DD299650A5 - 4-substituierte 17 beta-(cyclopropylamino)-androst-5-en-3beta-ole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

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DD299650A5
DD299650A5 DD90343476A DD34347690A DD299650A5 DD 299650 A5 DD299650 A5 DD 299650A5 DD 90343476 A DD90343476 A DD 90343476A DD 34347690 A DD34347690 A DD 34347690A DD 299650 A5 DD299650 A5 DD 299650A5
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Michael R Angelastro
Thomas R Blohm
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Abstract

Die Erfindung betrifft 4-substituierte 17b-Cyclopropylamino)-androst-5-en-3b-ole und verwandte Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von androgen-bedingten Stoerungen. Die Verbindungen werden durch Hydridreduktion eines geeigneten steroidalen Imins oder Enamins hergestellt.{17b-(Cyclopropylamino)-androst-5-en-3b-ol; androgen-bedingte Stoerungen; Hydridreduktion; steroidales Imin oder Enamin}

Description

N-R'
in der
R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet; R' ein Wasserstoff atom oder einen C1-C4-AIkYl- oder Cyclopropylrest bedeutet; und Q einen Rest der Formeln
oder
(I)
bedeutet, worin Z die Bedeutung =0, ß-OH oder ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2-4-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
In der vorstehenden Formel (A) ist Z als zweiwertige Gruppe dargestellt. In den Fällen, wo Z nur einen einzigen Substituenten (ß) darstellt, ist die zweite Wertigkeit v&n einem Wasserstoffatom besetzt. Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl- und Decanoylgruppe. Beispiele für substituierte C2^-Alkanoylreste sind die Cyclopentanpropionyl- und Benzolpropionylgruppe. Bei den genannten Halogenatomen kann es sich um Fluor-, Chloroder Bromatome handeln. Bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen Q die Struktur I hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Q die Struktur I hat und Y' und Y" beide Halogenatome bedeuten.
Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat Q die Struktur I und Y' und Y" bedeuten beide Fluoratome. Säureadditionssalze der vorerwähnten Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind erfindungsgemäß als gleichwertig mit den vorstehend genannten Aminen anzusehen. Beispiele für derartige Salze sind mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, z.B. mit Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure!, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und dgl.; und mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure
Beispiele für spezielle Verbindungen der Erfindung sind nachstehend aufgeführt: nß-ICyclopropylaminoM^-difluoran'drost-S-en-Sß-ol, 4,4-Difluor-17ß-(1-methylcyclopropylamino)-androst-5-en-3ß-ol, Sß-Acetoxy-nß-lcyclopropylaminoM^-difluorandrost-B-en, 4,4-Difluor-17ß-[N-methyl-(cyclopropylamino)]-androst-5-en-3ß-ol, 17ß-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3-ol, nß-ICyclopropylaminoMAdichlorandrost-B-en-Sß-ol, 17ß-(Cyclopropylamino)-4ß-fluorandrost-5-en-jß-ol, 17ß-(Cyclopropylamino)-4ß-methylandrost-5-en-3ß-ol, 17ß-(Cyclopropylamino)-4-fluorandrost-4-en-3-on und 17ß-(Cyclopropylamino)-4-methylandrost-4-en-3-on.
Die Verbindungen der Erfindung werden zweckmäßigerweise durch Reduktion eines entsprechenden steroidalen Imins oder Enamins, wobei es sich bei der eingesetzten Verbindung um ein 3-Hydroxy- oder 3-Alkanoylhydroxy-A6-steroid handelt, mit einem Hydridreduktionsmittel hergestellt. Handelt es sich beim Ausgangsmaterial um ein Imin, läßt sich die Umsetzung folgenderweise darstellen:
V Y"
In diesem Fall wird die Reduktion unter Verwendung eines Hydridreduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem Alkanollö sungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der Verbindungen, die eine veresterte'3-Hydroxygruppe enthalten, wird das vorstehend dargestellte Amin mit Carbobenzoxychlorid unter Bildung der entsprechenden N-Carbobenzoxyvorblndung umgesetzt. Diese Verbindung wird sodann unter Bildung des entsprechenden 3-Acetoxysteroids acyliert, wobei man beispielsweise Essigsäureanhydrid verwendet. Die N-Carbobenzoxy-Schutzgruppe wird sodann durch Behandlung mit Bromwasserstoff und Essigsäure oder durch katalytische Übertragungshydrierung entfernt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß dio 3-Acetoxygruppe oder eine andere geschützte Sauerstoffgruppe, wie die 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-gruppe am Steroidkern vor der Einführung der 17-lminogruppe vorhanden sein kann. In sämtlichen Fällen handelt es sich beim erhaltenen Produkt um ein sekundäres Amin, das durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure gemäß einer Eschweiler-Clarke-Reaktion oder durch Umsetzung mit wäßrigem Formaldehyd und Natriumborhydrid in die entsprechende N-Methylverbindung übergeführt werden kann. Wenn die 3-Hydroxygruppe in Form eines Esters oder eines Tetrahydrolpyranethers vorliegt, lassen sich diese Gruppen durch übliche Verfahren entfernen. So wird beispielsweise die Estergruppe durch basische Hydrolyse und die Ethergruppe durch Behandlung mit verdünnten Säuren entfernt.
Verbindungen, in denen R' einen Cj^-Alky'rest bedeutet, lassen sich aus einem ^-Cyclopropylaminosteroid erhalten. Diese Verbindung wird beispielsweise mit Acetylchlorid unter Bildung des entsprechenden Acetamids umgesetzt, das dann mit Natriumcyanoborhydrid unter Bildung der N-Ethylverbindung reduziert wird. In Fällen, in denen die vorstehende Reaktion mit Acetylchlorid auch den 3-Ester liefert, läßt sich die Estergruppe nach der Reduktion durch basische Hydrolyse, beispielsweise durch kombinierte Vorwendung von Kaliumcarbonat, Methanol und Tetrahydrofuran, oder durch saure Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure, entfernen. Im letztgenannten Fall wird das Hydrochloridsalz erhalten.
Die auf die vorstehende Weise erhaltene 3-Hydroxy-A6-Verbindung kann gegebenenfalls durch eine Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von Aluminiumisopropoxid in die entsprechende 3-Keto-A*-Verbindung übergeführt werden. Das bei diesem Verfahren eingesetzte Immausgangsmaterial läßt sich durch Umsetzung eines entsprechenden, in der 4-Stellung substituierten und in der 3-Stellung mit Sauerstoff versehenen Androst-5-en-17-ons mit dem entsprechenden Cyclopropylamin in unter Rückfluß siedendem Methanol erhalten. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt, um das Wasser aus dem Reaktionsgemisch unmittelbar bei dessen Bildung zu entfernen. Der in Bezug auf das Ausgangsmaterial verwendete Ausdruck „in der 3-Stellung mit Sauerstoff versehen" bedeutet, daß das Ausgangsmaterial in der 3-Stollung eine freie Hydroxygruppe enthalten kann oder daß die 3-Hydroxygruppe in Form eines Esters mit einer Alkansäure mit bis zu 6-Kohlenstoffatomen oder in Form einer geschützten Alkoholgruppe, ζ. B. als Tetrahydropyranyloxygruppe, vorliegen kann.
Das im vorstehenden Absatz erwähnte 17-Keton läßt sich aus dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid erhalten. Speziell erhält man auf diese Weise durch Oxidation von 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-1.7ß-ol 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on. Zur Herstellung von 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17ß-ol wird 4,4-Difluor-17ß-hydroxyandrost-3-on mit Acetylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Man erhält den entsprechenden 17-Acetatester, der sodann mit Natriumborhydrid in Ethanol unter Bildung der entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung reduziert wird. Diese 3ß-Hydroxyverbindung wird sodann mit Dihydropyran und Chlorwasserstoff in Methylenchlorid zur entsprechenden 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-Verbindung umgesetzt, die dann unter Verwendung von Lithiumhydioxid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser unter Bildung des gewünschten 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17ß-ols hydrolysiert wird. Ähnliche Verfahren lassen sich zur Herstellung von Verbindungen mit nur einem Methyl-oder Halogensubstituenten in der 4-Stellung anwenden.
Wenn die eingangs genannte Reduktion an einem Enamin durchgeführt wird, werden Boran oder ein Borhydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, als Reduktionsmittel verwendet. Das erforderliche Enamin-Ausnangsmaterial wird durch Kondensation von Dehydropiandrosteron mit einem geeigneten sekundären Amin, wie Dicyclopropylamin, erhalten. Das bei diesem Verfahren erhaltene Alkohol-Endprodukt kann mit einem geeigneten Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, zur entsprechenden 3-Acetoxyvorbindung acyliert werden oder es kann in einer Oppenauer-Oxidation unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-A6-Verbindung oxidiert werden.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Inhibitoren der Steroid-C17_2o-lyase. Das Enzym Steroid-C17.20-lyase katalysiert die Umwandlung der C21-Steroide Pregnenolon und Progesteron zu den Cl9-Steroiden Dehydroepiandrosteron und Androstendion, die Vorstufen der Androgene Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron sind. Androstendion und Testosteron sind wiederum Vorstufen der Östrogene Östron und Östradiol. Somit kann die Hemmung der Cn-w-Lyase durch die Verbindungen
der Erfindung zu einer verringerten Bildung von östrogenen sowie von Androgenen führen. Infolgedessen eignen sich die Verbindungen zur Behandlung verschiedenartiger androgenbedingter Störungen. Die vorliegende Erfindung umfaßt somit auch ein Verfahren zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen, wobei einem Subjekt, das an einer derartigen Störung leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird. Insbesondere eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, Stirnglatze beim Mann (mqlepattern baldness) und Virilismus und Hirsutismus (bei der Frau).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von Östrogen-bedingten Erkrankungen, wie Östrogen-bedingtem Brustkrebs.
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Inhibitoren der Sterold-C^.jo-Iyase wird unter Verwendung von mlkrosomalen Präparaten des Enzyme Steroid-C,7.2o-lyase aus humanen oder Labortierhoden nachgewiesen. Die für diesen Zweck verwendeten humanen Hoden stammen aus therapeutischen Orchiektomien. Das Enzym wird mit NADPH und der Testverbindung im Konzentrationsbereich von 5x 10~8m bis 3x 10~em inkubiert. Das Ausmaß der Hemmung des Enzyms wird bestimmt, wobei die zeitliche Abhängigkeit der Hemmung sich durch einen Abfall der Enzymaktivität mit zunehmender Einwirkungszeit der Testverbindung bemerkbar macht. Die Zeitabhängigkeit der Hemmung beinhaltet häufig eine irreversible Inaktivierung des Enzyms. Die Irreversibilität wird speziell dadurch festgestellt, daß es nicht möglich ist, die Enzymaktivität durch Dialyse unter Bedingungen, bei denen das native Enzym seine Aktivität behält, wieder herzustellen. Bei der Behandlung der verschiedenartigen, vorstehend beschriebenen Androgen-bedingten Störun en können die Verbindungen der Erfindung dem zu behandelnden Patienten zur Erzielung der speziellen gewünschten Wirkung oral verabreicht werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann stark variieren. Es kann sich um beliebige wirksame Mengen handeln. Je nach dem zu behandelnden Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustands kann die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,625 bis 62,5mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise von 5 bis 30mg/kg Körpergewicht pro Tag variieren. Einheitsdosierungen für die orale Verabreichung können beispielsweise 25 bis 500mg einer Verbindung der Erfindung enthalten. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorliegenden Verbindungen parenteral oder durch Implantation zu verabreichen.
Bei der Durchführung einer Therapie mit den 6rfindungsgemäßen Verbindungen wird der Wirkstoff vorzugsweise einer Zusammensetzung einverleibt, die einen pharmazeutischen Trägerstoff und etwa 5 bis etwa 90Gew.-% des Cyclopropylaminosteroids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält. Der Ausdruck „pharmazeutischer Trägerstoff" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Vehikel, die sich zur Zubereitung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen für die interne Verabreichung an Tiere und Menschen eignen und die unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen nichttoxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen lassen sich nach bekannten Verfahrensweisen für die Herstellung von Tabletten odt. Kapseln herstellen und können geeignete Vehikel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung des speziellen Typs der gewünschten Zusammensetzung geeignet sind. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe und Zubereitungstechniken sind in Standardwerken aufgeführt, z. B. in Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Ausführungsbeispiele Beispiel'1
Eine Lösung von 21 g 4,4-Difluor-3ß-(2-tefahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on in einem Gemisch aus 175ml Cyclopropylamin und 150 ml Methanol w ird mit 5g Molekularsieben versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt, sodann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Magnesiumsulfat filtriert. Das Magnesiumsulfat wird mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en.
Beispiel 2
Eine Lösung von 9,1 g 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en in 200ml trockenem Ethanol wird mit 2g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 100ml Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zum Stoppen der Reaktion mit verdünnter Essigsäure versetzt und mit 600ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 14 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit 600ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte ^ß-fCyclopropylaminoM^-difluor-Sß-ß-tetrahydropyranyloxyJ-androst-S-en als weißen Feststoff. Dieses Material wird mit einer katalytischen Menge an Chlorwasserstoffsäure in Dioxan behandelt, um die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe zu entfernen. Diese Verbindung weist folgende Strukturformel auf:
Beispiel 3
Durch Umsetzung von 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on mit I-Methylcyclopropylamin gemäß dem Verfahi Λη von Beispiel 1 erhält man 4,4-Difluor-17-(1-methylcyclopropylimino)-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-3ß-ol. Dieses Produkt wird sodann mit Natriumborhydrid reduziert. Die Tetrahydropyranylgruppe wird gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren entfernt. Man erhält 4,4-Difluor-17ß-(1-methylcyclopropylamino)-androst-5-en-3ß-ol.
Beispiel 4 '
Durch Umsetzung von 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-3ß-ol mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base (Pyridin) und anschließender Entfernung von überschüssigem Anhydrid und Essigsäure erhält man 3ß-Acetoxy-17-(cyclopropylimino)-4,4-difluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en. Durch Reduktion dieses Esters mit Natriumborhydrid und Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man Sß-Acetoxy-^ß-fcyclopropylaminoM^-difluorandrost-S-en. 3ß-(Cyclopentanpropionyloxy)-17ß-(cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-e!iund3ß-(Benzolpropionyloxy)-17ß-(cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en we den auf ähnliche Weise unter Verwendung der entsprechenden Säurechloride erhalten.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 10ml Ameisensäure und 5ml Formaldehyd wird mit 1,4g 17ß-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3ß-ol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Volumen unter vermindertem Druck auf 7,5 ml verringert. 10ml 50% (Gew./Gew.) wäßriges Natriumhydroxid werden zugesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsa*ureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhält 4,4-Difluor-17ß-[N-methyl-(cyclopropylamino)]-androst-5-en-3ß-ol.
Beispiel β
Eine Lösung von 1,5g 17ß-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3ß-ol in 80ml Toluol wird auf 75% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 20ml Cyclohexanon versetzt. Das Gemisch wird wiederum auf 75% seines ursprünglichen Volumens eingeengt und sodann mit 1,5g Aluminiumisopropoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfli I erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 50ml Wasser und 5ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wird sodann mit 11 g Natriumhydroxid behandelt. Die beiden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50ml Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Hexan/Essigsäureethyl-ester erhält man 17ß-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3-on.

Claims (11)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der Formel (A),
    R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R' ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-AIlCyI- oder Cyclopropylrest bedeutet; und
    Q einen Rest der Formeln
    oder
    (I)
    (II)
    bedeutet, worin Z die Bedeutung =0, ß-OH oder ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2-4-Alkanolyrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssaize davon.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel,
    N-R1
    γ ι yn
    in der Z, R und Y" die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; R' ein Wasserstoffatom oder einen C^C^AIkylrest bedeutet; und Y' ein Halogenatom bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel,
    N-R'
    in der Z und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben; und R' ein Wasserstoffatom oder einen C,-C4-Alkylrest bedeutet.
  2. 4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich lyß-iCyclopropylaminoMAdifluorandrost-B-en-Sß-ol.
  3. 5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich lyß-iCyclopropylaminoJ-M-difluorandrost-^en-S-on.
  4. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel (A) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und gegebenenfalls an oinem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, Corrigens und/oder Verdünnungsmittel.
  5. 7. Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen.
  6. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
    Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Zusammensetzung zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen eignet.
  7. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) nach Anspruch 1, wobei R und R' jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Q die durch die Formel (I) in Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, worin Z die Bedeutung ß-OH hat und Y' und Y" die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel,
    in der Y' und Y" die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einem Hydridreduktionsmittel in einem Alkanollösungsmittel reduziert und gegebenenfalls anschließend eine Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz vornimmt.
  8. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R und R' jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Q die durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, worin Z die Bedeutung ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2^-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich
    beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt, und wobei Y' und Y" die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe der gemäß Anspruch 10 erhaltenen Verbindung mit einer Schutzgruppe versieht, eine Veresterung mit einem Acylierungsmittel, das die Gruppe Z' gemäß der vorstehenden Definition trägt, durchführt und die Aminoschutzgruppe entfernt, wonach sich gegebenenfalls die Überführung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz anschließt.
  9. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R' einen C^-Alkyl- oder Cyclopropylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hvdroxygruppe der gemäß Anspruch 10 erhaltenen Verbindung (Gruppe Z) einer N-Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel unterwirft und anschließend die Hydroxyschutzgruppe entfernt, wonach sich gegebenenfalls die Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz anschließt.
  10. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet, R' einen Ci_4-Alkylrest oder Cyclopropylrest bedeutet und Q die durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, wobei Z die Bedeutung ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2-4-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt und wobei Y' und Y" die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 11 erhaltene Verbindung einer N-Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel unterwirft, wonach sich gegebenenfalls die Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz anschließt.
  11. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet, R' die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Q die durch die Formel (I) in Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, wobei Z die Bedeutung =0 hat und Y' und Y" die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 10 oder 12 erhaltenen Verbindungen einer Oppenauer-Oxidation unterwirft, wonach sich gegebenenfalls eine Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz anschließt.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von Androgen-bedingten Störungen.
    Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
    Es ist bekannt, daß die Verringerung des Testosteronspiegels im Serum in zahlreichen Fällen von Prostatakarzinomen eine wertvolle Behdndlungsmöglichkeit darstellt. In der klinischen Praxis wird dies entweder durch Orchiektomie oder durch Behandlung mit Diethylstilböstrol durchgeführt. Während die erste Behandlungsmöglichkeit häufig aus psychologischen Gründen nicht akzeptiert werden kann, treten bei der zweiten Behandlungsmöglichkeit eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Somit wäre es wünschenswert, über eine alternative Verfahrensweise zur Verringerung des Testosteronspiegels zu verfugen.
    Ziel dec Erfindung
    Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Androgen-bedingten Störungen bereitzustellen.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Androgen-bedingten Störungen bereitzustellen, wobei dia vorstehend geschilderten Nachteile des Standes der Technik vermieden werden sollen. Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (A),
DD90343476A 1989-08-15 1990-08-15 4-substituierte 17 beta-(cyclopropylamino)-androst-5-en-3beta-ole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung DD299650A5 (de)

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