HUT55029A

HUT55029A - Process for producing 4-substituted 17-beta-(cyclopropyl-amino)-androst-5-ene-3-beta-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT55029A
Application number: HU905004A
Authority: HU
Inventors: Michael Richard Angelastro; Thomas Robert Blohm
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-08-15
Filing date: 1990-08-14
Publication date: 1991-04-29
Also published as: KR910004649A; EP0413270A3; PH27098A; IL95358A; IE72516B1; PT94993B; DD299650A5; EP0413270B1; IE902942A1; US4966898A; ATE137761T1; DE69026881D1; JP2879703B2; JPH0383998A; ES2088928T3; FI904035A0; NZ234856A; PT94993A; HU905004D0; IL95358A0

Description

A találmány tárgya eljárás 4-szubszti tuál t. 17/7-C ci ki oprpopi 1 -ami no) -andr oszt-5-en-3/?-ol -szár mazékok előállítására valamint ezen vegyületeknek az androgén-függő rendellenességek kezelésében történő felhasználására. A találmány tárgya közelebbről eljárás általános képletü vegyületek - ahol

R Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R* Jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy ciklopropilesöpört és

Q Jelentése (a) vagy Cb) általános képletü csoport, ahol

Z Jelentése oxigénatom, /3-OH vagy ft-OZ' általános képletü csoport, ahol Z* Jelentése 1 - 10 szénatomszámú alkanoi1 csoport vagy pedig ciklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoilesöpört,

Y’ Jelentése hidrogén- vagy halogénatom és

II

Y Jelentése metilcsopot vagy halogénatom előállítására. A fenti szerkezeti képletben Z-t két vegyértékű csoportként ábrázoltuk. Azon esetekben, mikor Z helyén csak egy C f?) szubszti tuens szerepel, a második vegyértéket hidrogénatom köti le. Az 1 - 10 szénatomszámú alkanoilesöpört lehet például acetil-, propionil-, butanoil- vagy dekanoil-, a szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoilesöpört lehet például ciklopentán-propioni1- vagy benzol-propionil-csoport. A halogénatom lehet fluor-, klór- vagy brómatom. Előnyösen alkalmazhatók azon <I) általános képletü vegyületek, melyekben Q Jelentése Ca? általános képletü csoport, ezen belül különösen előnyösen alkalmazhatók azok, melyekben mind Y’ mind

I « pedig Y Jelentése halogénatom. Még előnyösebben alkalmazha• · · » · · . * ··» ··· .

• · · · · · · • · ·· · · · ··· · ·

- 3 tök azon Cl) általános képletü vegyületek, melyekben Q Je• lentése (a) általános képletü csoport, Y’ és Y helyén pedig egyaránt fluoaratom szerepel.

Az ¢1} általános képletü vegyületeknek gyógyászati1ag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói a találmány céljára a szabad aminőkkai egyenértékűek. Ilyen savaddíciós sók képzésére használhatunk szervetlen savakat, mint például sósav, hi drogén-bromi d, kénsav, foszforsav, szerves karbonsavakat, mint például ectsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszólósav, malonsav, borostyánkósav, fumársav, almasav, borkósav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maieinsav és dihidroxi-maleinsav, benzoesav, feni 1-ecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, mandulasav; valamint szerves szülfonsavakat, mint például metánszulfonsav vagy p-toluolszülfonsav.

A találmány szerinti eljárással elóállí thatók például az alábbi vegyül etek

17f?-C. ciki opr opi 1 -ami no) -4, 4-di fi uor -andr oszt-5-en-3/3-ol ,

4, 4-difluor-17f?-< 1 -metil -cikiopropi 1 -amino)-androszt-Ξen-3(3—ol,

3f?-acetoxi -17/?-< ciki opr opi 1 -ami no) -4, 4-di f 1 uor-andr oszt-5-en,

4, 4-di f 1 uor —17fi—CN-meti 1 -< ci ki opropi 1 —ami no) 3-4, 4—di —

-f 1 uor — androszt— 5—en—3(3—ol ,

17/3-ζ ciki opr opi 1 -ami no) -4, 4-di fi uor -andr oszt-5-en-3-on,

17/?-<ciklopropil -amino) -4, 4-diklór -androszt--5-en-3/?-ol, • · • · · · ·· • » · · · · · • · ·· ··· · · · · ·

- 4 17/3-C ci ki opr opil -ami no) -4/?-f luor -androszt-S-en-3/3-ol , 17(3-(. ciklopropil -amino? -4/?-metil -androszt-5-en-3/?-ol , 17/?-< ciklopropil -amino) -4-f 1 uor-androszt-4-en-3-on, 17f3-<ciklopropil -amino) -4-meti 1 -androszt-4-en-3~on.

Az Cl) általános képletü vegyül eteket úgy állítjuk elő, hogy egy alkalmas szteroid imint vagy enamint, nevezetesen egy 35

-hidroxi- vagy 3-alkanoil-hidroxi-Δ -szteroidot valamely hidriddel redukálunk. Imin kiindulási anyag alkalmazása esetén a reakció az 1. reakcióvázlaton látható. Ezesetben a redukciót alkanolos oldatban, egy hidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidrdiddel hajtjuk végre. Észterezett 3-hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a reakcióvázlaton látható amint kar bobenzoxi-k lóriddal reagál tat Juk. Az így kapott N-karbobenzoxi-származékot például ecetsavanhidriddel acilezve a megfelelő 3-acetoxi-szteroidot kapjuk. Ezután az N-karbobenzoxi védőcsoportot hidrogén-bromidos és ecetsavas kezeléssel vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel eltávolítjuk. A szteroid magon már a 17-imino-csoport kialakítása előtt is Jelen lehet a 3-acetoxi-csoport vagy valamely más, védett oxigén-, például egy 3-C2-tetrahidropirani1-oxi)-csoport. A kapott termék mindegyik esetben egy szekunder amin, melyet azután Eschwei1er-Clarke reakció alkalmazásával, formaldehides és hangyasavas kezeléssel vagy pedig vizes formaldehid-oldattal és nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő N-meti1-származékká alakíthatunk át. Ha a 3-hidroxi-csoport észter vagy tetrahidropirán-éter alakjában van Jelen, ezeket a csoportokat a szokásos módszerek alkalmazásával eltávolítjuk. Az észtercsoportót bázisos hidrolízissel, az é • · tért pedig híg savas kezeléssel távolíthatjuk el.

Az olyan Cl) általános képletü vegyül eteket, melyekben R’ Jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 17-cikiopropi1-ami no szteroidot például acetilkloriddal reagál tatunk» így a megfelelő acetamid-származékot kapjuk, melyet azután nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatva megkapjuk az N-eti1-származékot. Ha a fenti aceti1-ki őri dós reakcióban ugyancsak 3-észter-származékot kapunk, az észtercsoportot a redukció után bázisos hidrolízissel - például kálium-karbonát, metanol és tetrahidrofurán keverékével vagy savas, például sósavas hidrolízissel távolítjuk el. Ez utóbbi esetben a vegyület sósavas sóját kapjuk.

A fenti módon előállított 3-hidroxi-A -származékot adott esetben Oppenauer-oxidációval, al umi ni um-i zopropoxi d alkalmazásával a megfelelő 3-keto-A -származékká alakíthatjuk át.

Az imin kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas 4-szubsztituált, 3-oxigénezett androszt-5-en-l7-ont a megfelelő ciklopropil-aminnal metanolos oldatban, visszafolyási hőmérsékleten forralva reagál tatunk. Ezt egy dehidratáló anyag Jelenlétében végezzük, mely a reakció során képződő vizet eltávolítja. A kiindulási anyag meghatározásánál használt “3-oxigénezett kifejezés azt Jelenti, hogy az anyag a 3-as pozícióban tartalmazhat egy szabad hidroxi-csoportot, vagy a 3-hidroxi-csoport egy legfel jebb Ö szénatomszámú al kánsavas észter vagy egy védett alkohol-, például tetrahidropirani 1-oxi-csoport alakjában van Jelen.

Az előző bekezdésben említett 17-ketont úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő alkoholt meti1én-klőri dós oldatban piridinium-klór-kromáttal oxidáljuk, ily módon például 4,4~difluor -3/3-ζ 2-tetrahi dropi r ani 1 -oxi ) -andrőszt-5-en-l 7/3-ol oxi dálásával 4, 4-di f 1 uor-3/3-C. 2-tetrahidropi rani 1 -oxi ) -androszt-5-en-17-ont kapunk. A 4,4-difluor-3/3-<2-tetrahidropiranil-oxi )-andr oszt-5-en-l 7/3-ol előállítására 4,4-difluor-17/3-hidroxi-androszt-3-ont meti1én-klőridós oldatban, trietil-amin Jelenlétében aceti 1-ki őri ddal reagáltatunk, így megkapjuk a megfelelő 17-acetát-észtert, melyet azután etanolban nátrium-bór-hidriddel redukálunk. Az így kapott 3/3-hidroxi-származékot meti1én-klőridban dihidropiránnal és sósavval reagáltatva a megfelelő 3-ζ2-tetrahidropirani1-oxi)-származékot kapjuk, ezt azután dioxán és víz keverékében litium alkalmazásával hidrol i zál J uk, így végül megkapjuk a kívánt 4, 4-dif luor-3/3-ζ 2-tetrahi dropirani 1 -oxi > -androszt-S-en-17/3-olt. Hasonló módon állítjuk elő az olyan vegyül eteket is, melyek a 4-es pozícióban csak 1 metil- vagy halogén-szubsztituenst tartalmaznak.

Ha kiindulási anyagként valamely enamint alkalmazunk, akkor redukálószerként boránt vagy egy bőr-hidridet, például nátrium-bőr -hi dri det használunk. Az enamin kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy dehidroepiandrősztéront egy alkalmas szekunder aminnal, például dicikloprpopil-aminnal kondenzálunk.

Az így kapott alkoholt egy alkalmas anhidriddel, például ecetsavanhidriddel acilezzük, így a megfelelő 3-acetoxi-származékot kapjuk, vagy pedig Oppenauer-oxidációs reakció• · · · · · • ······· · • · · · · a · ♦ · ·· ··« ··· ·♦· val a megfelelő 3-keto-A -származékot állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 17 20 szénatomszámú liáz szteroid inhibitoraiként használhatók.

Ez a szteroid liáz enzim katalizálja a 21 szénatomszámú pregnelonon és progöszteron szteroidóknak 19 szénatomszámú dehidroepiandroszteron és androszten-dion szteroidokká történő átalakulását. Ezen 19 szénatomszámú szteroidok a tesztoszteron és az 5<a-di hidrotesztoszteron androgének prekurzorai. Az and— roszten-dion és a tesztoszteron viszont az ösztron és az ösztradiol ösztrogének prekurzorai. így tehát a 17 - 20 szénatomszámú liáz inhibeálása révén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik az ösztrogének és az androgének képződését, s ezért felhasználhatók különböző androgén-függő rendellenességek kezelésére. A találmány további tárgya eljárás androgén-függő rendellenességek kezelésére, mely abból áll, hogy az ilyen rendellenességben szenvedő betegnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből hatásos mennyiséget adunk be. Közelebbről : a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasznál hatók a prosztata—cárcinoma, a Jóindulatú prosztata-hyperplasia, nők esetében pedig a férfias típusú kopaszodás, a virilizmus és a hirutizmus (rendellenes szőr ősségi kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fel használhatók továbbá az ösztrogén-fűggő betegségek, így például az ösztrogén-függő emlőrák kezelésére is.

Ismeretes, hogy a szérum tesztoszteron-szintJének csökkentése sok esetben alkalmazható a prosztata-carcinoma kezelésére. A • · · « ♦ · « ······· I • · · · ·> · · ♦ · ·· ··« ··♦ ♦··

- 8 klinikai gyakorlatban ezt eddig hereeltávolítással vagy di etil-sztilbesztrolos kezeléssel oldották meg, de az előbbi módszer sok esetben pszichés szempontból elfogadhatatlan, az utóbbi pedig egy sor káros mellékhatással Jár. Ezért szükséges egy másféle módszer a tesztoszteron-szint csökkentésére, ez pedig megoldható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásával. Amennyiben a prosztata-carcinoma androgén-fUggő. az említett vegyületek blokkolják az androgének forrását, s így ezen állapot kezelésére felhasznál hatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a 17 - 20 szénatomszámú Házzal szemben mutatott inhibeáló hatását emberi vagy laboratóriumi kísérleti állatokból kinyert 17 - 20 szénatomszámú szteroid liáz enzimből készített mikroszomális preparátumokból határozzuk meg. Az ecélra szolgáló humán vizsgálati anyagokat terápiás hereeltávolításból _g nyerjük. Az enzimet NADPH-val és a vizsgált vegyület 5 x 1O —θ és 3 x ΙΟ M közötti koncentrációban Jelenlévő mennyiségével inkubáljuk, és az inhibició mértékét annak alapján határozzuk meg, hogy a vizsgált vegyület hatásának kitéve az enzim aktivitása az idő függvényében hogyan csökken. Ez a csökkenés sok esetben addig terjedhet, hogy az enzim irreverzibilisen inaktiválódik, ami azt Jelenti, hogy aktivitása dialízissel nem állítható vissza olyan körülmények között, melyek alkalmasak arra, hogy a natív enzim megőrizze aktivitását.

Az említett androgén-fUggő rendellenességek kezelése során a kívánt hatás elérésére a betegnek a találmány szerinti eljá rással előállított vegyületet beadhatjuk orálisan. A beadandó mennyiség széles határok között változó, és bármely hatásos mennyi ség 1ehet.

gától fúggően a

A betegtől és a kezelendő állapot súlyossá beadandó vegyület hatásos mennyisége 0,625 és

62,5, előnyösen és mg/testtömeg-kgZnap közötti érték. Az or áli s egységdózi sok mazhatnak.

A tál ál mány szeri nti el Járással előállított vegyületet előnyösen ol yan gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazzuk, mel y körülbeliül és körülbelül ΘΟ tömeg-% ciklopropil -amino szteroi dót vagy annak valamely gyógyászati1ag elfogadható sóját és egy gyógyászati 1ag elfogadható hordozóanyagot tartalmáz. A “gyógyászati 1ag elfogadható hordozóanyag kifejezés

Jelénthét bármely olyan ismert gyógyászati kötőanyagot, mely ál latoknak beadandó hatóanyagok fórmúlázására használatos, és az alkalmazás körülményei között nem toxikus és nem szenzitizáló hatású. A készítményeket tabletták vagy kapszulák készítésének ismert módszereivel és az adott típusú készítményék hez alk almás k ötőanyagok fel hszanál ásával állítjuk elő.

Az alkalmas gyógyászati 1ag elfogadható hordozóanyagok és formulázási eljárások leírása a szakirodalomban megtalálható, lásd például: Remington Phar-maceutical

Sciences, Mack

Publishing Company,

Easton, Pennsylvania.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.

• 9 9« * » ··*··· • · · « 9· *· ·ν 999···

- 10 1 .__Példa g 4, 4-difluor-3f?-< 2-tetrahidropiranil-oxi )-androszt-5-en-17-ont 175 ml cikiopropi1-amin és 150 ml metanol el egyében oldunk, majd 5 g mólekulassűrőt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 érán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és magnézium-szulfáton át leszűrjük. A magnézium-szulfátot etil-acetáttal mossuk, a szűrieteket összeöntJUk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 17-<ciklopropi 1 —i mi no) -4, 4-di f 1 uor -3/?-< 2-tetr ahi dropirani 1 -oxi ) -androszt-5-ént kapunk.

2. Példa

Q, 1 g 17-< ci ki opropi 1-i mi no)-4, 4-di fi uor-3/9-ζ 2-tetr ahi dropi ml vízmentes etanolbán oldunk , és 2 g nátrium-bór-hidridetadunk hozzá.

A reakcióéiegyet szobahőmérsékletenen 3 órán át k ever J ük, majd csökkentett nyomáson 1OO ml oldószert eltávolítunk ciót híg ecetsawal befagyasztjuk, a vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxid

14-re állítjuk be. A vizes keveréket 3 belőle. Ezután a reakr eak c i óelegyet 600 ml hozzáadásával a pH-Ját x 600 ml etil—acetát— tál extraháljuk, és az összeöntött szerves extráktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson el távol ítva fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt 17-C ci klopropil -ami no) -4, 4-di fi uor-3/9-ζ 2-tetr ahi dropi rani 1 -oxi)-androszt-5-ent. Ezt az anyagot a tetrahidropiranil védőcsoport eltávolítására katalitikus mennyiségű, dioxánban oldott sósavval kezeljük, így a (III) képletü vegyül etet kap juk.

• · ··· ··· • « · · ·« ·* ·<· ··· • · . :

- 11 3;__Példa

4,, 4-di fi uor -3f?-< 2-tetrahidropirani 1 -oxi ) -androszt-3-en-l 7-ont az 1. példában leírt módon 1-meti1-cikiopropi1-aminnal reagál tatunk. Az így kapott 4,4-dif1uor-17-<1-meti1-ciklopropi1—i mi no) -3f?-< 2-tetrahidropi rani 1 -oxi ) -andr oszt-S-en-3/3-ol t nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a tetrahidropiranil védőcsoportot a 2. példában leírt módon eltávolítva 4,4-dif 1 uor -17/?-ζ 1 -meti 1 -ci ki opr opi 1 -ami no) -andr oszt-3-en-3/9-ol t kapunk.

4^_Példa

17-<ci kiopropi1-i minőj-4,4-di fiuor-3-C 2-tetrahidropirani1-oxi ) -androszt-5~en-3f3-ol t valamely bázis, például piridin jelenlétében ecetsavanhidrid feleslegével reagál tatunk , majd az ecetsavanhidrid feleslegét- eltávolítjuk. Az így kapott 3f3-acetoxi -17-ζcikiopropi 1 -imino) -4, 4-difiuor-3-( 2-tetrahidropi rani 1-oxi )-andr oszt-5-en észtert nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a tetrahidropiranil-csoportot, a 2. példában leírt módon eltávolítjuk, így 3/?-acetoxi-17/5-C. ci ki opropi 1amino)-4,4-dif1uor-androszt-S-ent kapunk. A megfelelő savkloridok alkalmazásával hasonlóképpen állítjuk elő a 3/3-Cciklopentán-propioni 1 -oxi ) -17/3-C ci klopropil -ami no) -4, 4-di fi uor -androszt-S-ent és a 3β-ζ benzol-pr opi oni 1-oxi-17/3-< ci ki opropi 1 -ami no) - 4, 4-di f 1 uor -andr oszt -3-ent-.

5;__Példa

1O ml hamgyasav és 5 ml formaldehid elegyéhez 1,4 g 17/3-Ccik1 opropil -ami no) -4, 4-di f 1 uor -androszt-3-en-3/3-ol t adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forral• · ··· ··· • · » · ·· ··· #·»

- 12 Juk, majd térfogatát vákuumban 7,5 ml-re csökkentjük, és 1O ml 50 tömeg-?í-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat összeöntJük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így megkapjuk a 4,4-difluor-17/5-[N-metil-Cciklopropil-amino)]-androszt-5-en-3/5-011.

6.__Példa

1,5 g 17/5-C cl klopropi 1 -ami no) -4, 4-di f 1 uor -androszt-5-en-3/?~ -olt ÖO ml toluolban oldunk, majd eredeti térfogatának 75 %-ára bepárolva 20 ml cikiohexanont adunk hozzá. A reakcióéi egyet ismét bepároljuk eredeti térfogatának 75 %-ára, és 1,5 g aluminium-izopropoxidot adunk hozzá. Ezután 45 percen át vísszafolyási hómérsékleten forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjtik, majd 50 ml vizet és 5 ml tömény sósavat adunk hozzá.

Az így kapott oldatot 11 g nátrium-hidroxiddal kezeljük, és a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist 50 ml éti 1-acetáttal extraháljuk, és az összeöntött szerves oldatokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkr i stál yosí tva 17/5-ζ ci ki opropi 1 -ami no) -4, 4-di fi uor -androszt-5-en-3-ont kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1./ (I) általános képlett! vegyület, ahol

Jelentése hidrogénatom vagy meti1 csoport,

R* Jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy ciklopropilesöpört és

Q Jelentése (a) vagy Cb) általános képletü csoport, ahol

Z Jelentése oxigénatom, fí-OH vagy /?-0Z’ általános képlett! csoport, ahol Z‘ Jelentése 1 - 10 szénatomszámú alkanoilcsoport vagy pedig ciklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú al k anoi 1 csopor t.,

Y’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom és

II

Jelentése metilcsopot vagy halogénatom.
2./ Az <1? általános képlett! vegyúletek szűkebb körébe es<5 (la) általános képlett! vegyúlet, ahol

Z Jelentése oxigénatom, /3-OH vagy /?-OZ* általános képlett! csoport, ahol Z‘ Jelentése 1 - 1O szénatomszámú alkanoilcsoport vagy pedig ciklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoilcsoport,

R Jelentése hidrogénatom vagy meti1csoport,

R’ Jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil csoport,

Y’ Jelentése halogénatom és «« elentése metilcsopot vagy halogénatom.
3. / Az (I) általános képlett! vegyúletek szűkebb körébe eső CIa’> általános képletü vegyúlet, ahol

Z Jelentése oxigénatom, f?-OH vagy /3-OZ’ általános képletü csoport, ahol Z* Jelentése 1 - 10 szénatomszámú alkanoi1 csoport vagy pedig eiklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoilesöpört·,

R Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és

R* Jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú al kilcsoport.
4. / Cl) általános képletü vegytilet, mely 17/
5-Cciklopropil -amino)-4, 4-dif 1 uorandroszt-5-en-3/3-ol.

3. / CD általános képletü vegytilet, mely 17f?~C ci ki opropil-amino)-4,4-dif1uorandroszt-4-en~3-on.
6. / Eljárás androgén-fUggő rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal Jellemezve, hogy egy CD általános képlett! vegyületet - ahol

R Jelentése hidrogénatom vagy meti1 csoport,

R‘ Jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy ciklopropilcsoport és

Ö Jelentése Ca) vagy C b) általános képletü csoport, ahol

Z Jelentése oxigénatom, f?-OH vagy /3-OZ* általános képlett! csoport, ahol Z‘ Jelentése 1 - 10 szénatomszámú alkanoilesöpört vagy pedig ciklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoi1csoport,

Y’ Jelentése hidrogén- vagy halogénatom és

II

Y jelentése metilcsopot vagy halogénatom a megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít• ·

- 15 ménnyé alakítunk.
7. Z A 6. z igénypont szerinti eljárás androgén-fUggő rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal Jellemezve, hogy egy Cla? általános képlett! vegyíti etet - ahol

Z Jelentése oxigénatom, /?-0H vagy f5-OZ’ általános képlett! csoport, ahol Z‘ Jelentése 1 - 10 szénatomszámú alkanoilesöpört vagy pedig ciklopentánnal vagy benzollal szubsztituált 2-4 szénatomszámú alkanoilesöpört,

R Jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,

R’ Jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Y* Jelentése halogénatom és

II

Y Jelentése metilcsopot vagy halogénatom - a megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
8. z A 6. z igénypont szerinti eljárás andr ogén-f tlggő rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal Jellemezve, hogy 17/3-C ci klopr opi 1-amino)-4, 4-di fluor androszt-5-en-3f?-olt a megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
9. Z Eljárás az (I) általános képlett! vegyületek szúkebb körébe eső CIc) általános képlett! vegyUlet· - ahol

Y‘ Jelentése halogénatom és

II

Y Jelentése metilcsopot vagy halogénatom előállítására, azzal Jellemezve, hogy egy CII> általános

- 16 képletü vegyületet - ahol Y’ és Y Jelentése a fenti - alkanolos oldatban valamely hidriddel redukálunk.