g 178-(syklopropyyliamino)- 4.4- difluoriandrost-5-36-olia. Seosta refluksoidaan 5 tuntia, jonka jälkeen tilavuus pienennetään 7,5 ml:aan in vacuo ja 10 ml 50% (w/w) vesipitoista natriumhydroksidia lisätään. Vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan etyy- ·· 25 liasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan magneesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistetaan in vacuo (tyhjössä) ja jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan liekki- $ kromatografisesti, jolloin saadaan 4,4-difluori-176-[N-metyyli(syklopropyyliamino)]androst-5-36-oli.
30 Esimerkki 6
Liuos, jossa on 1,5 g 176-(syklopropyyliamino)- • l 4.4- difluoriandrost-5-36-olia 80 ml:ssa tolueenia, konsentroidaan 75 %:iin sen alkuperäisestä tilavuudesta ja 20 ml sykloheksanonia lisätään. Seos konsentroidaan uudel- 35 leen 75 %:iin sen tilavuudesta ja 1,5 g alumiini-isoprop- •9 : !.B:i 94!! : : ϊ 11 95804 oksidia lisätään. Reaktioseosta refluksoidaan 45 minuuttia, se jäähdytetään huoneenlämpöön ja 50 ml vettä ja 5 ml konsentroitua suolahappoa lisätään. Sitten liuosta käsitellään 11 g:11a natriumhydroksidia ja kaksi faasia erote-5 taan. Vesifaasi uutetaan 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la. Liuotin poistetaan in vacuo ja jäljelle jääneestä sakasta heksaani/etyyliasetaatti-kiteytyksellä saadaan 17fi-(syklopropyyliamino)-4, 4-difluoriandrost-5-3-oni.
» · . ψ « *
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-substi-tuoitujen 17fi-(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava 15 Λ jossa R ja R1 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, Z on =0, B-OH tai B-OZ', jossa Z' on asetyyli, : 2-tetrahydropyranyyli, syklopentaanipropionyyli tai 20 bentseenipropionyyli, tunnettu siitä, että yh diste, jolla on kaava 25 30 F F jossa R ja Z ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan hydridipelkistimen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa (a) poistetaan Z' vastaavan 3S-hydroksiyhdisteen 35 muodostamiseksi, il i «im i 11 m - 13 95804 (b) saatetaan saatu yhdiste reagoimaan (1) formaldehydin ja muurahaishapon tai (ii) vesipitoisen formaldehydin ja boorihydridin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R' on metyyli, 5 (c) saatetaan saatu yhdiste reagoimaan karbobents- oksikloridin kanssa ja esteröidään sopivalla asylointiai-neella, minkä jälkeen poistetaan N-karbobentsoksisuojaryh-mä vastaavan 3-alkanoyylioksiyhdisteen saamiseksi, ja/tai (d) hapetetaan saatu yhdiste vastaavaksi 3-ketoyh-10 disteeksi Oppenauer-hapetuksella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava - 20 \ F F jossa R ja R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai 25 metyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Λ 30 „ F F 95804 14 jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan hydri-dipelkistimen kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan (i) formaldehydin ja muurahaishapon tai (ii) vesipitoisen formaldehydin ja boorihyd-5 ridin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R' on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4-difluori-176-(syklopropyyliamino)androst-5-en-3B-olin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4,4-difluo- 10 ri-17B-(syklopropyyli-imino)androst-5-en-3Ö-oli saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,4-difluori-17B-(syklopropyyliamino)androst-5-en-3B-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4,4-difluo- 15 ri-17B-(syklopropyyli-imino)androst-5-en-36-oli saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin kanssa ja saatu yhdiste hapetetaan alumiini-isopropoksidilla. « • · « il IM l li Ml I I I H : 15 95804
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/394,025 US4966898A (en) | 1989-08-15 | 1989-08-15 | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US39402589 | 1989-08-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904035A0 FI904035A0 (fi) | 1990-08-15 |
| FI95804B FI95804B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95804C true FI95804C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=23557240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904035A FI95804C (fi) | 1989-08-15 | 1990-08-15 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966898A (fi) |
| EP (1) | EP0413270B1 (fi) |
| JP (1) | JP2879703B2 (fi) |
| KR (1) | KR910004649A (fi) |
| CN (1) | CN1050196A (fi) |
| AT (1) | ATE137761T1 (fi) |
| AU (1) | AU628209B2 (fi) |
| CA (1) | CA2023012C (fi) |
| DD (1) | DD299650A5 (fi) |
| DE (1) | DE69026881T2 (fi) |
| ES (1) | ES2088928T3 (fi) |
| FI (1) | FI95804C (fi) |
| HU (1) | HUT55029A (fi) |
| IE (1) | IE72516B1 (fi) |
| IL (1) | IL95358A (fi) |
| NO (1) | NO903564L (fi) |
| NZ (1) | NZ234856A (fi) |
| PH (1) | PH27098A (fi) |
| PT (1) | PT94993B (fi) |
| ZA (1) | ZA906308B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5604213A (en) * | 1992-03-31 | 1997-02-18 | British Technology Group Limited | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
| DE69327096T2 (de) * | 1992-03-31 | 2000-06-21 | Btg Int Ltd | 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| BR0111654A (pt) * | 2000-06-09 | 2003-05-20 | Bayer Cropscience Sa | Processo de preparação de compostos pesticidas |
| US7141598B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-11-28 | Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. | Imidazole derivatives, production method thereof and use thereof |
| EP1344777B1 (en) | 2000-11-20 | 2011-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use |
| EP1348706B1 (en) | 2000-12-08 | 2009-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| KR101360725B1 (ko) | 2009-06-26 | 2014-02-07 | 노파르티스 아게 | Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체 |
| JP2011098893A (ja) * | 2009-11-04 | 2011-05-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd | テストステロンの生合成を抑制するための化合物の使用およびその化合物 |
| CA2807149C (en) | 2010-08-04 | 2017-05-02 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel treatment of prostate carcinoma |
| US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| MX359399B (es) | 2011-04-28 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa. |
| CA2902335C (en) | 2013-03-14 | 2021-09-14 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
| EP3191087A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma |
| WO2018023017A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer |
| EP3528799A1 (en) | 2016-10-24 | 2019-08-28 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3107254A (en) * | 1960-10-05 | 1963-10-15 | Upjohn Co | 17beta-dialkylamino-17-cyanosteroids and their 17alpha-alkyl, alkylene and alkyne derivatives |
| US3097200A (en) * | 1962-01-03 | 1963-07-09 | Syntex Corp | 17-aminoandrostanes |
| NL302932A (fi) * | 1962-12-31 | |||
| ZA882717B (en) * | 1987-04-22 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
-
1989
- 1989-08-15 US US07/394,025 patent/US4966898A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-09 AU AU60877/90A patent/AU628209B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 ZA ZA906308A patent/ZA906308B/xx unknown
- 1990-08-09 CA CA002023012A patent/CA2023012C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 JP JP2209389A patent/JP2879703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 ES ES90115391T patent/ES2088928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 AT AT90115391T patent/ATE137761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 EP EP90115391A patent/EP0413270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 NZ NZ234856A patent/NZ234856A/en unknown
- 1990-08-10 DE DE69026881T patent/DE69026881T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-13 IL IL9535890A patent/IL95358A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 KR KR1019900012533A patent/KR910004649A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-14 HU HU905004A patent/HUT55029A/hu unknown
- 1990-08-14 NO NO90903564A patent/NO903564L/no unknown
- 1990-08-14 IE IE294290A patent/IE72516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 PT PT94993A patent/PT94993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-15 DD DD90343476A patent/DD299650A5/de unknown
- 1990-08-15 CN CN90107580A patent/CN1050196A/zh active Pending
- 1990-08-15 PH PH41034A patent/PH27098A/en unknown
- 1990-08-15 FI FI904035A patent/FI95804C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE72516B1 (en) | 1997-04-23 |
| AU628209B2 (en) | 1992-09-10 |
| IL95358A0 (en) | 1991-06-30 |
| EP0413270A2 (en) | 1991-02-20 |
| CN1050196A (zh) | 1991-03-27 |
| AU6087790A (en) | 1991-02-21 |
| DE69026881D1 (de) | 1996-06-13 |
| IL95358A (en) | 1995-03-30 |
| KR910004649A (ko) | 1991-03-29 |
| JP2879703B2 (ja) | 1999-04-05 |
| NO903564L (no) | 1991-02-18 |
| PH27098A (en) | 1993-02-26 |
| CA2023012C (en) | 2001-07-03 |
| EP0413270B1 (en) | 1996-05-08 |
| DD299650A5 (de) | 1992-04-30 |
| FI95804B (fi) | 1995-12-15 |
| ZA906308B (en) | 1991-06-26 |
| HU905004D0 (en) | 1991-01-28 |
| EP0413270A3 (en) | 1992-05-20 |
| NO903564D0 (no) | 1990-08-14 |
| US4966898A (en) | 1990-10-30 |
| CA2023012A1 (en) | 1991-02-16 |
| PT94993B (pt) | 1997-07-31 |
| ATE137761T1 (de) | 1996-05-15 |
| HUT55029A (en) | 1991-04-29 |
| PT94993A (pt) | 1991-04-18 |
| ES2088928T3 (es) | 1996-10-01 |
| IE902942A1 (en) | 1991-02-27 |
| JPH0383998A (ja) | 1991-04-09 |
| FI904035A0 (fi) | 1990-08-15 |
| NZ234856A (en) | 1992-08-26 |
| DE69026881T2 (de) | 1996-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95804C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| FI95711B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| CA1326234C (en) | 17.beta.-(cyclopropylamino)androst-5-en-3.beta.-ol and related compoundsuseful as_c__-__ lyase inhibitors | |
| NZ215163A (en) | 4-substituted androstendione derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| CA2001938A1 (en) | Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity | |
| CA2200885A1 (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
| US5486511A (en) | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase | |
| FI87791C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| US5869475A (en) | Certain 3-ketosteroids used to inhibit steroid 5α-reductase | |
| JPH05194582A (ja) | テストステロン５α−リダクターゼ抑制剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン | |
| AU769753B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |